glicólise - ciclo de krebs - cadeia receptora de elétrons

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PCM – Cristiane Metzker
--------------- Via glicolítica ----------------
. cintilografia: exame de imagem, na qual é feita a administração de glicose marcada com flúor-18 (flúor radioativo – colocado no carbono 2 da glicose) em uma pessoa > 60 minutos depois, o indivíduo é submetido a uma máquina, chamada PET-scan > esse aparelho mostra os locais, no corpo do indivíduo, onde existem células neoplásicas fazendo glicólise 
*células cancerígenas utilizam da glicose para fazer sua atividade*
Glicólise
. processo por meio do qual a molécula de glicose é degradada, por uma sequência de 10 reações, a 2 moléculas de piruvato
. funções da via glicolítica
· transformar glicose em piruvato
· sintetizar ATP com ou sem oxigênio
· preparar glicose para ser degradada totalmente em CO2 e H2O
· permitir a degradação parcial da glicose em anaerobiose
· produzir alguns intermediários que serão utilizados em diversos processos biossintéticos
Via glicolítica – visão geral
. formação de 2 moléculas de piruvato (3 carbonos), oriundas de uma glicose (6 carbonos) – saldo da reação: formação de 2 moléculas de ATP e 2 NADH
Fases da glicólise
· Via glicolítica acontece em 2 etapas: fase preparatória e fase de pagamento
. FASE PREPARATÓRIA: composta por 5 reações; nela ocorre um INVESTIMENTO – usa-se 2 moléculas de ATP no processo, para produzir 4 moléculas de ATP, tendo um saldo de 2ATP’s ao final de toda a vida
- 1ª reação: glicose é transformada em glicose-6-fosfato (adição de fósforo à molécula de glicose - FOSFORILAÇÃO) - reação catalisada pela hexoquinase
*a glicose é transformada em glicose-6-fosfato, para que ela entre e fique presa na célula, não conseguindo sair e a glicose fosforilada ainda é importante para regulação da via glicolítica*
- 2ª reação: glicose-6-fosfato é isomerizada em frutose-6-fosfato > reação é catalisada pela fosfoglicose isomerase (PROCESSO DE ISOMERIZAÇÃO)
- 3ª reação: frutose-6-fosfato é fosforilada (fosforo é colocado no carbono 1) e se transforma em frutose 1,6-bifosfato
*fósforo vem do ATP, uma vez que a fosfofrutocinase transforma essa molécula em ADP*
- 4ª reação: quebra da frutose 1,6 – fosfato, pela ação da aldolase, em 2 moléculas (di-hidroxiacetona fosfato e gliceraldeído 3- fosfato)
- 5ª reação: di-hidroxiacetona fosfato sofre isomerização e é transformada em gliceraldeído 3-fosfato
*fase de preparação termina com 2 moléculas de gliceraldeído 3-fosfato*
. FASE DE PAGAMENTO: inicia-se com 2 moléculas de gliceraldeído 3-fosfato
- 6ª reação: gliceraldeído 3-fosfato é fosforilado por um fósforo inorgânico (Pi), ele entra no lugar de um hidrogênio, sendo transformado em 1,3 – bifosfoglicerato
*o hidrogênio que saiu é captado pelo NAD+*
(lembrar que processo a partir dessa reação ocorrerá 2x, uma vez que são 2 moléculas de gliceraldeído 3-fosfato)
- 7ª reação: PRIMEIRA FORMAÇÃO DE ATP
transformação do 1,3 – bifosfoglicerato em 3-fosfoglicerato, pela retirada de um fósforo
- 8ª reação: transformação do 3-fosfoglicerato em 2-fosfoglicerato (ocorre apenas a troca de lugar do fósforo) pela enzima fosfoglicerato mutase
- 9ª reação: inversão do fósforo na reação anterior é importante, pois ocorrerá a saída de água nessa nona etapa, uma vez que é mais fácil a retirada dessa molécula nessas condições
transformação de 2-fosfoglicerato em fosfoenolpiruvato
- 10ª reação: 2 ATP’s são formados e as 2 moléculas de fosfoenol-piruvato são transformados em 2 piruvatos
Consumo de glicose em células tumorais
. quimioterápicos inibem a ação da HEXOCINASE (1ª enzima da via glicolítica, ela regula a quebra da glicose em 2 moléculas de 3 carbonos), se ligando a essa enzima, impedindo que a célula neoplásica faça glicólise
- exemplos de medicamentos inibidores da hexocinase: 2-desoxiglicose; lonidamina; 3-bromopiruvato
- quimioterápico que inibe a via das pentoses: ácido 6-aminonicotínico
. células tumorais 
- realizam muita glicólise, uma vez que elas precisam de ATP, ou seja, necessita de energia
- necessitam também de nucleotídeos, uma vez que, por essas células estarem em constante divisão, precisam de uma constante síntese dessas moléculas que compõem os ácidos nucleicos. Para isso, a célula aumenta a formação de glicose-6-P, já que essa molécula é utilizada também na via das pentoses, para a produção de ribulose, uma precursora de nucleotídeos
- essas células neoplásicas ainda liberam o FATOR DE HIPÓXIA (HIF-1), que aumenta a concentração de hexoquinase; aumenta as enzimas como um todo, da via glicolítica; aumenta a produção de transportadores de glicose para dentro da célula (GLUT-3 – independente de insulina) > como consequência, a via glicolítica fica mais intensa
*quando as células cancerígenas começam a se dividir, elas não têm oxigênio – PROCESSO DE HIPÓXIA – assim, elas só sobrevivem emitindo o HIF-1*
Informações adicionais
. dieta cetogênica: não há consumo de açúcar pelos indivíduos, impedindo que haja a disponibilização de açúcar para que a célula tumoral o utilize
. glicólise acontece no citosol
----------- Ciclo do ácido cítrico -----------
. na glicólise, a glicose é transformada em 2 moléculas de piruvato > entrarão no ciclo do ácido cítrico para produção de energia
. FLUORACETATO: sua intoxicação é letal, uma vez que esse composto, mesmo em pequenas concentrações, é capaz de inibir o ciclo do ácido cítrico > não ocorre produção de Acetil-Coa > processo de formação de ATP não será suficiente 
- consequências da inibição do ciclo de Krebs por fluorcitrato:
· não serão produzidos α-cetoglutarato e oxaloacetato
· diminuição severa do consumo de O2
· síntese de ATP e GTP diminuída
· morte
Transporte do piruvato
 
. piruvato é transportado para dentro da célula (mais especificamente, para dentro da MITOCÔNDRIA), por meio de um transportador de membrana
· dentro da mitocôndria, essa molécula de 3 carbonos vai sofrer várias reações, sendo transformado em acetil-coenzima A
· o complexo piruvato desidrogenase (PDH) descarboxila o piruvato e adiciona coenzima A (CoA), transformando-o em acetil CoA
- esse complexo é formado por 3 enzimas (E1; E2 e E3) + 5 coenzimas (formadas por vitaminas)
- piruvato se liga à E1 e é descarboxilado > é ligado ao TPP o que sobra dessa molécula, formando assim o hidroxiacetil TPP: ETAPA 1 DO PROCESSO (amarelo 👆)
- ETAPA 2 (verde 👆): E2 retira o TPP da estrutura, devolvendo-o livre para realização do mesmo processo. Ligação da estrutura a outra coenzima (lipoato) > CoA, por sua vez, vem e se liga, pegando uma parte dessa estrutura e formando Acetil-CoA
lipoato ficou oxidado após esse processo, sendo necessário que ele volte a ser reduzido (voltar ao seu estado original) > Lisina (Lys) realiza a redução do lipoato, já que recebe elétrons dele > logo após, esse aminoácido entrega os hidrogênios captados ao FAD, transformando-o em FADH2
- o FADH2, que está na E3 (rosa 👆), é reduzido pelo NAD > formação de NADH + H+
🡪 produto final: acetil-CoA e NADH + H+
 . TPP é formado pela vitamina B1.
. sem TPP, não ocorrerá o ciclo do ácido cítrico e como consequência, haverá aumento do piruvato > causa acidose metabólica no sangue
Ciclo de Krebs
. funções do ciclo: 
· oxidar a acetil-CoA em CO2 e H2O
· fornecer elétrons para a cadeia respiratória
· grande gerador de energia (ATP)
· intermediários são precursores de compostos bioquimicamente importantes
 
. acetil-CoA se liga ao oxaloacetato 🡪 resultando em citrato
. citrato é transformado em isocitrato > este, por sua vez, é convertido em α-cetoglutarato (com formação de NADH + H)
. α-cetoglutarato é transformado em succinil CoA (formação de mais NADH + H)
. succinil CoA se transforma em succinato, que é transformado em fumarato (há formação de FAH2)
. fumarato é transformado em malato e este, forma NADH + H+ e oxalacetato, dando início a todo o ciclo novamente
🡪 produto final: 3 NADH; 1 GTP; 1 FADH2
- Cadeia transportadora de elétrons -
. ocorre na mitocôndria, assim como o ciclo do ácido cítrico
. existem 4 complexos enzimáticos (I, II, III e IV) inseridos na membrana. Ocorre uma transferência de elétrons poresses complexos, gerando ATP
. NADH + H+ e FADH2 (provenientes do ciclo de krebs) trazem os elétrons para esses complexos. Enquanto o NADH + H+ entrega seus elétrons para o complexo I, o FADH2 entrega para o complexo II
· Complexo I: NADH à ubiquinona . uma parte do complexo está inserido na membrana e outro na matriz (lado N)
. o NADH + H+ entrega seus elétrons pelo braço da matriz, esses elétrons, por sua vez, percorrem o complexo, dando saltos, até encontrar a UBIQUINONA, se ligando a 2 prótons provenientes da matriz e formando o QH2 (ubiquinol). Em consonância a esse processo, sai 4H+ do lado N para o lado P, uma vez que uma força impulsionadora foi gerada pelos saltos dos elétrons
*QH2 irá para o complexo III, para continuar a reação*
· Complexo II: succinato a ubiquinona
. FAD entrega seus elétrons nesse complexo e forma a ubiquinol
· Complexo III: ubiquinona para citocromo C
. o complexo III é formado por citocromo b (verde) + centro ferroenxofre (roxo claro) + citocromo C1 (roxo) + heme C1 (rosa)
. o ubiquinol (carrega 2 elétrons) se liga ao complexo III e entrega 1 elétron ao cit C > será encaminhado ao complexo IV.
. o outro elétron do QH2 se liga a outra molécula Q, que ficará negativa
🡪 saem 4H+ do complexo III
· Complexo IV: citocromo C para O2
. complexo IV é formado por 3 subunidades (I, II e III)
. 4 cit c que vieram do complexo III, entregam 4 elétrons ao cobre a > e- passam para o centro de ferroenxofre > depois eles vão ao cobre b
. O oxigênio, que está na membrana da mitocôndria, recebe os elétrons do cobre b e recebe também 4H+ da matriz > formação e saída da água
. além disso, no complexo IV, 4H+ saem do lado N para P
Saída de H+ permite a síntese de ATP
. o espaço intermembrana (lado P) fica cheio de H+, por essa saída constante desses prótons. 
. Na membrana, há a enzima ATPase, que permite o retorno dos prótons ao lado N, gerando assim, o ATP.