Tumores: Benignos e Malignos

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NOMENCLATURA 
 
NEOPLASIA significa novo crescimento 
Na medicina nós vamos usar Tumor e neoplasia como sinônimos 
Neoplasia ou tumor são massas anormais de tecido cujo crescimento é quase autônomo e excede os limites dos tecidos normais. 
 
A classificação dos tumores é muito ampla, mas vamos usar como classificação o comportamento clínico deles. Vamos chamá-los 
de benignos ou malignos. 
 
• Tumores benignos: tem comportamento “inocente”, a lesão é geralmente localizada e não faz disseminação para outras 
regiões e são suscetíveis de remoção cirúrgica (quase sempre). O paciente em geral sobrevive (há exceções em 
decorrência da localização do tumor, se for por exemplo nas profundidades do encéfalo pode matar a pessoa). 
 
• Tumores malignos: denominados cânceres, comportamento agressivo nos tecidos adjacentes, incluindo invasão e 
destruição de tecidos adjacentes e capacidade de disseminação para outras regiões do organismo e isso a gente chama 
de metástases (quando espalha para outros órgãos 
 
Todos tumores apresentam dois componentes: 
1. Expansões clonais de células neoplásicas que constituem o parênquima do tumor. 
2. Estroma de sustentação - tecido conjuntivo e vasos sanguíneos (vasos neoformados) 
 
O tipo de neoplasia/o nome do tumor é baseado nas características do parênquima, já que o estroma de sustentação é meio 
parecido para todos eles 
 
TUMORES BENIGNOS: 
• TU mesoteliais (tumores de origem epitelial) são designados geralmente pela ligação sufixo OMA à célula de origem, por 
exemplo: 
─ lipoma- lipo é gordura e oma significa tumor 
─ leiomioma- leio é liso tumor de músculo liso 
─ osteoma é tumor de osso 
─ angioma é tumor do vaso sanguíneo 
─ Existem exceções a essa nomenclatura, por exemplo: melanoma (tumor das células de melanina que é maligno), 
linfoma (é um câncer do tecido linfático) e mesotelioma 
 
• TU epiteliais incorporam elementos da histogênese, aparência macroscópica e arquitetura microscópicado tumor, por 
exemplo: 
─ Adenomas – é quando o tumor é derivado de uma glândula, por exemplo adenoma de tireoide 
─ cistoadenomas - massas císticas, são cistos em uma glândula 
─ papilomas são tumores que parecem projeções digitiformes macro ou microscópicas 
─ pólipos é uma projeção macroscópica que fica acima da mucosa. 
 
 
 
Papiloma crescendo em cima do 
epitélio 
Pólipos no intestino 
Neoplasia 
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Marceli Bernardon TXIX Medicina FAG
TUMORES MALIGNOS: duas categorias gerais 
─ Carcinomas: originados de células epiteliais. 
• Nomenclatura se baseia na aparência dos tumores e/ou células presumidas de origem. Ex.:carcinoma de célulass escamosas 
na pele; adenocarcinomas 
─ Sarcomas: originados de células do tecido mesenquimal. 
• Nomenclatura -pega o prefixo celular apropriado e coloca saracoma no fim Ex:leiomiossarcoma, que é um tumor maligno 
originário de células de musculo liso 
 
 
TUMORES MISTOS derivam de células germinativas de um clone neoplásico de uma única camada de células (tanto epitelial como 
mesenquimal) que se diferenciam em mais de um tipo de célula. Por exemplo Teratomas – que são vários tipos de células que 
representam mais de uma camada de células germinativas. Células totipotentes que podem apresentar formas benignas ou 
malignas. Ocorrem geralmente em gônadas como ovários e testículos. São mistos porque apresentam a mesma linhagem, 
mesenquimal ou epitelial no mesmo tumor. 
 
 
 
CARACTERÍSTICAS NEOPLASIA BENIGNAS E MALIGNAS 
 
A classificação em benigno e maligno dependem do comportamento clínico, da avaliação morfológica e de perfil molecular 
permitem a categorização baseada em: (o perfil molecular também pode ajudar na identificação) 
• Grau de diferenciação 
• Índice de crescimento 
• Invasão local 
• Metástases 
 
DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA 
 
Diferenciação – é o grau em que as células neoplásicas (do tumor) histologicamente e funcionalmente se assemelham às suas 
contrapartes normais. Quanto mais diferenciado um tumor, mais parecido ele é com o órgão normal. Quanto menos diferenciado 
for um tumor, mais diferente do tecido normal ele é. 
─ Falta de diferenciação se denomina anaplasia (tumor sem diferenciação) 
─ Lesões benignas – quase sempre são bem diferenciados. Os tumores benignos tem características bem parecidas com as 
características dos tecidos normais 
─ Lesões malignas - variam de bem diferenciadas a anaplásicas. As vezes o tumor vai ser parecido com as características do 
tecido e as vezes vai ser bem diferente. 
─ Os Tumores bem diferenciados (semelhantes aos nossos tecidos) tendem a manter características funcionais (por ex, a 
produção hormônios- câncer de tireoide diferenciado, já o câncer de tireoide anaplastico não vai produzir nenhum 
hormônio) 
 
 
 
É um teratoma no tecido epitelial, 
percebe-se que não tem estrutura 
organizada 
Nessa foto azul, tem um tecido com um dente no meio, e do 
lado é um maço de cabelo. Tecidos diferentes se misturam 
Perfil morfológico 
Alterações histológicas nos tumores: 
 
• Pleomorfismo: variação forma e tamanho células e/ou núcleos – tecidos normais apresentam uniformidade no tamanho das 
estruturas. Quando maior a variação nas formas mais anaplásico e menos diferenciado é o tumor 
• Morfologia nuclear anormal: o núcleo apresenta coloração escura, nucléolos proeminentes, relações núcleo-citoplasma altas 
próximas a 1:1, ou seja o núcleo é quase o tamanho da célula, isso também é uma característica de falta de diferenciação.. 
• Mitoses abundantes e/ou atípicas: aumento atividade proliferativa e divisão celular anormal. Esse tecido está crescendo 
desordenadamente (mitoses tripolares= sinal Mercedes-Benz, que será visto mais adiante). 
• Perda de polaridade: desarranjo na orientação celular - massas anárquicas e desorganizadas. 
• Células tumorais gigantescas 
• Necrose isquêmica: insuficiência suprimento vascular. Quando tem um tumor maligno, quando mais anaplasico e menos 
diferenciado mas rápido ele cresce, e é comum não ter vascularização suficiente para tecido. 
LEIOMIOMA DE ÚTERO, células parecidas com o músculo liso 
ADENOMA DE TIREÓIDE, o arranjo das células não está normal mas também não está tão 
desordenado, também não apresenta células com núcleos escuros – Tumor Benigno da tireóide 
 
ADENOCARCINOMA BEM DIFERENCIADO DE CÓLON, apresenta células desarranjadas, 
núcleos grandes, mas ainda tem uma estrutura semelhante com as célula do cólon (estrutura diferenciada)
CARCINOMA DE CELS ESCAMOSAS BEM DIFERENCIADO DE PELE - SETA – QUERATINA, 
apresenta núcleos diferentes, várias mitoses, mas ainda tem a estrutura da pele e produz queratina, ele é um câncer mas ainda 
apresenta similaridades com o tecido da pele. 
 
RBDOMIOSSARCOMA ANAPLÁSICO COM PLEOMORFISMO E CÉLULAS GIGANTES 
TUMORAIS, apresenta células com estruturas e núcleos irregulares, esse é um caso de tumor anaplásico (não tem diferenciação 
nenhuma). É um tumor agressivo que não preserva nenhuma característica do tecido normal. 
 
 TUMOR ANAPLÁSICO COM VARIAÇÃO CELULAR E NUCLEAR - FUSO TRIPOLAR 
ANORMAL AO CENTRO, fuso tripolar é um sinal de anaplasia também (se assemelha ao símbolo da mercedes). As células estão 
muito irregulares, não dá para identificar o tecido. 
 
Metaplasia é uma adaptação celular (visto nas primeiras aulas). Agora vamos ver a displasia 
 
DISPLASIA - significa crescimento desordenado e se caracteriza por uma constelação de alterações histológicas - perda da 
uniformidade das células individuais e de sua orientação arquitetônica (perda do núcleo). Pleomorfismo considerável. 
• A displasia não chega ser bem um câncer, mas está a um passo de se tornar um câncer 
• Quando apresenta alterações marcantes e envolvem toda a espessura do epitélio sem invadir a camada basal - neoplasia 
pré-invasiva – é chamada de CARCINOMA IN SITU. Até essa situação o câncer é curável pois é considerado um câncer inicial. 
Ele não ter pode se metastizar e se espalhar para outros órgãos. 
 
 A - CARCINOMA IN SITU B- AUSÊNCIA DE DIFERENCIAÇÃO E 
PLEOMORFISMO, nesse caso houve perda da polaridade das células mais externas. 
 
TAXAS DE CRESCIMENTO 
 
Uma forma de avaliar se o tumor é maligno ou benigno é ver a taxa de crescimento. A maioria dos tumores malignos cresce mais 
rápido que os benignos. Alguns cânceres se expandem rapidamente desde o início, por exemplo linfomas. Outros crescem 
lentamente por anos e só então entram na fase de crescimento rápido, por exemplo o tumor da próstata. Quando um tumor 
sólido puder ser detectado clinicamente ele já completou a maior parte de seu ciclo de vida e aí geralmente é tarde demais 
 
A taxa de crescimento se determina por três fatores principais: 
1. Tempo de duplicação das células tumorais, que é o tempo que as células levam para dobrar seu número 
2. Fração de células que se encontram no grupo replicativo - ciclo celular isso é chamado de fração de crescimento (é a 
porcentagem de células de um dado tumor que estão se multiplicando) 
3. Taxa com que as células são perdidas ou morrem. 
 
Alguns tumores tem taca de crescimento progressivo dos tumores e a taxa com que eles crescem são determinados por um 
excesso de produção celular em relação à perda celular das células que vão morrendo. 
 
Diversas lições conceituais (e práticas) importantes podem sem aprendidas por meio do estudo da cinética da célula tumoral: 
• Tumores crescimento rápido podem ter renovação celular alta - taxas de proliferação e de apoptose altas (eles se replicam 
rapidamente como perdem muitas células) 
• Fração de crescimento das células tumorais - efeito profundo na susceptibilidade à quimioterapia - somente age nas células 
que estão no ciclo celular. A quimioterapia só age nas células que estão ciclando (fazendo o ciclo celular). As drogas 
quimioterápicas não agem nas células que não estão no ciclo celular. Não adianta dar uma droga quimioterápica para um 
tumor que cresce lentamente. Já as células que tem uma taxa de crescimento rápido são mais responsivas a essa drogas. 
• Reduções no volume do tumor (RTX ou cirurgia) podem transferir células do G0 para o ciclo de reprodução e aumentar a 
eficiência das drogas anti-neoplásicas. Hoje o que mais se utiliza são as terapias multimodais para tratar os tumores, 
utilizando vários métodos ao mesmo tempo. 
• Tumores agressivos (linfomas e leucemias, oat cells) apresentam grande grupo de células em divisão (fração de crescimento) 
literalmente se desmancham com a quimioterapia. 
• Taxa de duplicação dos tumores - extremamente ampla, em crianças a taxa é menor do que 30 dias. No tumor de próstata a 
taxa é de dois anos (são tumores menos agressivos). 
 
Geralmente, taxa de crescimento se correlaciona com diferenciação celular. Taxas de crescimento de tumores não são constantes 
durante um período de tempo. Como por exemplo: Estimulação hormonal, suprimento sanguíneo adequado e fatores 
desconhecidos afetam as taxas de crescimento (leiomiomas). Então a taxa de crescimento do tumor pode ser influenciada pela 
liberação de hormônios. 
Tumores podem diminuir de tamanho e até desaparecerem espontaneamente. 
 
INVASÃO LOCAL 
 
O terceiro item para a gente classificar os tumores é a invasão local. A maioria dos tumores benignos cresce como massas 
expansivas coesas que desenvolvem em torno de uma borda de tecido conjuntivo circundante, ou cápsula. Estes tumores não 
penetram nesta cápsula ou nos tecidos normais ao redor, e o plano de clivagem cirúrgico entre a cápsula e os tecidos 
circunvizinhos facilita sua enucleação cirúrgica. Normalmente pode passar o dedo em torno dessa cápsula, pois ela é destacável 
dos tecidos, e sua remoção é fácil 
 
 FIBROADENOMA DA MAMA, tem o tumor redondinho e ao redor a cápsula, dá para 
remover sem prejudicar o tecido abaixo. 
 
 FIBROADENOMA DE MAMA - MESMA LESÃO ANTERIOR, não tem sinal de aberrações 
nucleares 
 
Tumores malignos em geral são invasivos e infiltrativos, destruindo os tecidos adjacentes. Comumente não apresentam uma 
cápsula bem definida nem plano de clivagem, tornando a simples excisão impossível. Devem ser ressecados com “margem de 
segurança”, tento que retirar uma parte do tecido normal. 
 
 CARCINOMA DUCTAL INVASIVO DE MAMA, nessa imagem o tumor é a parte branca e 
central. Percebe-se que não tem limites definidos, não sabe onde começa e onde termina. É um tumor maligno que invade 
localmente os tecidos e não apresenta um plano de clivagem. Nesse caso tem que ressecar mais partes para o tumor poder sair 
junto. 
 
 CARCINOMA DUCTAL INVASIVO DE MAMA -MESMA LESÃO MOSTRADA 
ANTERIORMENTE, muitas mitoses, células com morfologias diferentes. 
 
METÁSTASES 
 
O 4° item que vamos utilizar para distinguir se é benigno ou maligno é a presença de metástases. 
Metástases é o crescimento de massas tumorais secundárias descontínuas do tumor primário (nasceu em outro órgão em outro 
local). Aspecto importante de distinção entre tumores benignos e malignos, porque os tumores benignos não dão metástase mas 
quase todos os malignos podem dar metástase (exceções: gliomas, carcinoma basocelular cutâneo). 
 
Quanto mais agressivo e rápido o crescimento maior a chance de metástase (30% indivíduos diagnosticados com tumores sólidos 
já apresentam). É muito difícil reverter o paciente que apresenta metástases já. 
 
Vias de disseminação, em que as metástases são formadas: 
1. Implante cavidades e superfícies corporais: ocorre pela dispersão para dentro dos espaços peritoneais, pleurais, 
pericárdicos, subaracnóideos (dos órgãos) ou das articulações. 
 
 CARCINOMA DE CÓLON INVADINDO TECIDO ADIPOSO PERI-INTESTINAL, e a partir daí 
invade o peritônio 
 
2. Disseminação linfática: transporte de células tumorais para linfonodos regionais (gânglios) e daí, para todo o corpo. Quando 
tem um paciente com o linfonodo aumentado geralmente é decorrente da invasão do tumor, mas sabemos que alguns 
tumores podem desencadear resposta inflamatória, então podem não ser metástase, mas gânglios inflamados). Para saber 
se aquele gânglio é metástase ou inflamação tem que fazer a retirada e mandar para o laboratório. 
→ No quadrante superior e externo da mama é a região que mais aparece tumor, e é a região que drena linfaticamente 
para a axila. Então deve-se procurar metástase na axila para ver se a paciente apresenta tumor. 
→ O quadrante interno e medial da mama drena linfaticamente para a cadeia torácica interna e para o ducto torácico. 
Se a paciente tiver tumor nessa região da mama, tem que fazer biópsia dos linfonodos da cadeia torácica interna e 
não dos linfonodos da axila. 
→ Linfonodos apresentam linfonodomegalia, que pode decorrer de invasão tumoral ou de resposta inflamatória aos 
antígenos tumorais. 
→ Padrão de envolvimento segue as rotas naturais de drenagem linfática. 
→ Biópsia linfonodo “sentinela”. 
 
 LINFONODO AXILAR COM CARCINOMA MAMÁRIO METASTÁTICO, é um câncer da 
mama que invadiu o linfonodo da axila 
 
• Disseminação hematogênica: é feita pelos vasos sanguíneos. É típica de sarcomas (tumores de origem mesenquimal), 
mas também de alguns carcinomas. Os tumores vão invadir a parede dos vasos e as veias são mais invadidas (paredes 
mais delgadas) e as metástases seguem o padrão do fluxo venoso. 
→ Órgão mais acometidos são aqueles que tem grande vascularização: pulmões, fígado, cérebro, ossos. 
 
 FÍGADO TOMADO POR CÂNCER METASTÁTICO (vários tumores, 
metástases que invadiu o fígado) 
Alguns tumores tem preferencia por alguns órgãos, por exemplo 
um adenocarninoma prostático, a primeira metástase que ele 
dá é nos linfonodos ilíacos, depois ele vai metastizar par os 
ossos da coluna e da bacia e no final vai se disseminar para o 
fígado, pulmão e cérebro 
ADENOCARCINOMA PANCREÁTICO METASTÁTICO NO FÍGADO 
 
EPIDEMIOLOGIA 
 
─ Estudos epidemiológicos permitem a identificação de fatores de risco ambientais, raciais, culturais e de sexo. 
─ INCIDÊNCIA DO CÂNCER (número de casos que aparece em uma dada população: homens - próstata, pulmão e cólon. Mulheres- mama, pulmão e cólon. 23% mortes nos EUA é câncer no pulmão - é causa dominante em ambos os sexos. Índices de morte 
têm diminuído desde 1990 
 
 
FATORES GEOGRÁFICOS E AMBIENTAIS: 
• No Japão – a taxa de morte por câncer gástrico é sete vezes superior à dos EUA. Taxa de morte de câncer de pulmão é menos 
da metade da dos EUA. 
• A exposições a agentes carcinogênicos podem ser ambientais (radiação UV, poluição), medicamentos, ocupação (minas 
carvão) alimentação (gorduras saturadas) obesidade, álcool e tabagismo. 
 
 
IDADE: maioria dos cânceres ocorre após os 55 anos de idade - acúmulo de mutações somáticas e diminuição da vigilância imune. 
Exceções (tu de testículo). 
 
Crianças – carcinomas são extremamente raros. Leucemia, sarcomas, Tumores do SNC, linfomas são mais comuns. Segunda maior 
causa de morte (10%). 
 
PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA 
• Hereditariedade influencia o desenvolvimento dos cânceres. 
• Somente 10% malignidades podem ser atribuídas a mutações hereditárias 
• A predisposição genética do câncer se enquadra em três categorias gerais: 
 
 
 
1. Síndromes neoplásicas hereditárias com padrão autossômico dominante: 
• Único gene mutante que aumenta enormemente o risco de câncer. 
• Mutação herdada geralmente é mutação pontual de um único alelo de um gene supressor de tumor. 
• Penetrância incompleta e expressividade variável. 
• Retinoblastomas, melanoma, tumores de mama e ovário, CA de células renais 
 
2. Síndromes do defeito no reparo do DNA: 
• Tipicamente autossômicas recessivas na sua maioria 
• Predispõem à instabilidade do DNA em face de carcinógenos ambientais (lesões ambientais) 
• Xeroderma pigmentoso, síndrome de Bloom, câncer de cólon sem polipose hereditário. 
 
3. Cânceres familiares: 
• Frequência maior em certas famílias sem padrão claramente definido de transmissão. 
• Início precoce, tumores múltiplos ou bilaterais. 
• Predisposição é geralmente autossõmica dominante (isso é uma hipótese). 
• Susceptibilidade depende de alelos múltiplos de baixa penetrância 
• Câncer de mama, cólon, próstata (a chance é de 1 pra 6, se o pai teve o filho tem chance 2x maior de ter)), ovário, cérebro 
 
Condições predisponentes não hereditárias: 
• A proliferação (regenerativa, metaplásica, hiperplásica ou displásica) aumenta o risco de desenvolvimento de malignidade. 
• Inflamação crônica e Câncer - a inflamação: 
→ Aumenta coleção de céls tronco que podem sofrer efeitos das atividades mutagênicas 
→ Produz citocinas e fatores crescimento – isso leva a proliferação e essa proliferação pode desregular 
→ Instabilidade genômica pela produção de EROs (espécies reativas de radicais livres de oxigênio) 
→ EX: gastrite crônica, hepatite viral. Pra cada câncer tem um gene 
 
Condições pré-cancerosas: 
• A expressão não é feliz, já que na grande maioria não ocorre a transformação maligna 
• Leucoplasias são (oral, pênis e vulva) apresentam associação bem definida com o câncer. É que a leucoplasia vai virar câncer, 
mas as condições que fazem a leucoplasia aparecer são as mesmas que fazem o câncer aparecer 
• Alguns tumores benignos podem se transformar em malignos ( adenomas vilosos cólon) 
• A maioria dos tumores malignos surge de novo. 
 
BASES MOLECULARES DO CÂNCER 
 
Dano genético não letal forma a base da carcinogênese. 
Tumor se forma pela expansão clonal de uma única célula precursora. 
Quatro classes de genes normais são alvos da lesão não letal: 
1. Proto-oncogenes promotores de crescimento 
2. Genes supressores inibidores de crescimento 
3. Genes que regulam a apoptose 
4. Genes que regulam o reparo do DNA 
 
A carcinogênese é processo de diversas etapas. As características de malignidade(crescimento rápido, invasividade local, escape 
do sistema imune) são adquiridas incrementalmente - progressão tumoral - e resultam do acúmulo de mutações sucessivas, e as 
células vão mutando e crescendo . 
 
 
ALTERAÇÕES ESSENCIAIS PARA A TRANSFORMAÇÃO MALIGNA 
 
─ Autossuficiência sinais de crescimento, onde a proliferação ocorre sem estímulos externos. 
─ Insensibilidade aos sinais inibidores crescimento. 
─ Evasão da apoptose, escapar da apoptose 
─ Defeitos reparo do DNA 
─ Potencial ilimitado de replicação (manutenção telômeros) 
─ Angiogênese mantida (nutrição adequada) 
─ Capacidade de invadir e metastatizar. 
─ Capacidade escapar da regulação do sistema imune 
 
AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE CRESCIMENTO - ONCOGENES 
 
O Câncer se caracteriza por proliferação na ausência de sinais promotores do crescimento. Oncogenes são genes que promove 
o crescimento celular autônomo em células cancerosas. Antes de serem oncogenes eles são Proto-oncogenes, que são a 
contraparte normal não mutada dos oncogenes (eles estão no código genético só esperando para serem ativados) 
Oncoproteínas são os produtos dos oncogenes, semelhantes aos produtos normais dos proto-oncogenes, mas não possuem 
elementos reguladores normais e sua síntese pode ser independente dos estímulos de crescimento normais, ou seja eles não 
precisam de nenhum fator de crescimento externo para que os oncogênes produzam o pr[oprio crescimento dos tumores. 
 
As mutações convertem proto-oncogenes em oncogenes constitutivamente ativos que proporcionam à célula autossuficiência 
de crescimento: 
• Fatores de crescimento: os tumores podem adquirir capacidade de produzir fatores de crescimento aos quais eles também 
são responsivos. 
• Receptores de fator de crescimento: diversos oncogenes codificam receptores de fator de crescimento. Estes, por serem 
constitutivamente ativados, conduzem à transformação maligna. 
• Proteínas transdutoras de sinal: oncoproteínas que simulam função das proteínas transdutoras de sinal citoplasmáticas 
normais. 
• O oncogene RAS - existem três no genoma humano. Proteínas RAS mutadas estão presentes em 15 a 20% de todos os tumores 
humanos (90% nos adenocarcinomas pâncreas). É nesse oncogene aqui que acontece a mutação de 20% de todos os tumores 
para que aconteça o câncer. 
 
 
Alterações nas tirosinas cinases não receptoras: a atividade destas enzimas influencia a proliferação celular. Inibidores da 
cinase BCR-ABL (imanitibe) possuem alta eficácia terapêutica contra LMC. 
 
Oncogene MYC: proto-oncogene MYC está expresso em praticamente todas a células eucarióticas e é rapidamente induzido 
quando células quiescentes são sinalizadas para se dividir. A hiperexpressão de MYC acarreta malignidade 
 
Ciclinas e cinases dependentes de ciclinas: a perda do controle do ciclo celular é fundamental para a ou cinases dependentes 
de ciclinas(CDKs) ou por mutação de inibidores de CDKs 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tudo isso tem que 
acontecer para que o 
câncer ocorra 
GENES SUPRESSORES DO TUMOR 
 
Os genes supressores estão inibindo a proliferação. Se a mutação ocorre em um gene supressor e ele perder a sua função de 
suprimir os oncogenes, os oncogenes vão ativar e vai acontecer o câncer. Geralmente ambos os alelos do gene supressor têm 
que sofrer mutação (diferente do oncogene, que basta 1 alelo para ele se tornar ativo) 
 
O câncer também pode surgir pela inativação de genes supressores que normalmente inibem a proliferação celular. 
Geralmente ambos os alelos de um gene supressor devem sofrer mutação para que a carcinogênese ocorra; 
 
O gene RB é o protótipo do gene supressor de tumor. O produto desse gene regula o avanço da célula através do ponto de 
controle G1/S. Mutações no gene RB promovem aumento atividade fator de transcrição E2F e as células ciclam mesmo na 
ausência de estímulo para crescimento, e vai ocorrer o aparecimento do câncer pela ´´supressão do gene supressor´´ 
 
Gene p53 - localizado cromossomo 17 é o alvo mais comum de alterações genéticas em tumores humanos. O gene p53 e as 
proteínas p53 fazem o reparo do DNA quando ele é lesado por outras situações. Se a p53 perde sua função o DNA não é 
reparado e o dano processe e as mutações se acumulame a célula se encaminha para uma transformação maligna 
 
p53 tem sido chamada de guardiã do genoma. 
 
 
EVASÃO DA APOPTOSE 
 
Acúmulo de células neoplásicas requer também mutações nas vias que induziriam a apoptose da célula aberrante. 
A proteína anti-apoptótica prototípica é a BCL2 - limita a saída do citocromo c da mitocôndria. Hiperexpressão de BCL2 
prolonga a sobrevida da célula. Se esta célula já for geneticamente instável, irá acumular oncogenes e mutações em genes 
supressores e vai se transformar em câncer 
 
 
POTENCIAL DE REPLICAÇÕES ILIMITADO - TELOMERASE 
 
A Telomerase não é ativa na maioria das células somáticas (células tronco e germinativas). Ela vai diminuindo com o passar do 
tempo, os telômeros vão encurtando. Encurtamento telômeros - senescência celular mediada por p53 e RB 
 
Quando os telômeros não são encurtadas as células vão reativando as telomerases e as telomerases fazem com que a célula 
tenha uma sobrevida maior e isso acarreta para o aparecimento da malignidade. Células cancerosas reativam as telomerases 
 
Mais de 90% tumores em humanos apresentam aumento de atividade de telomerase 
 
 
ANGIOGÊNESE 
 
Tumores necessitam de nutrientes e de remoção de resíduos, eles não podem aumentar mais de 2mm sem a angiogênese. 
Novos vasos são dilatados, com má vedação e fluxo anormal para ajudar os tumores 
Hipóxia é forte estímulo para a angiogênese - fator de transcrição HIF1α 
Fator de crescimento endotelial (VEFG) tem papel importante na formação desses novos vasos 
Há uns anos atrás foi criada uma droga chamada Avastim que teoricamente era para bloquear a angiogênese, mas acabou não 
se estabelecendo pois em alguns casos não funcionou. 
 
INVASÃO E METÁSTASE 
 
As metástases são marcas registradas biológicas dos tumores malignos e é a principal causa de morbidade e mortalidade no 
câncer. Para que células tumorais se soltem do tumor primário e entrem nos vasos (sanguíneos ou linfáticos) e produzam um 
segundo crescimento elas devem passar por uma série de processos 
 
Neovascularização 
que dá suporte ao 
tumor 
O tumor saiu de um lugar e pelo 
vaso sanguíneo ele chegou em 
outro lugar 
ALTERAÇÕES METABÓLICAS 
 
Otto Warburg em 1931 descobriu que as células de câncer não utilizam a fosforilação oxidativa da mitocôndria mas utilizam a 
glicólise para a formação de energia. 
EFEITO WARBURG: células cancerosas preferencialmente utilizam a glicólise para geração de energia em vez das vias da 
fosforilação oxidativa mitocrondrial. 
Tomografia por emissão de pósitrons (PET scan) aproveitam esta hiperatividade metabólica da glicose para detectar metástases 
 
 
DESREGULAÇÃO DOS GENES ASSOCIADOS AO CÂNCER 
 
Além da ativação de oncogenes ou da inativação dos supressores, grandes alterações cromossômicas, amplificação gênica e 
alterações epigenéticas podem induzir malignidade: 
 
Alterações cromossômicas: translocações, inversões e deleções: 
• Retirada de elementos reguladores dos oncogenes. 
• Formação de genes híbridos que codificam moléculas quiméricas promotoras do crescimento 
• Deleções com perda de gene supressor ( deleção de 13q14 que contêm o gene RB) pode formar genes híbridos, deletar o gene 
supressor , se deletar o oncogene é vantagem, agora se deletar o banda longa do braço 14 do cromossomo 13 (onde esta o 
gene supressor RB) vai ter câncer 
 
Amplificação gênica: reduplicação e amplificação das sequências de DNA com ativação proto-oncogenes associadas a sua 
hiperexpressão. Alterações epigenéticas: metilação do DNA (sem alterações na sua sequência primária) podem influenciar 
expressão gênica, incluindo silenciamento de genes supressores. 
 
 
Agentes Carcinogênicos 
 
Agentes ambientais podem causar lesão e induzir transformação neoplásica das células: 
• Carcinógenos químicos 
• Energia radioativa 
• Vírus oncogênicos e alguns outros micróbios 
 
Carcinógenos químicos 
Transformação neoplásica (do câncer) divide em duas fases: 
1. Iniciação: indução de mutações. Células iniciadas não têm autonomia de crescimento. Dão origem a tumores se estimuladas 
por agentes promotores. Podem ser de ação direta - não requerem conversão metabólica ou ação indireta - seus metabólitos 
são carcinogênicos 
2. Promoção: processo de indução do tumor em células previamente iniciadas - induzem proliferação através de hormônios, 
drogas, fenóis. (ele disse que isso é bom para pedir na prova) 
 
Carcinogênese por radiação 
 Raios ultravioleta: radiação solar (UVB) pode causar câncer de pele 
• Risco de câncer pele não melanoma está associado a exposição acumulada 
• Risco de melanoma associado a intensas exposições intermitentes. .(melanoma são intensas exposições, vários dias e várias 
horas no sol) 
• Lesão do DNA ocorre pela formação de dímeros de pirimidina, cujo reparo pode ser com erro e aí forma um tumor de pele 
 
Radiação ionizante: radiação de fontes eletromagnéticas (RX) e particuladas (partículas α e β e nêutrons) e radioterapia é 
carcinogênica 
• Induz diretamente mutações no DNA, 
• Indiretamente pela geração de radicais livres da água ou do oxigênio. 
• Mais frequentes: leucemia mielóide e tumor de tireóide. 
• Menos frequentes: osso, intestinos e pele. 
Carcinogênese microbiana 
Os micróbios também pode causar câncer, por exemplo o H. pylori - 3% dos infectados desenvolvem carcinoma gástrico por vias 
que envolvem inflamação crônica. 
Alguns Vírus RNA são oncogênicos: 
• HTLV-1 - retrovírus causa leucemia/linfoma de céls T endêmico no Japão e no Caribe. Tropismo por céls CD4+ 
 Vírus DNA oncogênicos: 
• HPV – mais de 100 subtipos. Tipos 16 e 18 oncogênicos. Todos cânceres de colo uterino são causados pelo HPV 
• EBV - herpesvírus infecta células B e epitélio orofaríngeo. Envolvido em 4 cânceres: 
1. Linfoma de Burkitt 
2. Linfoma Hodgkin 
3. Carcinoma nasofaríngeo 
4. Linfoma monoclonal em imunossuprimidos com linfoma de células B 
• HBV e HCV (hepatites) - 70 a 85% hepatocarcinomas decorrem destas infecções. Mecanismo multifatorial, predominando 
inflamação crônica imunologicamente mediada: 
─ Lesão hepática/regeneração - aumento células ativas no ciclo mitótico; 
─ Células imunes ativadas produzem uma gama de mediadores mutagênicos (EROs (radicais livres) p.ex.) 
─ HBV codifica elemento regulador que pode inativar a p53 
 
IMUNIDADE TUMORAL 
 
─ Os tumores podem ser potencialmente controlados pelo sistema imune (vigilância imunológica). Acredita-se que ao longo da 
vida a gente desenvolve algum câncer, mas que é controlado pelo sistema imune. 
─ Cânceres podem acionar células T específicas de tumor e anticorpos. 
─ Células imunes frequentemente se acumulam dentro e em torno dos tumores. 
─ Incidência de câncer é aumentada em indivíduos imunodeficientes. 
 
ANTÍGENOS TUMORAIS: 
• Produtos de oncogenes modificados e de genes supressores de tumor. 
• Produtos de outros genes modificados devido à instabilidade genética intrínseca. 
• Produtos celulares hiperexpressos ou com expressão aberrante. 
• Antígenos produzidos por vírus oncogênicos. 
• Glicolipídeos e glicoproteínas de superfície celular alterados 
 
MECANISMOS EFETORES ANTITUMORAIS 
 
Os Linfócitos T citotóxicos CD8+ reagem contra antígenos tumorais eles protegem contra neoplasias associadas a vírus. 
As Células NK -são capazes de destruir células tumorais sem sensibilização prévia. Linfócitos T e células NK geram mecanismos 
complementares (IF-γ) que ativam os: 
• Macrófagos, que ativados, exercem citotoxicidade contra células tumorais in vitro. 
 
VIGILÂNCIA E ESCAPE IMUNES 
 
A maioria dos cânceres ocorre em indivíduos imunocompetentes. Então as Células tumorais devem desenvolver mecanismos para 
escapar do sistema imunológico, para isso elas fazem: 
• Crescimento seletivo de variantes antígeno-negativos 
• Perda ou redução expressão de moléculas de MHC 
• Falta de coestimulação - sensibilização de células T necessitam dois sinais 
• Mascaramento de antígenos - moléculas glicocálice 
• Imunossupressão - agentes oncogênicoscomo substâncias químicas e radiação podem produzir imunossupressão 
concomitante. Tumores ou produtos tumorais também podem ter ação imunossupressora (TGF-β é secretado por muitos 
tumores) 
• Apoptose de células T citotóxicas - alguns melanomas e hepatocarcinomas expressam o FasL e podem destruir as células T 
citotóxicas 
 
ASPECTOS CLÍNICOS 
 
Tumores malignos são mais assustadores que os benignos (matam o paciente se não forem tratados), porém, qualquer tumor 
pode causar problemas por: 
• Localização e invasão de estruturas adjacentes. Ex. um tumor benigno dentro do cérebro pode comprimir o nervo ótico e 
deixar cego. 
• Atividade funcional - síntese de hormônios ou desenvolvimento de síndromes para-neoplásicas 
• Sangramento e infecções com a ulceração do tumor 
• Sintomas que resultam da ruptura ou do infarto 
• Caquexia ou fraqueza 
 
Efeitos locais e hormonais 
Localização: 
Tumores intracranianos como o adenoma de hipófise podem expandir e destruir o restante da glândula. 
Tumores intestinais podem causar oclusão intestinal, sangramento e infecções. 
Produção de hormônios 
Tumores em glândulas endócrinas podem produz hormônios e causar distúrbios, como hipoglicemia (adenoma de células beta 
pancreáticas - insulina) ou hipercalcemia (paratormônio, tumor das paratireoides) 
 
Caquexia é a perda progressiva de gordura e massa corporal magra e fraqueza profunda, que é marca do cÇancer mas outras 
doenças também podem causar. Causa multifatorial - largamente desencadeada por TNF e outras citocinas elaboradas por 
células inflamatórias em resposta aos tumores .Perda de apetite, síntese e armazenamento reduzido de gorduras, aumento 
catabolismo muscular e adiposo por vias de ubiquitina-proteassoma e a pessoa vai perdendo massa 
 
 Síndromes Paraneoplásicas são Síndromes associadas a tumores em que sintomas não estão diretamente relacionados com a 
disseminação do TU ou com a elaboração de hormônios inerentes ao tecido normal. 
• Endocrinopatias - alguns cânceres não endócrinos produzem hormônios ou fatores semelhantes. CA pulmão de pequenas 
células produz ACTH levando a síndrome Cushing 
 
Síndromes Paraneoplásicas 
• Hipercalcemia - síndrome paraneoplásica mais comum. Causada por reabsorção óssea resultante da elaboração de peptídeos 
semelhantes ao PTH 
• S.P. neuropáticas - neuropatias periféricas, degeneração cerebelar cortical e síndromes miastênicas. Causadas por anticorpos 
anti antígenos tumorais em reações cruzadas com tecidos normais 
• Diáteses trombóticas - produção de substâncias tromboplásicas pelo TU que se manifestam por CIVD, tromboflebites ou 
vegetações valvares. 
 
Graduação e Estadiamento 
Estimativas da gravidade de um tumor, valiosos para o prognóstico e planejamento terapêutico. 
• Graduação: baseia-se no grau de diferenciação celular e ocasionalmente no número de mitoses. Maior o grau, maior a 
agressividade. 
• Estadiamento: baseado no tamanho do tumor primário e na extensão da disseminação local e distante. Sistema TNM: 
T=tumor(tamanho e invasão local) N=linfonodos regionais e M=metástases distantes 
 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DO CÂNCER 
 
MÉTODOS CITOLÓGICOS E HISTOLÓGICOS: 
• Exame histológico é o método mais importante de diagnóstico. Diagnóstico histológico apropriado requer: dados clínicos 
completos (idade, sexo, local da biópsia, tratamentos e biópsias anteriores), boa preservação do tecido (meio de fixação 
adequado) e obtenção adequada de amostra. 
• Biópsias, aspiração por agulha, esfregaços de células 
 
IMUNOHISTOQUÍMICA: detecta produtos celulares ou marcadores de superfície com a utilização de anticorpos específicos, 
visualizadas por marcações fluorescentes. É útil para: 
1. DX de TU indiferenciados por detecção de filamentos intermediários específicos de tecido 
2. Determinação do local de origem de metástases com uso de reagentes para células específicas 
3. Detecção de moléculas com significado terapêutico ou prognóstico (receptores hormonais em CA mama) 
 
MARCADORES TUMORAIS: 
• Moléculas derivadas de ou associadas ao tumor que podem ser detectadas no sangue ou outros líquidos. 
• Na maioria dos casos não são específicos para malignidade, e níveis elevados devem ser interpretados no contexto de outras 
patologias. 
• Auxiliares de diagnóstico - triagem de grandes populações 
• Úteis na determinação das respostas terapêuticas e da recorrência dos tumores 
 
Exemplos marcadores tumorais: 
• PSA - antígeno prostático específico: produzido pelo epitélio normal da próstata. Células cancerosas produzem dez vezes mais 
PSA. Valores elevados PODEM revelar malignidade, ou também significar HPB ou infecções (prostatites, ITUs). 
• CEA - antígeno carcinoembrionário: produzido normalmente pelo tecido embrionário do intestino, pâncreas e fígado. Pode ser 
elaborado por CA cólon, pâncreas, gástrico e de mama, assim como em cirrose alcoólica, hepatite e colite ulcerativa. 
• Alfa-fetoproteína: sintetizada normalmente no início da vida fetal pelo saco vitelino e fígado fetais. Elevações ocorrem em 
tumores hepáticos e em neoplasias germinativas testiculares, mas também podem ocorrer em cirrose ou hepatite.