Respiração celular: ciclo de krebs e cadeia respiratória

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Universidade Federal da Fronteira Sul – UFFS 
Rackel Resende 
@medibulandex 
 
 RESPIRAÇÃO CELULAR 
 
GLICÓLISE 
A via glicolítica, também conhecida como 
glicólise, é a base do metabolismo celular, 
sendo a via mais conservada nos seres vivos 
(realizada em todos os seres vivos) e, a nível 
de evolução, apresenta caráter homólogo. 
Essa via é a única fonte de energia 
metabólica em alguns tecidos e células de 
mamíferos. 
A glicólise consiste no processo através do 
qual uma molécula de glicose é degradada 
por uma sequência de 10 reações e forma 
2 moléculas de piruvato. 
 
 Via comum de degradação dos 
carboidratos; 
 Acontece no citoplasma celular; 
 Degradação em anaerobiose. 
Durante as reações sequenciais da glicólise, 
é válido ressaltar, que parte da energia livre 
liberada é conservada na forma de ATP e 
NADH. 
É importante ressaltar que a saída de glicose 
do meio extracelular para entrada na célula 
acontece via GLUT. Nesse sentido, deve-se 
destacar que o único GLUT que é, 
exclusivamente, insulinodependente é o 
GLUT-4, presente no músculo esquelético, 
tecido adiposo e coração. 
 
FASE PREPARATÓRIA OU 
DE INVESTIMENTO 
As cinco reações que compõem esta fase 
têm por objetivo aumentar o conteúdo de 
energia livre dos intermediários a partir da 
energia investida pelo consumo de duas 
moléculas de ATP: uma delas consumida na 
primeira reação e a outra na terceira. 
 2 fosforilações; 
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 Quebra de uma hexose em 2 
trioses; 
 ATP é investido para formar 
compostos com maior energia livre 
de hidrólise. 
REAÇÃO 1 
 
Na primeira reação a glicose será 
transformada em glicose-6-fosfato. O grupo 
hidroxila do carbono 6 (C6) da molécula de 
glicose é fosforilado a partir da doação do 
grupo fosfato por uma molécula de ATP, 
formando a glicose-6-fosfato. Essa reação 
irreversível é catalisada por quinases, 
estando a hexoquinase presente na maioria 
dos tecidos e a glicoquinase presente no 
fígado. 
Em suma, haverá o investimento de uma 
molécula de ATP: o fosfato é tirado do ATP, 
formando ADP, e é adicionado no carbono 
6 da glicose. 
Pode-se dizer que essa primeira reação 
acontece para que haja o aprisionamento da 
glicose no interior da célula. 
REAÇÃO 2 
 
A glicose-6-fosfato é convertida em frutose-
6-fosato por ação da fosfo-hexose-
isomerase (fosfoglicoisomerase) . Nesse 
momento, acontecerá apenas uma 
isomerização, rearranjo da molécula, 
porque a fórmula química de ambas é 
mesma. 
 
REAÇÃO 3 
 
A frutose-6-fosfato é fosforilada no carbono 
1 por ação da fosfofrutoquinase (PFK-1) em 
uma reação irreversível, novamente com o 
consumo de um ATP, formando uma 
hexose com dois grupos fosfatos, a 
frutose1,6-bisfosfato. 
Essa etapa é o ponto principal de regulação 
da via glicolítica e enzima PFK-1é a principal 
também de toda a glicólise. Dessa forma, as 
formas de modulação da via (acelerar ou 
retardar), tem como mecanismo principal 
atuar em cima da PFK-1. 
Portanto, se essa enzima é inibida, a via 
glicolítica não acontece; se for estimulada, a 
via glicolítica é hiper estimulada. 
 
REAÇÃO 4 
 
A frutose-1,6-bisfosfato é quebrada por 
ação da enzima aldolase, havendo a 
liberação de duas moléculas contendo três 
carbonos cada uma: diidrooxiacetona 
fosfato e o gliceroaldeído-3-fosfato. 
 
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REAÇÃO 5 
 
A molécula de diidrooxiacetona fosfato é 
isomerizada originando outra molécula de 
gliceroaldeído-3-fosfato. Esta conversão 
possibilita que todos os carbonos da glicose 
sejam oxidados a piruvato já que somente o 
gliceroaldeído-3-fosfato é o substrato da 
próxima enzima. 
FASE DE PAGAMENTO 
As seguintes fases são importantes para 
conservar a energia liberada na forma de 
ATP e Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo 
(NADH). O NAD é uma coenzima que 
funciona como aceptor / carreador de 
elétrons, pois capta os elétrons perdidos da 
glicose na via glicolítica, ficando na forma 
reduzida, e os encaminham até a fosforilação 
oxidativa para gerar energia. 
 Conservação da energia livre na 
forma de ATP e NADH; 
 Formação de duas moléculas de 
piruvato; 
 Cada uma das etapas acontecerá 
duas vezes. 
REAÇÃO 6 
 
Cada uma das moléculas de gliceroaldeído-
3-fosfato anteriormente formadas é 
fosforilada por fosfato inorgânico formando 
1,3-bifosfoglicerto. Esta etapa dá-se por uma 
reação de oxirredução catalisada pela 
gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase, 
havendo a redução de uma molécula livre de 
NAD+, a qual passa a ser NADH +H(forma 
reduzida). 
Em suma, é tirado uma molécula H da 
molécula de gliceroaldeído-3-fosfatoo e 
adicionada ao NAD. 
REAÇÃO 7 
 
O grupo fosfato da molécula de 
gliceraldeído 3-fosfato é transferido ao ADP 
produzindo ATP graças a ação da 
fosfoglicerato quinase. 
Nesse momento, o ATP (2 moléculas, já que 
o processo acontece duas vezes) será 
produzido para pagar o ATP utilizado na via 
preparatória. 
Após a reação número 7, a dívida é zerada 
e todo o ATP produzido posteriormente 
será lucro, saldo positivo. 
REAÇÃO 8 
 
A enzima fosfoglicerato mutase catalisa o 
deslocamento do grupo fosfato do carbono 
3 do 3-fosfolicerato para o carbono 2, 
formando o composto intermediário 2-
fosfoglicerato. 
Nesse momento, haverá o rearranjo 
molecular por meio da realocação do 
fosfato. Como a forma molecular 
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permanece a mesma, consistirá em um 
processo de isomerização. 
REAÇÃO 9 
 
A enzima enolase promove a desidratação 
do 2-fosfoglicerato originando um 
composto rico em energia chamado 
fosfoenolpiruvato (PEP). 
É válido citar que o flúor inibe a enzima 
enolase. Como a cárie é formada por ácido 
decorrente do metabolismo de bactérias, 
que usa a via glicolítica como reação 
metabólica. Se a enzima enolase é inativada, 
a glicólise para e o ácido que irá corroer o 
esmalte do dente não é formado. 
REAÇÃO 10 
 
Por fim, na reação irreversível catalisada 
pela enzima piruvato quinase, forma-se o 
piruvato e ATP a partir da adição do grupo 
fosfato em uma molécula de ADP. 
Nesse momento, haverá a segunda 
formação de ATP por meio da fosforilação 
a nível do substrato. 
CONSIDERAÇÕES 
Ao longo da via glicolítica houve três 
reações que são irreversíveis: a reação 1, 
intermediada pela enzima hexoquinase; a 
reação 3, intermediada pela enzima PFK-1; e 
a reação 10, que é intermediada pela enzima 
piruvato quinase. 
Para que seja possível a modulação (retardar 
ou acelerar) a via glicolítica, é necessário 
atuar em uma das reações listadas. No geral, 
as modulações acontecem em cima da PFK-
1. 
Ao fim da via glicolítica, são formados os 
seguintes produtos: 
 2 ATP de saldo; 
 2 NADH; 
 2 piruvatos. 
Pode-se perceber, ainda, que todos os 
intermediários da glicólise são fosforilados. 
Os grupos fosfato dessas moléculas têm 
importantes funções como: 
 Impedir que os intermediários se 
difundam pela membrana celular e 
deixem a célula, já que a membrana 
plasmática é impermeável a 
moléculas de carga negativa; 
 São essenciais na conservação da 
energia metabólica pois os 
compostos fosfóricos de alta 
energia doam grupos fosfato ao 
ADP para formar ATP; 
 A ligação dos grupos fosfato aos 
sítios ativos das enzimas atuantes no 
processo fornecem energia de 
ligação de modo a diminuir a 
energia de atuação necessária ao 
funcionamento da enzima, além de 
aumentar a especificidade das 
reações enzimáticas. 
ENZIMAS REGULATÓRIAS 
DA GLICÓLISE 
O fluxo de glicólise através da via glicolítica 
é regulado para manter constante a 
concentração de ATP, bem como as 
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quantidadesadequadas dos intermediários 
glicolíticos que possuem destinos 
biossintético. 
 
Um exemplo é que a glicose-6-fosfato pode 
fluir tanto para a glicólise como para outras 
vias que incluem a síntese de glicogênio e a 
via das pentoses fosfato. 
As enzimas reguladoras da glicólise são 
aquelas que participam das reações 
irreversíveis: hexoquinase, 
fosfofrutoquinase-1 (PFK1) e piruvato 
quinase. 
HEXOQUINASE 
A hexoquinase é modulada negativamente 
(inibida alostericamente) pelo próprio 
produto de sua reação: a glicose-6-fosfato. 
No fígado, esta reação é catalisada pela 
glicoquinase a qual não sofre essa mesma 
modulação pela glicose-6-fosfato. 
 Seu modulador positivo é o 
fosfatoinorgânico (AMP) em altas 
concentrações. O AMP ativa a hexoquinase 
porque seus altos níveis indicam que muito 
ATP foi quebrado. 
 
 
FOSFOFRUTOCINASE-1 
A atividade da PFK1 aumenta quando o 
suprimento de ATP da célula está baixo ou 
quando há um excesso de ADP e AMP 
(produtos da hidrólise do ATP). Por outro 
lado, a PFK1 é inibida quando a quantidade 
de ATP é suficiente para atender a demanda 
metabólica da célula e quando esta dispõe 
de outros combustíveis como ácidos graxos. 
Outro importante modulador positivo da 
PFK1 é a frutose-2,6-bisfosfato formada a 
partir da frutose-6-fosfato na reação 
catalisada pela fosfofrutoquinase2 (PFK2). 
Esta reação é revertida por uma enzima 
presente no mesmo complexo enzimático 
da PFK2 chamada frutose 2,6-bisfosfatase. A 
PFK2 está ativa quando desfosforilada e 
inativa quando fosforilada, já o contrário 
ocorre com a frutose 2,6-bisfosfatase. Em 
estados pós prandiais de hiperglicemia tem-
se a liberação de insulina. Ao atuar em seu 
sítio ativo, este hormônio induz uma cascata 
de sinalização que desfosforila a PFK2, 
tornando-a ativa, ao passo que inativa a 
frutose 2,6-bisfosfatase. Desse modo, tem-
se o aumento na concentração de frutose-
2,6-bisfosfato formada que modula 
positivamente a PFK1 estimulando a via 
glicolítica. 
Já em estados de jejum, a sinalização celular 
deflagrada pelo hormônio glucagon induz a 
fosforilação da PFK2 e sua inativação, de 
modo a diminuir os níveis de frutose-2,6-
bisfosfato e frear a via glicolítica. 
PIRUVATO CINASE 
 Assim como a PFK1, a piruvato quinase é 
modulada positivamente pelo ADP, e 
negativamente pelo ATP e NADH. 
Em linhas gerais, essa enzima é inibida 
alostericamente por ATP, acetil-CoA e 
ácidos graxos de cadeias longas, mas o 
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acúmulo de frutose-1,6-bifosfato aciona a 
sua ativação. O acúmulo de alanina, que 
pode ser transformada em piruvato em um 
único passo enzimático, inibe a piruvato 
quinase alostericamente diminuindo a 
velocidade de produção do piruvato na 
glicólise. 
DESTINO DO PIRUVATO 
As duas moléculas de piruvato formadas a 
partir da glicólise de uma molécula de 
glicose pode seguir diferentes caminhos a 
depender da célula e de suas necessidades. 
CONDIÇÕES AERÓBIAS 
Em condições aeróbias, o piruvato origina o 
acetato que segue para o Ciclo de Ácido 
Cítrico e é oxidado até CO2 e H2O. neste 
processo, graças a presença de O2, o 
NADH formado pela desidrogenação do 
gliceroaldeído-3-fosfato é reoxidado a 
NAD+. 
 
FERMENTAÇÃO LÁTICA 
Sob condições de hipóxia como durante a 
prática de exercício físico, a ausência de 
oxigênio impede a regeneração do NAD+. 
Neste caso, a regeneração do NAD+ dá-se 
pela formação do lactato a partir do 
piruvato que é reduzido pela ação da enzima 
lactato desidrogenase, recebendo os 
elétrons captados pelo NADH. O mesmo 
processo, chamado fermentação lática, 
ocorre nos eritrócitos já que estes não 
dispõem de mitocôndria. Aqui, o piruvato 
será o aceptor final de elétrons. 
 
FERMENTAÇÃO ALCÓOLICA 
Outra via que pode ser seguida pelo 
piruvato é a da reação catalisada pela 
piruvato descarboxilase que vai gerar 
aldeído acético. Este, ao receber os elétrons 
captados pelo NADH, reduz-se e forma o 
etanol. Assim, ao ser oxidado, o NAD+ 
pode voltar à via glicolítica garantindo sua 
continuidade. Esse processo é chamado de 
fermentação alcóolica e não ocorre no 
organismo humano. Nesse processo, o 
aldeído acético é o aceptor final de 
elétrons. 
 
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CICLO DE KREBS 
O Ciclo do ácido Cítrico, também chamado 
Ciclo de Krebs, corresponde à segunda 
etapa da via de oxidação da glicose, 
ocorrendo na mitocôndria após a formação 
do piruvato pela via glicolítica. 
Este Ciclo não é importante somente para 
vias catabólicas de obtenção de energia, mas 
apresenta também um papel anabólico pela 
formação de intermediários empregados 
como precursores biossintéticos de várias 
substâncias. 
O complexo enzimático da piruvato 
desidrogenase, composto por três enzimas 
e cinco coenzimas, está localizado na 
mitocôndria das células eucariotas. Uma 
série de intermediários químicos permanece 
ligados à superfície das enzimas à medida 
que o substrato é transformado em seu 
produto. 
O complexo da piruvato desidrogenase 
resulta num processo irreversível de 
descarboxilação oxidativa que atua sobre o 
piruvato formando a molécula inicial do 
Ciclo de Krebs: Acetil-Coa. 
 
 
PRODUÇÃO DO ACETIL-
COA 
A síntese de Acetil-CoA pode acontecer 
utilizando açúcares, ácidos graxos e a 
maioria dos aminoácidos. 
Esse complexo consiste na ação de três 
enzimas distintas e 5 cofatores. 
Esse processo é uma oxidação irreversível, 
na qual o grupo carboxila é removido do 
piruvato na forma de uma molécula de CO2 
e os dois carbonos remanescentes tornam-
se o grupo acetil do Acetil-CoA. 
 
E1- PIRUVATO DESIDROGENASE 
 Enzima – piruvato desidrogenase; 
 Coenzima – Tiamina (vit. B1). 
21- DIIDROLIPOIL 
TRNSACETILASE 
 Enzima – diidrolipoil trnsacetilase ; 
 Coenzimas – coenzima A (CoA-SH) 
/ Pantotenato (vit. B5) e Lipoato. 
E3- DIIDROLIPOIL 
DESIDROGENASE 
 Enzima – diidrolipoil desidrogenase; 
 Coenzimas – FAD – riboflavina (vit. 
B2) e NAD+ - niacina – vit. B3. 
 
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FASES DO CICLO DE KREBS 
Para dar início ao Ciclo faz-se necessária a 
formação da molécula de AcetilCoA. Esta é 
proveniente da remoção do grupo carboxila 
na forma de CO2 do piruvato, vindo da via 
glicolítica, de forma que os dois carbonos 
remanescentes na molécula se tornam o 
grupo acetil do acetil-CoA. Essa reação 
ocorre com a redução de um NAD+, a 
molécula aceptora de elétrons. 
O Ciclo do Ácido Cítrico conta com oito 
reações sendo em quatro delas ocorre com 
a liberação de energia que é armazenada na 
forma de NADH e FADH2. 
 
 
REAÇÃO 1 
 
O Acetil-CoA transfere seu grupo acetil 
para o oxalacetato (composto por quatro 
carbonos), por meio de uma reação de 
condensação, formando o citrato por ação 
da enzima citrato sintase. A Coenzima A, 
deixada livre após a reação, pode ser 
reciclada em outras reações inclusive em 
outra descarboxilação do piruvato para 
formar Acetil-CoA. 
 Importante ponto de regulação do 
ciclo; 
REAÇÃO 2 
 
O citrato é transformado em isocitrato, 
também composto por seis carbonos. 
Durante esse processo há a formação de um 
intermediário. Esse processo é uma reação 
de isomerização, com formação de 
intermediários, utilizando reações de 
hidratação e desidratação. 
REAÇÃO 3 
 
O isocitrato é desidrogenado, ocorrendo a 
liberação de CO2 e a formação de um 
composto com cinco carbonos chamado α 
cetoglutarato. Esta reação ocorre graças a 
enzima isocitrato desidrogenase que utiliza 
NAD+ para aceptar elétrons. Outra forma 
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desta mesma enzima pode ser encontrada 
tanto na matriz mitocondrial quanto no 
citosol, sendo, no entanto, dependentede 
NADP. Sua função é importante para a 
regeneração da forma reduzida no NADPH 
utilizado em reações anabólicas. 
 Reação irreversível; 
 Primeiro NADH e CO2 
produzidos; 
 Possui duas isoformas – NAD + 
(mitocondrial) – NADP + 
(citosólica e mitocondrial – rotas 
mitocondriais); 
 Reação de oxirredução; 
 Ponto de regulação. 
REAÇÃO 4 
 
Mais um CO2 é liberado da molécula do α 
cetoglutarato, formando o succinil-CoA 
pela ação do complexo enzimático α 
cetoglutarato desidrogenase. O elétron 
liberado é aceptado pelo NAD+ e a energia 
de oxidação do α cetoglutarato é 
conservada pela formação de uma ligação 
tio éster do succinil-CoA. 
 Descarboxilação oxidativa 
irreversível, catalisada pelo 
complexo enzimático α 
cetoglutarato desidrogenase; 
 Enzima tem mecanismo e estrutura 
semelhante ao complexo da 
piruvato desidrogenase; 
 Liberação do 2º NADH e CO2; 
 Ponto de regulação. 
REAÇÃO 5 
 
A ligação de alta energia da molécula de 
succinil-CoA é rompida, formando o 
succinato, e a energia liberada é empregada 
na formação de um GTP (guanosina 
trifosfato) a partir de GDP (guanosina 
difosfato) e fosfato inorgânico. O GTP tem 
o mesmo nível energético do ATP, logo, a 
formação de GTP equivale à formação de 
ATP, já que o GTP pode transferir seu 
grupo fosfato ao ADP. 
 O GTP formado é convertido em 
ATP; 
 A síntese de ATP (ou GTP) é um 
exemplo de fosforilação a nível de 
substrato. 
 
 
REAÇÃO 6 
 
O succinato formado é oxidado a fumarato 
pela enzima succinato desidrogenase cujo 
grupo prostético FAD é reduzido a FADH2. 
A enzima succinate dehydrogenase, apesar 
de ser uma enzima do ciclo de Krebs, 
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também compõe o complexo 2 da cadeia 
respiratória. 
REAÇÃO 7 
 
O fumarato é, então, hidratado na reação 
catalisada pela enzima fumarase originando 
o malato. 
REAÇÃO 8 
 
Por fim, o malato é oxidado a oxalacetato 
por ação da enzima malato desidrogenase 
ligada ao NAD. 
 Gera o 3º e último NADH do 
ciclo; 
 Regenera o oxalacetato. 
CONSIDERAÇÕES 
Assim, a última das reações do Ciclo do 
Ácido Cítrico culmina na formação do 
produto com o qual o ciclo se iniciou: o 
oxalacetato. Dessa forma, a regeneração 
deste intermediário permite sua reação com 
uma nova molécula de AcetilCoA, dando 
continuidade ao Ciclo. 
A maioria das reações do Ciclo é reversível, 
no entanto, o sentido do ciclo é 
determinado pela irreversibilidade das 
reações catalisadas pelas enzimas citrato 
sintase e α cetoglutarato desidrogenase. 
Esta última reação mantem as 
concentrações de α cetoglutarato baixas e, 
indiretamente, as de isocitrato. Assim, 
apesar do equilíbrio da reação favorecer a 
formação de citrato, este não se acumula na 
mitocôndria enquanto ocorrer a oxidação 
de isocitrato. 
No ciclo de Krebs, entra: 
 1 acetato (2C). 
Ao fim de cada ciclo de Krebs – 
considerando a formação do Acetil-CoA 
como parte, (acontece 2 vezes a cada 
molécula de glicose), tem-se como produto: 
 3 CO2; 
 4 NADH + H+ (7,5 ATP); 
 1 FADH2 (1,5 ATP); 
 1 GTP; 
 
Deve-se lembrar, ainda, que o Ciclo de 
Krebs é pivô do metabolismo 
intermediários. Dessa forma, pode-se dizer 
que esse ciclo é anfibólico. 
 
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REAÇÕES ANAPLERÓTICAS 
As reações anapleróticas consistem em 
reações enzimáticas nas quais os 
intermediários são desviados para outras 
vias e as reações em que eles são repostos 
devem estar em equilíbrio dinâmico. Dessa 
forma, as concentrações dos intermediários 
do ciclo do ácido cítrico permanecem quase 
constantes. 
 
Em suma, reações anapleróticas repões os 
intermediários do ciclo do ácido cítrico, 
servindo para regular os desiquilíbrios do 
ciclo. 
O BALANÇO ENERGÉTICO 
DO CICLO DE KREBS 
A energia liberada após uma volta completa 
no Ciclo é armazenada na redução de três 
NAD+ e um FAD+, além da síntese direta 
de ATP ou GTP. Além disso, duas moléculas 
de CO2 são liberadas ao longo do Ciclo. 
Apesar de formar diretamente apenas uma 
molécula de ATP, o grande fluxo de elétrons 
nos quatro passos de oxidação do Ciclo, ao 
formarem NADH e FADH2, vão originar 
grande quantidade de energia durante a 
fosforilação oxidativa. Nesta etapa, a 
passagem de dois elétrons do NADH para 
o oxigênio culmina na formação de mais ou 
menos 2,5 moléculas de ATP enquanto a 
passagem de dois elétrons do FADH2 para 
o oxigênio forma 1,5 molécula de ATP. 
Sendo assim, levando em consideração que 
duas moléculas de piruvato são geradas a 
partir de uma de glicose e ambas entram no 
Ciclo do Ácido Cítrico, calcula-se que cerca 
de 28 ATPs formados na fosforilação 
oxidativa são provenientes de processos 
ocorridos a partir da transformação de 
piruvato a AcetilCoA. 
Outra importante função da fosforilação 
oxidativa é a oxidação das coenzimas 
reduzidas no Ciclo do Ácido Cítrico. Logo, 
este ciclo, bem como a reação de conversão 
do piruvato a Acetil-CoA, só ocorrem em 
condições aeróbias, ao contrário da 
glicólise. 
FUNÇÃO ANABÓLICA DO 
CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO 
Como mencionado anteriormente, o Ciclo 
do Ácido Cítrico não se restringe à função 
catabólica, mas também fornece substratos 
que são utilizados como precursores em 
vias biossintéticas, constituindo uma via dia 
anfibólica, que ser vê tanto para processos 
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catabólicos quanto para anabólicos. São 
exemplos: o oxalacetato e o α cetoglutarato 
formam, respectivamente, o aspartato e o 
glutamato; o succinil-CoA é precursor do 
grupo heme das hemoglobinas. 
 Caso ocorra a retirada de algum desses 
intermediários do ciclo, sua concentração 
pode ser reestabelecida por reações 
compensatórias chamadas reações 
anapleróticas (ou de preenchimento). A 
mais importante delas, que ocorre nos 
tecidos hepático e renal, é a catalisada pela 
enzima piruvato carboxilase a qual atua 
sobre o piruvato formando oxalacetato. 
Outras dessas reações são aquelas que 
envolvem a degradação de aminoácidos que 
produz intermediários do Ciclo de Krebs. 
 
A REGULAÇÃO DO CICLO 
DO ÁCIDO CÍTRICO 
As enzimas reguladoras do Ciclo têm seus 
efeitos alterados por efetores alostéricos e 
por modificação covalente de modo a 
manter constante a velocidade do Ciclo e a 
concentração de intermediários. 
A regulação do Ciclo propriamente dito 
ocorre em três momentos: na formação de 
citrato a partir do Acetil-CoA por ação da 
enzima citrato sintase, na reação da 
isocitrato desidrogenase, e na reação da α 
cetoglutarato desidrogenase. 
Outro ponto regulatório extremamente 
importante que ocorre antes do Ciclo 
propriamente dito é a conversão de 
piruvato a Acetil-CoA pelo complexo 
piruvato desidrogenase. 
Este complexo é inibido por altas 
concentrações de ATP, por Acetil-CoA e 
NADH, ou seja, pelos próprios produtos da 
reação catalisada pelo complexo. Por outro 
lado, a modulação alostérica positiva do 
complexo ocorre por altas concentrações 
de AMP, CoA e NAD+, os quais estão 
acumulados quando pouco acetato flui para 
o Ciclo do Ácido Cítrico. 
O complexo piruvato desidrogenase 
também está sujeito à modulação covalente 
através da fosforilação catalisada por uma 
quinase específica associada ao complexo, 
chamada piruvato quinase desidrogenase. 
Quando fosforilado, o complexo torna-se 
inativo. Outra enzima do complexo, 
chamada piruvato desidrogenase fosfatase, 
remove o grupo fosfato reativando a o 
complexo. Em estados hiperglicêmicos 
ocorre a liberação de insulina que, ao atuar 
sobre seus receptores celulares induz uma 
cascata de sinalização que estimula a 
piruvato desidrogenase fosfatase, 
promovendo a desfosforilação do complexo 
e, portanto, sua ativação. 
A disponibilidade de substratos para acitrato sintase varia com as circunstâncias 
metabólicas, podendo limitar a velocidade 
de formação do citrato. Quando a relação 
NADH/NAD+ está elevada, as reações de 
desidrogenação são inibidas. O acúmulo de 
produtos das reações inibe todos os três 
passos limitantes da velocidade do ciclo: a 
succinil-CoA inibe a α cetoglutarato 
desidrogenase, o citrato bloqueia a citrato 
sintase, o ATP inibe tanto a citrato sintase 
quanto a isocitrato desidrogenase. O mais 
importante ponto de regulação do Ciclo de 
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Rackel Resende 
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Krebs ocorre na reação catalisada pela 
isocitrato desidrogenase sobre a qual atuam 
dois moduladores alostéricos: o ADP, com 
efeito positivo, e o NADH com efeito 
negativo. Altos níveis de ADP refletem a 
necessidade energética da célula, estimulam 
a enzima, levando à oxidação do citrato. O 
aumento na velocidade do ciclo culmina na 
maior formação de coenzimas reduzidas e, 
consequentemente, na ativação da 
fosforilação oxidativa. À medida que a 
concentração de ADP diminui, a velocidade 
da fosforilação oxidativa também decresce, 
havendo aumento na concentração do 
NADH, modulador alostérico negativo da 
isocitrato desidrogenase. 
FOSFORILAÇÃO 
OXIDATIVA 
A fosforilação oxidativa corresponde ao 
último estágio do metabolismo aeróbico 
produtor de energia, sendo o ponto de 
convergência da degradação de 
carboidratos, lipídios e aminoácidos. O 
processo de oxidação desses compostos 
leva à produção de Acetil-CoA a qual é 
totalmente oxidada a CO2 no Ciclo de 
Krebs, sendo este o ponto máximo de 
oxidação dos átomos de carbono que 
compõem carboidratos, proteínas e lipídios. 
Esse processo consiste na redução do O2 e 
H2O com os elétrons doados pelas 
coenzimas aceptoras de elétrons NADH e 
FADH2, as quais sofreram redução ao longo 
dos processos de oxidação. A obtenção de 
energia na forma de ATP dá-se a partir do 
fluxo desses elétrons por uma cadeia de 
transportadores ligados à membrana 
mitocondrial interna. 
 
OXIDAÇÃO DAS 
COENZIMAS 
A reoxidação das coenzimas é de extrema 
importância pois, ao voltar à forma oxidada, 
estas podem participar novamente das vias 
de degradação dos nutrientes. Além disso, é 
através desse processo que a energia nelas 
conservada pode ser reaproveitada pelas 
células a partir da síntese de ATP. 
Como anteriormente mencionado, o 
processo de oxidação das coenzimas 
aceptoras de elétrons ocorre pela 
transferência destes elétrons ao oxigênio. 
Ao receber o elétron, o oxigênio se liga a 
prótons presentes no meio, formando H2O. 
A diferença de potenciais de óxido-redução 
entre a coenzima reduzida e o oxigênio faz 
com que neste processo seja liberada 
grande quantidade de energia que será 
designada para a produção de ATP. No 
entanto, caso os elétrons das coenzimas 
fossem passados diretamente ao oxigênio, 
essa energia seria dissipada na forma de 
calor, inutilizável pela célula. Sendo assim, a 
estratégia adotada para aproveitar essa 
energia consiste em transformá-la em um 
gradiente de prótons. 
 
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Rackel Resende 
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CADEIA 
TRANSPORTADORA DE 
ELÉTRONS 
A obtenção do gradiente de prótons é 
conseguida pela transferência indireta dos 
elétrons das coenzimas para o oxigênio 
através da passagem por vários compostos 
que constituem uma cadeia transportadora 
de elétrons. 
Os compostos constituintes da cadeia são 
posicionados de forma crescente de acordo 
com seus potenciais de óxido-redução. 
Desta forma, os elétrons partem da 
coenzima reduzida – que apresenta 
potencial de óxido-redução menor que os 
componentes da cadeira – e percorrem uma 
sequência de transportadores com 
potenciais crescentes até chegarem ao 
oxigênio, que apresenta o maior potencial. 
Ao mesmo tempo que ocorre o fluxo de 
elétrons, é estabelecida uma diferença de 
concentração de prótons de cada um dos 
lados da membrana onde ocorre o 
transporte (gradiente de prótons). A 
energia contida neste gradiente é, então, 
utilizada na fosforilação do ADP, formando 
ATP, e, por utilizar a energia derivada da 
oxidação de coenzimas, é denominada 
fosforilação oxidativa. 
Os componentes da cadeia transportadora 
de elétrons organizam-se na membrana 
mitocondrial interna em quatro complexos 
(I, II, III, IV). Além destes, dois importantes 
componentes estão dispostos para conectar 
os complexos entre si: coenzima Q (CoQ) 
que conecta os Complexos I e II ao 
Complexo III, e o Citocromo C que conecta 
o Complexo III ao Complexo IV. 
Com exceção da coenzima Q, todos os 
outros componentes do transporte de 
elétrons são proteínas que estão associados 
a grupos prostéticos como FAD, FMN 
(flavina mononucleotídeo) e centros ferro-
enxofre. 
A transferência de elétrons pelos quatro 
complexos, além do CoQ e do citocromo c, 
é possível pois todos eles são capazes de ser 
reduzidos e oxidados. As sim, ao receberem 
um elétron do componente anterior da 
cadeia, reduzem-se; transferindo o elétron 
para o componente seguinte, oxidam-se e 
estão aptas a receber elétrons novamente. 
Os centros ferro enxofre (Fe-S), presentes 
nos três primeiros Complexos, são 
formados de íons ferro e enxofre podendo 
apresentar-se em diversas configurações. 
Sua ligação às cadeias polipeptídicas se dá 
através de ligação de resíduos de cisteína. 
Os centros Fe-S atuam unicamente 
transportando os elétrons recebidos pelo 
íon Fe cuja valência é alterada de Fe3+ para 
Fe2+. Os prótons não são recebidos pelos 
centros Fe-S, sendo transferidos da 
membrana interna da mitocôndria para o 
espaço intermembranas, criando uma 
diferença de concentração de prótons entre 
esses espaços e o chamado gradiente de 
prótons. 
 
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Rackel Resende 
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COMPLEXO 1 
Também chamado de NADH-coenzima Q 
redutase, o Complexo I está associado a 
uma molécula de FMN e 6 ou 7 centros 
ferro-enxofre. A FMN se comporta como a 
FAD, sendo capaz de receber 2 prótons e 2 
elétrons, passando a forma reduzida 
(FMNH2). 
O doador de elétron para a redução de 
FMN é o NADH proveniente de reações 
metabólicas anteriores, como por exemplo: 
oxidação de glicealdeído-3-fosfato 
(glicólise), conversão do piruvato a Acetil-
CoA, isocitrato, alfa cetoglutarato e malato 
(Ciclo de Krebs) etc. 
Assim, os elétrons do FMNH2 são 
transferidos para os centros Fe-S até 
deixarem o Complexo I, sendo entregues à 
Coenzima Q. Os prótons provenientes de 
NADH+ são transferidos para o espaço 
intermembranas. 
 
 Apresenta 6 centros de ferro-
enxofre – essencial para o 
transporte de elétrons; 
 Formado por 42 proteínas, entre 
elas, uma flavoproteína contendo 
FMN (flavina mononucleotídeo); 
 Catalisa dois processos simultâneos 
obrigatoriamente acoplados: 
1. Transferência exergônica 
para a ubiquinona de um íon 
hidreto do NADH e de um 
próton da matriz; 
2. Transferência endergônica 
de quatro prótons da 
matriz para o espaço 
intermembranas. 
COMPLEXO 2 
Também chamado de succinato-coenzima 
Q redutase, o Complexo II conta com a 
participação da enzima succinato 
desidrogenase, a única enzima do Ciclo de 
Krebs presente na membrana e não na 
matriz mitocondrial. Essa enzima catalisa a 
reação de formação do fumarato a partir do 
succinato com a consequente redução do 
FAD, que passa a ser FADH2. 
Além desta enzima, também participam do 
Complexo II alguns centros Fe-S e o 
citocromo b560, pelos quais passam os 
elétrons provenientes do FADH2 até estes 
serem doados à coenzima Q. 
Ao contrário do que ocorre no Complexo 
I, os prótons do FADH2 são devolvidos à 
matriz mitocondrial e, portanto, não 
contribuem para a formação do gradiente 
de prótons. 
 
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Rackel Resende 
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É a mesma enzima presente no 
Ciclo de Krebs; 
 A enzima que reduz o FAD é a 
mesma que o oxida; 
 Contém um grupamento heme – 
sítio de ligação para a ubiquinona – 
o aceptor final de elétrons na 
reação catalisada pelo complexo II; 
 Não há bombeamento de prótons 
através da membrana. 
COENZIMA Q 
Também chamada de ubiquinona, a 
Coenzima Q apresenta características 
hidrofóbicas que permitem sua mobilidade 
pela membrana. Ela é capaz de receber 2 
prótons e 2 elétrons, passando a forma 
provenientes dos Complexos I e II. 
Outras vias de transferências de elétrons 
também utilizam a Coenzima Q, como no 
metabolismo dos triacilgliceróis. Neste 
caso, o substrato é oxidado por uma 
desidrogenase, que é uma flavoproteína, 
com consequente redução de FAD a 
FADH2. 
Os elétrons de diferentes procedências, seja 
do Complexo I, Complexo II ou das 
flavoproteínas, percorrem um caminho 
comum até o oxigênio a partir da Coenzima 
Q do qual fazem parte centros de Fe-S, 
átomos de cobre e vários citocromos. 
 Lipossolúvel; 
 Pode receber até dois elétrons, 
tornando-se ubiquinol; 
 Confere elétrons do complexo I ao 
complexo III ou do complexo II ao 
complexo III. 
CITOCROMOS 
Os citocromos são proteínas 
transportadoras de elétrons que contêm 
heme como grupo prostético, podendo ser 
do grupo a, b ou c. O íon ferro, presente no 
grupo heme, é responsável pela 
transferência de elétrons destas proteínas 
ao alternarem entre os estados de oxidação 
Fe2+ e Fe3+. 
O citocromo c é uma proteína solúvel 
periférica, ao contrário dos outros 
citocromos, que são proteínas 
transmembrana, e está situado na face 
externa da membrana mitocondrial interna. 
Seu pequeno tamanho e mobilidade 
permitem-lhe cumprir sua função de 
conectar o Complexo III ao Complexo IV. 
 O citocromo C recebe apenas um 
elétron por vez; 
 Presente no espaço intermembrana. 
COMPLEXO III 
Também chamado citocromo C oxi-
redutase, o Complexo III é constituído por 
dois citocromos b, por um centro Fe-S e 
pelo citocromo c. A transferência dos 
elétrons da Coenzima Q para os 
componentes do Complexo III e deste para 
o citocromo c são acompanhadas de 
movimento de prótons: os citocromos e os 
centros Fe-S recebem apenas elétrons 
enquanto os prótons presentes na coenzima 
Q reduzida são liberados no espaço 
intermembrana. 
 
 Acopla a transferência de elétrons 
do ubiquinol (QH2) para o 
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Rackel Resende 
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citocromo c com o transporte 
vetorial de prótons da matriz para o 
espaço intermembrana. 
COMPLEXO IV 
Também chamado de citocromo c oxidase, 
o Complexo IV é composto por dois 
citocromos do tipo a e dois íons cobre, cada 
um deles associado a um citocromo. Os 
íons cobrem participam do transporte de 
elétrons pois, assim como os íons Fe, 
alteram seu estado de oxidação Cu2+ e 
Cu1+. 
O complexo IV é responsável pela doação 
de quatro elétrons para a molécula de 
oxigênio, que, ligando-se a prótons do meio, 
converte-se em 2 moléculas de H2O, a 
chamada “água metabólica”. 
 
A retirada de prótons da matriz 
mitocondrial contribui para o 
estabelecimento do gradiente de prótons. 
Além disso, o Complexo IV bombeia 
ativamente prótons para o espaço 
intermembrana, contribuindo ainda mais 
para o gradiente. 
 
FOSFORILAÇÃO 
OXIDATIVA 
A fosforilação oxidativa funciona com base 
no chamado Modelo Quimiosmótico 
descrito por Peter Mitchell. A energia 
derivada do transporte de elétrons é 
convertida em uma força próton motriz que 
bombeia os prótons para o exterior da 
matriz mitocondrial (contragradiente), 
conferindo um processo endergônico. A 
diferença de concentração de prótons entre 
os meios estabelece uma diferença de pH 
entre a matriz e o exterior, que, somada ao 
gradiente elétrico, geram um potencial de 
membrana da ordem de 0,1 a 0,2 V. A 
energia conservada nesse gradiente 
eletroquímico é chamada de força próton 
motriz. 
O movimento dos prótons de volta ao 
interior da matriz mitocondrial é um 
processo passivo, a favor do gradiente 
eletroquímico, que libera energia (força 
próton motriz) capaz de levar à síntese de 
ATP. A membrana interna é impermeável 
aos prótons, de modo que não podem 
voltar a matriz sem a ajuda dos sítios 
específicos da membrana interna 
constituídos pelo complexo sintetizador de 
ATP: a ATP sintase. 
A ATP SINTASE 
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A ATP Sintase é uma ATPase do tipo F que 
catalisa a formação de ATP a partir de ADP 
e Pi. É constituída de duas porções, cada 
uma delas formada por várias cadeias 
polipeptídicas. A porção esférica, chamada 
fator de acoplamento (F1), contém os sítios 
de síntese de ATP. A outra porção, chamada 
FO (sensível à oligomicina), forma um canal 
embebido na membrana interna através do 
qual os prótons retornam à matriz 
mitocondrial. 
A ATP Sintase é o único ponto da 
membrana permeável aos prótons, cuja 
concentração no espaço intermembrana é 
maior do que na matriz mitocondrial. Logo, 
a volta dos prótons ao interior da 
mitocôndria é termodinamicamente 
favorável. Cerca de 50kJ.mol-1 são 
consumidos para síntese de ATP, logo, 
estimasse que seja necessária a passagem de 
quatro prótons pela ATP sintase para cada 
ATP sintetizado. 
Essa ATPase apresenta três sítios catalíticos 
idênticos que podem se apresentar, cada 
um, em três conformações distintas: aberta 
(open), frouxa (loose), apertada (tight). 
Antes do início de um novo ciclo catalítico, 
cada um dos três sítios apresenta-se em 
uma conformação, estando o primeiro deles 
no estado aberto, o segundo frouxo e o 
terceiro apertado, contendo este um ATP 
sintetizado referente do ciclo anterior. 
 Etapa 1: Ligação de ADP e Pi ao 
sítio de conformação frouxa; 
 Etapa 2: Alteração conformacional 
nos três sítios provocada pela 
passagem de prótons através da 
porção FO da ATP sintase de modo 
que o primeiro sítio passa para a 
conformação frouxa, o segundo 
para a conformação apertada e o 
terceiro para a aberta; 
 Etapa 3: O ATP é sintetizado no 
sítio onde havia ADP e Pi, que agora 
está na conformação apertada. 
Assim, o sítio de conformação 
aberta libera o ATP formado. 
Desse modo, o ciclo termina com o mesmo 
quadro existente no início, diferenciando 
apenas pois cada um dos sítios apresenta 
agora a conformação inicialmente exibida 
pelo sítio anterior. 
O mecanismo de ação da ATP sintase 
também pode ser explicado pela chamada 
catálise rotacional: a porção F1 é composta 
por três subunidades beta e três 
subunidades alfa. 
 Etapa 1: Uma subunidade beta 
começa o processo estando na 
conformação β-ADP, que liga ADP 
e Pi do meio; 
 Etapa 2: A subunidade então muda 
de conformação, assumindo a forma 
β-ATP a qual se liga fortemente ao 
ATP, estabilizando-o; 
 Etapa 3: Por fim, a subunidade beta 
muda para a conformação β-vazia, 
com baixa afinidade pelo ATP. Uma 
nova rotação se inicia quando a 
subunidade assume a forma β-ADP. 
A força para a rotação da porção FO é 
conseguida pela passagem de prótons do 
espaço intermembrana à matriz 
mitocondrial. 
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Rackel Resende 
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MODULAÇÃO DA 
FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA 
Para promover o ajuste da produção de 
ATP de acordo com a demanda celular 
naquele momento, o transporte de elétrons 
e a síntese de ATP são intimamente 
acopladas, ou seja, só há oxidação de 
coenzimas se houver síntese de ATP, e vice-
versa. Dentre os substratos utilizados no 
processo, o ADP é o único que atinge 
concentrações limitantes na célula, sendo, 
assim, o regulador do processo. 
O controle da fosforilação oxidativa 
depende, então, do balanço energético, ou 
seja, da relação ATP/ADP. Se esta é maior 
que 1, refletindo um balanço energético 
positivo, acadeira respiratória é freada. Por 
outro lado, caso a relação NADH/NAD 
esteja maior que 1, refletindo um balanço 
energético negativo, o sistema 
transportador de elétrons é ativado, de 
modo que o fluxo de prótons pela ATP 
sintase é acelerado bem como a oxidação 
das coenzimas. Assim, a velocidade das vias 
que dependem da reciclagem de coenzimas 
oxidadas pela cadeia respiratória também é 
regulada pela razão ATP/ADP. 
AS LANÇADEIRAS DE NADH 
A membrana interna da mitocôndria é 
impermeável a NAD+ e NADH, o que 
impede que o NADH citosólico seja 
diretamente oxidado pela cadeia 
transportadora de elétrons. Sendo assim, o 
sistema de lançadeiras consegue driblar a 
impermeabilidade da membrana ao 
transferir os elétrons do NADH para um 
composto citosólico que, reduzido, é capaz 
de atravessar a membrana mitocondrial 
interna ou que é capaz de transferir esses 
elétrons para um componente da 
membrana. 
LANÇADEIRA DO MALATO 
ASPARTATO 
Ocorre nas células hepáticas, renais e 
cardíacas. Nesse processo, o NADH 
citosólico reduz oxalacetato na reação 
catalisada pela malato desidrogenase 
citosólica. O malato formado adentra a 
mitocôndria onde é oxidado pela malato 
desidrogenase mitocondrial, que também 
utiliza o NAD como coenzima. 
Desse modo, tem-se a produção de um 
NADH mitocondrial a partir de NADH 
citosólico. O oxalacetato, por sua vez, não 
pode atravessar a membrana, mas, ao 
receber um grupamento amino do 
glutamato, vai à aspartato, o qual atravessa 
a membrana e, no citosol, regenera o 
oxalacetato. 
LANÇADEIRA DO GLICEROL-3-
FOSFATO 
Ocorre no músculo esquelético e no 
cérebro. Nesse processo, o NADH 
citosólico reduz diidrooxiacetona fosfato na 
reação catalisada pela glicerol 3-fosfato 
desidrogenase, formando glicerol 3-fosfato. 
Este se difunde até a face externa da 
membrana mitocondrial interna onde está 
localizada outra glicerol 3-fosfato 
desidrogenase acoplada à FAD. A 
diidrooxiacetona é então regenerada, 
produzindo FADH2 que entrega seus 
elétrons à coenzima Q. 
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INIBIDORES E 
DESACOPLADORES 
A inibição da cadeia respiratória consiste no 
impedimento da transferência de elétrons, 
ao bloquear um dos complexos da cadeia, 
com consequente queda da força próton 
motriz e da produção de ATP. Um 
transportador reduzido, incapaz de passar 
adiante seus elétrons, é também incapaz de 
receber elétrons do transportador 
antecedente. Assim, todos os 
transportadores da cadeia anteriores ao 
ponto de atuação da droga estarão 
reduzidos. Além disso, diminui-se o 
consumo de oxigênio já que o transporte de 
elétrons é freado. 
 Rotenona (inseticida): inibidora 
do Complexo I; 
 Malonato: inibidor competitivo da 
succinato desidrogenase 
(Complexo II); 
 Antimicina A: inibidor do 
Complexo III ; 
 Cianeto e Monóxido de 
Carbono: inibidores do Complexo 
IV; 
 Oligomicina: bloqueia a porção F0 
da ATP sintase. 
Os desacopladores podem ser naturais, 
como as UCP 1 ou termogenina, ou 
artificiais, como o dinitrofenol (DNP). 
Independentemente do tipo, todos os 
desacopladores desfazem o gradiente de 
prótons uma vez que fornecem uma 
alternativa para sua saída até a matriz 
mitocondrial, de modo que a energia é 
dissipada na forma de calor. A produção de 
ATP também é reduzida, como no caso dos 
inibidores da cadeia respiratória, mas, ao 
contrário destes, os desacopladores 
aumentam o consumo de oxigênio já que a 
queda na produção de ATP (ATP/ADP < 1) 
estimula a via glicolítica e o Ciclo de Krebs, 
bem como o transporte de elétrons na 
cadeia respiratória. Dessa forma, a demanda 
por oxigênio para receber esse fluxo de 
elétrons é maior. 
 
	Respiração celular
	Glicólise
	Fase preparatória ou de investimento
	Reação 1
	Reação 2
	Reação 3
	Reação 4
	Reação 5
	Fase de pagamento
	Reação 6
	Reação 7
	Reação 8
	Reação 9
	Reação 10
	Considerações
	Enzimas regulatórias da glicólise
	Hexoquinase
	Fosfofrutocinase-1
	Piruvato cinase
	Destino do piruvato
	Condições aeróbias
	Fermentação lática
	Fermentação alcóolica
	Ciclo de Krebs
	Produção do acetil-coa
	e1- PIRUVATO DESIDROGENASE
	21- diidrolipoil trnsacetilase
	e3- diidrolipoil desidrogenase
	Fases do ciclo de krebs
	Reação 1
	Reação 2
	Reação 3
	Reação 4
	Reação 5
	Reação 6
	Reação 7
	Reação 8
	Considerações
	Reações anapleróticas
	O BALANÇO ENERGÉTICO DO CICLO de krebs
	FUNÇÃO ANABÓLICA DO CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO
	A REGULAÇÃO DO CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO
	Fosforilação oxidativa
	Oxidação das coenzimas
	Cadeia transportadora de elétrons
	Complexo 1
	Complexo 2
	cOENZIMA Q
	cITOCROMOS
	cOMPLEXO III
	cOMPLEXO IV
	fOSFORILAÇÃO OXIDATIVA
	a ATP SINTASE
	Modulação da fosforilação oxidativa
	AS LANÇADEIRAS DE NADH
	LANÇADEIRA DO MALATO ASPARTATO
	LANÇADEIRA DO GLICEROL-3-FOSFATO
	INIBIDORES E DESACOPLADORES