Malária: Uma Doença Parasitária

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Universidade Federal de Rondonópolis - Avelino Nunes Natis - Medicina - Turma VI
Malária
Introdução
É uma doença parasitária, febril e aguda, com elevada prevalência e
morbidade, causada por 4 espécies de plasmódio: Plasmodium falciparum, P. vivax,
P. malarie e P. ovale, transmitida por mosquitos do gênero Anopheles. Tipicamente,
o doente apresenta acessos febris com intervalos de 24, 48 ou 76 horas a depender
do parasito, acompanhada de cefaléia, calafrio, tremor, rubor e sudorese intensa.
Formas leves e assintomáticas podem acontecer. Recaídas e cronicidade podem
acontecer, principalmente em relação ao P. vivax e P. ovale, quando não se
esgotam as formas tissulares, pela falta de tratamento erradicante ou por
resistência às drogas como no caso do P. falciparum.
Essa doença é conhecida desde a mais remota antiguidade - mais de 5000
anos, surgiu provavelmente na África e disseminou-se para áreas tropicais e
subtropicais de todo o mundo. Na história são muitos os relatos de acessos febris
característicos, associado a esplenomegalia, tendência a epidemia e relação com
pântanos.
A doença foi introduzida no Caribe e nas Américas Central e do Sul, no final
do século XV, com a chegada dos europeus, acarretando em muitas mortes. No
Brasil, ela foi interiorizando-se até atingir a Amazônia, onde persiste como
endemia predominante, causando de 500 a 600 mil óbitos anuais.
As descrições das espécies dos parasitos, vetores e ciclo de vida e
transmissão vieram a partir do ano de 1880. No Brasil, no final do século XIX, a
malária estava presente em todas as regiões do país, exceto em algumas áreas do
Sul. O planalto central e a Amazônia viviam imersos na malária e muitas epidemias
ocorreram em virtude da interação do homem com esses ambientes durante os
anos.
Uma grande epidemia ocorreu no final da década de 1930, início de 1940,
quando o mosquito Anopheles gambiae invadiu o nordeste. Um forte esquema de
controle foi montado em toda a região e o vetor foi erradicado, exemplo único no
mundo. Essa experiência despertou o interesse para o controle da malária no
Brasil, sobretudo após a Segunda Guerra, com o aparecimento do DDT e da
cloroquina. O controle começou de forma sistemática na década de 1970,
reduzindo o número de casos enormemente. Contudo, com o incentivo à
colonização da Amazônia e invasão do território, a malária voltou a dominar a
região.
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O Gênero Plasmodium
O gênero Plasmodium inclui mais de 125 espécies que infectam répteis,
pássaros e mamíferos. É o único gênero da família Plasmodidae da subordem
Haemosporina. Todas as espécies dessa subordem são parasitas intracelulares
obrigatórios por toda a vida e têm dois hospedeiros: (1) um vertebrado,
intermediário, onde a reprodução é assexuada e (2) um invertebrado (dípteros
sugadores de sangue), definitivo, onde a reprodução é sexuada por fertilização.
O gênero Plasmodium é subdividido em 10 subgêneros. Todos os parasitos
da malária humana e de outros primatas são incluídos no subgênero P.
(Plasmodium) e P. (Laverania).
As 4 espécies que infectam humanos, normalmente, são:
★ P. (Leverania) falciparum
★ P. (Plasmodium) malariae
★ P. (Plasmodium) vivax
★ P. (Plasmodium) ovale
Ciclo Evolutivo do Parasito
Ciclo no Homem
Após a picada do mosquito, esporozoítas são inoculados na corrente
sanguínea e atingem os hepatócitos em cerca de 30 minutos. Moléculas de adesão
da proteína circunsporozoíta (CSP) aderem às moléculas sulfatadas da membrana
dos hepatócitos, penetram na célula e desenvolvem a primeira esquizogonia,
originando esquizontes textrinos que evoluem para estágios invasivos chamados
merozoítas. Essa fase é chamada exoeritrocítica, após 8 a 15 dias, dependendo da
espécie e estado imunológico do hospedeiro, o hepatócito se rompe liberando
milhares de merozoítas que vão invadir as hemácias. Com o P. vivax e P. ovale uma
parte mantém-se no hepatócito sob forma de hipnozoítas, permitindo recaídas
tardias.
Nas hemácias - fase eritrocítica, os merozoítas penetram e desenvolvem a
esquizogonia sanguínea, primeiro como trofozoítas, evoluindo para esquizontes,
que rompem as células liberando merozoítas que continuam o ciclo. Geralmente
nessa fase ocorrem os acessos febris, provavelmente por liberação de pirógenos
endógenos. Alguns parasitos evoluem para gametócitos - macrogametócito, fêmea
e microgametócito, macho - que serão ingeridos pelo mosquito, iniciando o ciclo
sexuado.
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Ciclo no Mosquito
Ingerem os gametas junto das hemácias durante a alimentação. Por conta
dos movimentos de contração e expansão eles rompem a parede das hemácias e
ficam livres no estômago do mosquito.
Durante esse processo, o núcleo do microgametócitos divide-se em diversas
partículas de cromatina, em forma de flagelo - 4 a 12 - que se aderem à superfície
do citoplasma agitando-se continuamente. Assim, desprendem-se do corpo
residual - "exflagelação" - e se movimentam ativamente no estômago do mosquito
procurando os macrogametócitos. Quando o encontram penetram no vértice de
uma pequena elevação do citoplasma e quando do encontro dos núcleos dá-se a
fertilização, formando o zigoto.
O zigoto movimenta-se e sob a forma de oocineto penetra no epitélio do
estômago do mosquito. Transforma-se em oocisto e aumenta rapidamente,
quando a temperatura é favorável - 50 a 60 μm de diâmetro. Quando estão
maduros, rompem-se liberando os esporozoítas que atingem as glândulas
salivares do mosquito e praticamente todo seu corpo. Em ótimas condições de
temperatura, o oocisto atinge a maturidade em 4 a 15 dias.
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Epidemiologia
É considerada como a mais importante endemia parasitária no mundo. Em
2010, existiam 109 países com transmissão de malária, sendo 3,3 bilhões de
pessoas expostas ao risco de infecção. Neste mesmo ano, houveram 863000 óbitos
por malária no mundo, sendo 91% na África e 85% em crianças com menos de 5
anos.
Segundo a Organização Panamericana de Saúde, cerca de 36% da população
no continente americano vive em zonas com risco de transmissão da doença. São
21 países com uma estimativa de 364 milhões de pessoas que podem ser expostas.
Na história do Brasil, a malária tem destaque participando de grandes
momentos de construção do país e pode servir de ponto de referência e forte
indicador das desigualdades sociais. No período colonial era relacionada com o
processo produtivo, com prevalência no meio rural e relacionada com a economia
cafeeira.
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A partir do século XX, a doença marcou história com a implantação de eixos
ferroviários, destacando-se a ocorrência entre trabalhadores e populações da área
de influência das estradas de ferro. Em 1940, 1/7 da população do país apresentava
malária - 6 milhões de casos. No fim da década de 1940 com o DDT e a cloroquina,
associados às reformulações do programa de combate, houve um declínio
acentuado da doença.
Nesse século, a malária vem se estabilizando. No entanto, em 2005 houve
mais de 600000 casos notificados no país e em alguns municípios adquiriu
características epidêmicas. A partir de 2006 os número de casos começaram a
diminuir. Em 2019 o Brasil notificou 157454 casos, uma redução de 19,1% em
relação a 2018. Um fato importante nos últimos anos é a queda continuada do
percentual de casos de P. falciparum, devido à implantação no Brasil, no final de
2006, das combinações terapêuticas com derivados da artemisinina.
No Brasil, cerca de 99% da transmissão da malária concentra-se na região
da Amazônia Legal, nos estados: Acre, Amapá, Amazonas, Maranhão, Mato Grosso,
Pará, Rondônia, Roraima e Tocantins. Os outros 1% de casos ocorrem geralmente
em áreas de Mata Atlântica e possuem maior letalidade devido, principalmente, ao
retardo no diagnóstico e tratamento.
A maioria dos casos extra-amazônicossão importados de outros estados
endêmicos ou outros países, tanto das Américas quanto da África e Ásia. A malária
é a causa mais comum de morte evitável entre as doenças infecciosas em
viajantes, e também a causa mais comum de febre pós-viagem.
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O objetivo é a interrupção da transmissão da malária. Com ampliação rápida
e esforços sustentáveis, a eliminação da doença é possível em todos os cenários de
transmissão.
Modo de transmissão
Para que a doença aconteça em humanos é necessários vários fatores: (1) o
agente etiológico, (2) o homem como reservatório e hospedeiro, (3) o vetor
mosquito e (4) os fatores ambientais moduladores da reprodução dos parasitos em
regiões geográficas específicas.
A transmissão natural é feita quando a fêmea do mosquito pica o ser
humano e inocula os esporozoítas; a transmissão induzida por transfusão de
sangue infectado, uso compartilhado de agulhas e/ou seringas contaminadas pode
acontecer. A transmissão congênita é pouco frequente.
Em relação ao vetor, apesar do grande número de espécies do gênero
Anopheles, somente um pequeno número tem importância na malária humana,
com presença e domínio em determinadas áreas geográficas. Na maior parte do
continente sul-americano predomina o An. darlingi.
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No Brasil, o gênero é conhecido como mosquito prego, sovela ou carapanã
da malária. Cinco espécies são consideradas as principais vetores:
★ An. darlingi ★ - ampla distribuição, principalmente no interior, e
dominante na região amazônica
★ An. albitarsis
★ An. aquasalis - predomina na região litoral, em água salobra
★ An. kerteszia cruzi - responsáveis pela transmissão no Sul e Sudeste;
reproduzem-se em água acumulada em bromélias
★ An. kerteszia bellator
O criadouro apresenta baixo teor de material orgânico, geralmente não
procriando em águas poluídas. Na fase alada, alguns penetram nas habitações, já
outros, preferem o ambiente extradomiciliar. A atividade de picar é geralmente
crepuscular ou noturna. E, sua capacidade de se deslocar é variável, havendo
registros de até 7 km.
A princípio a suscetibilidade é universal, com algumas exceções
particulares: portadores de anemia falciforme dificultam o parasitismo pelo P.
falciparum, ausência de receptores hemáticos específicos para invasão - fator
Duffy - para o P. vivax e a glicoforina A (sialoglicoproteína da membrana da
hemácia) relacionada com o P. falciparum. A imunidade adquirida é parcial e
temporária.
O meio ambiente é o elemento modulador da ocorrência e magnitude da
doença em determinada área, quer seja pelas condições naturais, como
temperatura, umidade relativa e precipitação volumétrica, quer seja pela
interferência do homem a qual propicia condições ideais para a procriação de
vetores. O An. darlingi, tem como criadouros naturais as grandes coleções hídricas
como rios, lagos e igarapés.
Para a reprodução do parasito, o contato entre o vetor e o hospedeiro é
facilitado pelas condições socioeconômicas e culturais da população.
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É determinante as condições habitacionais, ausência de saneamento básico,
condições de trabalho, e dificuldade de acesso aos serviços de saúde e
precariedade das ações de controle.
A intensa migração da população funciona como fonte alimentadora da
população suscetível à malária em áreas de transmissão, como também elemento
disseminador de cepas, ou gerando novos focos de malária.
Classificação Epidemiológica da Malária
Intensidade da Transmissão
É definida com base na esplenomegalia segundo o percentual de baços
palpáveis em crianças de 2 a 9 anos.
★ Malária holoendêmica: Quando o baço é palpável em mais de 75% das
crianças entre 2 e 9 anos e o índice nos adultos é baixo.
★ Malária hiperendêmica: Entre 50% e 75% das crianças apresentam
baço aumentado e o índice nos adultos é elevado.
★ Malária mesoendêmica: Quando entre 11 e 50% das crianças entre 2 e
9 anos tem esplenomegalia.
★ Malária hipoendêmica: Quando menos de 10% das crianças têm
esplenomegalia.
Estabilidade da Transmissão
O elemento estabilizador mais importante em uma população é o
desenvolvimento de imunidade. As definições não incluem a intensidade na
transmissão.
Malária estável
Áreas com intensa transmissão do parasito e a pessoas constantemente
expostas, assegurando imunidade contra a malária, exceto em crianças de baixa
idade. Geralmente os adultos são assintomáticos ou oligossintomáticos e com
baixa parasitemia. As crianças menores de 2 anos têm grande risco de morrer,
embora tenham anticorpos maternos passivos até os 6 meses.
Necessita da presença de um anofelino que pique com frequência,
apresenta boa longevidade, e que atue em um meio com temperatura favorável à
evolução dos parasitos. Pode haver interrupção na transmissão se as temperaturas
chegarem a -15 graus Celsius, voltando a aumentar quando a temperatura se eleva.
É difícil combater a malária nestas áreas com as estratégias atuais de controle.
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Malária instável
A transmissão não é tão alta e a incidência varia de mês para mês e de ano
para ano. A espécie vetora pica o homem infrequentemente; para que exista
transmissão é preciso uma alta densidade do vetor.
Apresentam-se surtos epidêmicos sazonais, podendo ser grandes, se as
condições ambientais forem favoráveis. Têm se registrado ciclos com períodos de
5 a 8 anos. O grau de imunidade da população é bastante variável. Apesar da
possibilidade, nas epidemias, de muitas pessoas serem contaminadas, a imunidade
pode ser muito baixa. As crianças frequentemente escapam da infecção.
Quando o parasito é o P. falciparum as epidemias podem ser altamente
letais.
Estratificação epidemiológica de risco da malária
A OMS classifica as áreas dependendo do índice parasitário anual (IPA), uma
medida malariométrica construída usando como numerador o número de casos de
malária em 1 ano determinado e em um local específico e como denominador a
população de risco desse lugar por cada 1000 pessoas. No Brasil as áreas são
divididas em:
● Alto risco: IPA > ou = 50
● Médio risco: IPA > ou = 10 e < 50
● Baixo risco: IPA > 0,1 e < 10
● Sem risco: IPA = 0
Patogenia
A malária é o resultado da interação entre o parasito e o hospedeiro. Os
mais vulneráveis são os indivíduos sem imunidade como crianças ou os não
expostos e os pacientes que perderam a imunidade prévia como gestantes, idosos,
imunossuprimidos ou pessoas que passam longos períodos fora da área endêmica.
Em contraponto, existem particularidades genéticas que conferem resistência
natural à infecção.
Infecção Parasitária
Os esporozoítas atingem o fígado, em vigorosa mobilidade conferida pela
proteína circunsporozoíta (CSP). São inoculados de 8 a 15 - até 100, infectando, em
média, um hepatócito cada, iniciando o ciclo pré-eritrocítico, geralmente
assintomático, mas que pode cursar com dores vagas e náuseas.
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Essa fase tem duração de 10 a 15 dias para o P. vivax e de 5,5 a 10 dias para o
P. falciparum, formando em cada hepatócito até 10 mil novos merozoítas no
primeiro caso e até 30 mil no segundo.
No caso de P. vivax e P. ovale, algumas formas podem persistir no fígado -
hipnozoítas, e são responsáveis pelas recaídas em média de 3 a 6 meses após a
infecção primária. Isso não ocorre com o P. falciparum e o P. malariae; nessas
espécies a persistência de formas sanguíneas pode levar a cronicidade com vários
anos ou décadas de duração.
Com a ruptura do esquizonte, cada merozoíta infecta uma hemácia, dando
início a um ciclo que se repete a cada 48 horas no caso do P. vivax e P. falciparum
ou a cada 72 horas no caso do P. malariae. Para entrarem na célula forma-se um
vacúolo parasitóforo a partir da membrana da hemácia, iniciando a invaginaçãodo
merozoíta até este estar no interior da mesma, se isolando do citoplasma pela
membrana vacuolar. Dentro da hemácia eles se multiplicam por mitose se
diferenciando em trofozoíta jovem - forma em anel -> trofozoíta madur ->
esquizonte, cuja ruptura - esquizogonia eritrócitos - coloca em circulação 8 a 18
merozoítas para o P. vivax e até 32 para o P. falciparum.
Os gametas surgem no sangue periférico do hospedeiro de 7 a 10 dias do
início da infecção no caso do P. vivax e de 10 a 20 no caso do P. falciparum. Se a
fêmea do mosquito se alimentar do sangue do hospedeiro, ficará infectada com
gametócitos que iniciarão o ciclo sexuado no mosquito, completando o ciclo.
Imunidade
Interação dos plasmódios com o sistema imune
Para controle da infecção aguda são importantes mecanismos não
específicos de defesa e o desenvolvimento de outros humorais e mediados por
células.
A ativação de células fagocíticas libera óxido nítrico e espécies reativas de
oxigênio tóxicos ao parasito, o que aumenta a depuração esplênica das hemácias
infectadas pela filtração e pela fagocitose facilitada pela opsonização. Anticorpos
protetores inibem a expansão do parasito ao ativar receptores para monócitos e
macrófagos na superfície das hemácias infectadas; contudo, as proteínas
parasitárias expostas sofrem variação antigênica.
Em áreas de grande exposição, anticorpos antiesporozoítos são produzidos
gradualmente até atingir um nível estável ao redor de 20 a 30 anos. A imunidade
desenvolvida contra formas assexuadas é específica da cepa infectante e se dá
lentamente depois de inúmeras infecções não tratadas.
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Toda a fisiopatologia da malária envolve a destruição do eritrócito, quando
os componentes do parasito e da própria hemácia entram em contato com a
circulação. Dentro da hemácia o parasito consome e degrada suas proteínas, como
a hemoglobina que em seu processo de metabolização ocorre liberação do heme
que se transforma em hemozoína - pigmento malárico - e induz a lise da hemácia.
Esse processo modifica as propriedades da membrana da hemácia, tornando-a
mais esférica, rígida e com menor capacidade de deformação.
A destruição do eritrócito libera glicolipídios similares às endotoxinas
bacterianas. a âncora glicosil fosfato de inositol (GPI) é um proteína de membrana
que induz à ativação de uma cascata de citocinas liberadas por macrófagos,
principalmente TNF e a IL-1, dando início aos episódios mais intensos de calafrio,
seguido de febre elevada. O TNF estimula a produção de outras citocinas
pró-inflamatórias. Essa sequência se repete a cada 48 horas, em média, por
ocasião da esquizogonia eritrocitária.
Nas respostas agudas existe uma pobre resposta antígeno-específica, o que
contribui para o lento desenvolvimento da resposta imune adquirida. Durante
essa fase há ativação policlonal de células B e redução das células T circulantes.
Em indivíduos não imunes, a resposta à infecção estimula a produção de IgG e
IgM, pouco efetivas para o controle da infecção.
As formas complicadas da doença cursam com supressão imune,
comprometendo a quimiotaxia de monócitos e neutrófilos, reduz a fagocitose e
estimula a superinfecção bacteriana (?).
Efeito fisiológico da virulência do P. falciparum
O P. falciparum tem a capacidade de produzir hiperparasitemias, pois tem
um ciclo tecidual de menor duração, produz muitos esporozoítas durante as
esquizogonias tecidual e eritrocitária e podem invadir hemácias de qualquer
idade. O P. vivax só consegue invadir hemácias jovens - correspondem a 0,8 a 1,5%
do total circulante. A progênie e um único esporozoíta de P. falciparum pode
invadir todas as hemácias do indivíduo em 14 dias; porém antes que isso ocorra, a
expansão termina abruptamente ao atingir parasitemia de 10^4 a 10^5/dL por
mecanismos parasitários e do hospedeiro.
A febre é um mecanismo deformador das formas parasitárias. A capacidade
de suportar elevadas temperaturas aparece no hospedeira quando este desenvolve
uma imunidade antitóxica, reduzindo a produção de citocinas para o mesmo nível
dos parasitos até eventualmente atingir o estado de infecção sem sintomas,
denominado premunição.
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Obstrução vascular
Outra forma de virulência do P. falciparum é o sequestro caracterizado pelo
“desaparecimento” das formas maduras do sangue periférico por ocasião da
aderência, causada pelo desenvolvimento de protuberâncias ou knobs na
superfície da hemácia infectada (HI) que participa na adesão destas células à
células endoteliais dos vasos pós-capilares - citoaderência a hemácias não
infectadas (HNI) formando rosetas ou outras HI na autoaglutinação. Esse evento
não acontece uniformemente em todo o corpo, mas é intenso no cérebro e
relevante no coração, fígado, rins, intestino e tecido adiposo.
➔ Citoaderência
Os knobs são formados na superfície das HI por proteínas parasitárias que
interagem com proteínas da célula hospedeira e são os pontos de contato com o
endotélio vascular e o sinciciotrofoblasto placentário. A citoaderência é modulada
pelo baço e os parasitos que não produzem knobs não têm, a princípio, capacidade
de citoaderência.
As proteínas parasitárias precisam de receptores nos tecidos dos órgão
acometidos:
★ endotélio: CD36★, VCAM e ELAM
★ endotélio cerebral: ICAM-1 - modulada pelo TNF
★ sinciciotrofoblasto placentário: CSA
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➔ Roseamento
A aderência entre HI-HNI é 5 vezes maior que a citoaderência e causa maior
obstrução microvascular, tem tendência de iniciar em vênulas e é importante na
patologia da malária cerebral, lentificando o fluxo, incrementando a citoaderência
e a glicólise anaeróbica, reduzindo o pH.
A infecção altera as hemácias, tornando-as esféricas e maiores.
O sequestro causado por esses cenários citados diminui a perfusão tecidual,
aumenta o metabolismo anaeróbico promovendo acidose láctica e disfunção
multiorgânica. Com o tempo, o alto nível de citocinas leva a um processo
inflamatório acentuado responsável por acometer diversos sistemas orgânicos,
pela disfunção placentária, pela supressão da eritropoese, pela inibição da
gliconeogênese e pelo incremento na citoaderência.
Alteração na permeabilidade vascular
Nas formas complicadas de malária é detectada um aumento generalizado
da permeabilidade vascular sistêmica, mas a associação deste evento com a
malária cerebral não é esclarecida. (caso do problema)
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Patogenia das formas complicadas de malária
Malária Cerebral
A causa do coma não é clara. O que é evidente é a lentificação do fluxo
sanguíneo como consequência da glicólise anaeróbica que diminui o aporte de
oxigênio e eleva a concentração de lactato no líquor.
As citocinas aumentam a produção de de ON, potente inibidor da
neurotransmissão por meio da produção de ON-sintetase (ONs), enquanto toxinas
parasitárias (GPI) induziram a um quadro de malária grave ao produzir um
inibidor de ONs (IONs). Embora relacionar os níveis de citocinas e ON com a
patogenia da malária seja complicado, considera-se que o ON induza a malária
cerebral, mas tenha efeito protetor contra outras formas de malária complicada. O
coma não é associado ao aumento da pressão intracraniana.
Anemia
A anemia é resultado da destruição de hemácias e a diminuição da sua
produção. Além da hemólise de HI, há hemólise de HNI e disfunção da medula
óssea com diseritropoese, que perdura por algumas semanas após a infecção
aguda, cursando com baixa quantidade de reticulócitos. A vida média das
hemácias é menor na malária. Em pacientes mais graves, a hiperparasitemia pode
causar uma queda no hematócrito de 8 a 10% a cada 48 horas.
Disfunção Renal
Achado clínicos sugerem que a necrose tubular aguda (NTA) é a causa da
insuficiência renal aguda (IRA), é consequência da hipoperfusão que provoca
vasoconstriçãono córtex renal e da obstrução vascular produzida pelo sequestro
das HI.
Síndrome da Insuficiência Respiratória
A patogenia é incerta. Estão envolvidos o sequestro vascular, a hipóxia, o
metabolismo anaeróbico e a acidose láctica. O edema pulmonar é resultado do
aumento da permeabilidade dos capilares.
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Hipoglicemia
Resulta do esgotamento rápido do glicogênio hepático dado à hipóxia, ao
aumento da demanda periférica de glicose e a falha na gliconeogênese e
glicogenólise hepática.
Cursa com a hiperlactatemia que pode ser agravada pelo uso do quinino -
que estimula a secreção de insulina; isso contribui para as disfunções no quadro
de malária cerebral.
A toxina GPI exerce ação similar à insulina nos adipócitos - glicose para
triglicerídeos.
Alterações hidroeletrolíticas
Após hidratação, o volume plasmático está elevado, mas o volume corporal e
o extracelular estão normais.
A atividade do eixo renina-angiotensina-aldosterona e a concentração do
hormônio antidiurético estão elevadas, mantendo o volume circulante constante
por conta da vasodilatação e baixo hematócrito.
Coagulopatia e trombocitopenia
A cascata de coagulação está acelerada e o paciente pode ter sangramento
espontâneo significativo. A trombocitopenia - produção insuficiente de plaquetas
- é resultado da depuração esplênica. HI podem ativar a cascata de coagulação
diretamente e induzir à produção de citocinas pró-coagulantes.
Disfunção Hepática
A icterícia é comum em adultos com malária complicada e apresenta três
componentes: hemólise, colestase - diminuição ou interrupção do fluxo biliar - e
destruição dos hepatócitos.
Outras manifestações são a redução dos fatores de coagulação, a lentidão
no metabolismo de alguns fármacos e a falha na gliconeogênese.
O fluxo hepático está lento e o sequestro também acontece na sua
microvasculatura.
Disfunção Esplênica
A esplenomegalia é sempre presente pelo papel na depuração das HI, por 2
mecanismos: imune, mediado por receptores Fc e um mecânico, reconhecimento
da perda da deformabilidade da hemácia. O baço é associado a citoaderência.
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Disfunção Metabólica
As formas assexuadas só conseguem metabolizar a glicose pela via
anaeróbica que produz como metabólito o ácido láctico. Esse processo é
acentuado pela obstrução microvascular e se agrava com a falha depuração renal e
hepática. Uma célula infectada consome 70% a mais de glicose e a maior parte é
convertida em ácido láctico porque o parasito não contém complexo enzimático
necessário ao ciclo do ácido cítrico. Mesmo assim, a maior parte do ácido láctico é
produzida pelo hospedeiro.
Manifestações Clínicas da Malária
A forma clínica mais característica da malária aguda é o paroxismo -
inicia-se com mal-estar, calafrios abruptos e febre subindo de 39 para 41° C, pulso
rápido e filiforme, poliúria, cefaleia, mialgia e náuseas - que aparece com a lise das
HI no final de cada ciclo eritrocitário.
A quantidade de parasitos necessária ao aparecimento dos sintomas é
menor do que a parasitemia que permite o diagnóstico microscópico.
A periodicidade do quadro está ligado a curva febril, produzindo febre terçã,
de 48 em 48 horas - P. vivax e P. falciparum - e a quartã, de 72 e 72 horas - P.
malariae. Porém, nem sempre existe esse sincronismo; primeiro que leva alguns
ciclos para alcançar a sincronia, e segundo, a sincronia se perde quando se dá o
sequestro eritrocitário.
O paciente pode ser inoculado em dias sucessivos e os parasitos estarem
em etapas evolutivas diferentes, interferindo na periodicidade dos episódios
febris.
Diagnóstico com base em sintomas
Em áreas pouco endêmicas ou de malária estável, os sintomas são sensíveis
para sugerir diagnóstico e pouco para confirmá-lo, contraindicado tratamentos
presuntivos.
A tríade clássica - febre, calafrios e cefaléia - confunde-se com os
apresentados em outras doenças infecciosas.
Em áreas de alta endemicidade ou de elevada transmissão, além dos
sintomas, é necessário um limiar na parasitemia periférica para o diagnóstico e
descartar outras hipóteses.
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Malária Complicada
São fatores de risco:
★ espécie infectante
★ densidade parasitária
★ estado imunológico
A OMS define como -> presença de prostração, alteração no estado de
consciência, dificuldade respiratória (por acidose), convulsões repetidas, colapso
circulatório, edema pulmonar, sangramento anormal, icterícia, hemoglobinúria
(hemoglobina na urina) ou anemia grave, em pacientes com formas assexuadas de
P. falciparum e sem nenhuma outra causa etiológica.
A hipertermia (TC > 41 graus Celsius) está vinculada com anemia grave,
hipoglicemia, malária cerebral e pode preceder crise convulsiva ou desencadear
trabalho de parto.
laboratorialmente pode-se encontrar elevação da proteína C reativa,
procalcitonina, hipoalbuminemia, hematúria e hiponatremia (diminuição de Na
plasmático). No LCR há baixa celularidade. Estudos de imagem demonstram edema
cerebral ou isquemia.
Malária por P. vivax
O paroxismo é curto, dura menos de 8 horas e recorre em intervalos de 48
horas. Os primeiros ciclos eritrocitários podem acontecer de forma assintomática
ou os sintomas podem aparecer com baixa parasitemia.
O primeiro sintoma é o calafrio (1 hora ou mais), seguido de tremores e
ranger de dentes (1 hora ou mais); após febre que sobe rapidamente (até 41 graus
Celsius por 1 ou 2 horas), seguindo com declínio da temperatura com sudorese
intensa (até 7 horas). Após o paroxismo o paciente apresenta astenia que
frequentemente leva a sonolência.
Outros sintomas comuns: cefaléia, náuseas, vômito, mialgia e artralgia.
A infecção por essa espécie é quase desprovida de riscos e complicações.
Malária por P. vivax complicada
É frequente afetar o pulmão e a presença de tosse. As causas da
insuficiência respiratória em adultos é a injúria pulmonar aguda, enquanto em
crianças relaciona-se com anemia, acidoses e infecções.
Os casos complicados geralmente estão associados à primoinfecção. É
comum: anemia, hemorragia (trombocitopenia em até ⅔ dos pacientes), ruptura
esplênica (resultado mecânico), malária cerebral, edema pulmonar e recaída.
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Malária por P. falciparum
O período pré-patente é curto (até 5 dias) e o período de incubação varia de
9 a 14 dias (7 em média). Podem ser maiores ou menores dependendo de fatores
ambientais e do hospedeiro.
O primeiro sinal é cefaléia, acompanhada de dor lombar, mialgia, anorexia,
dor abdominal mal localizada, náuseas, vômito e diarréia.
O paroxismo cursa com febre alta que pode ser acompanhada de frio,
torpor, sudorese e cefaléia. Outros achados comuns: astenia, mialgia, vômito e
palidez. O paroxismo é menos delimitado e pode estender-se por mais de 24 horas.
Os sintomas podem ser acompanhados de hepatoesplenomegalia, anemia, e
icterícia, anorexia e hipodinamia.
Complicações graves e frequentemente fatais podem aparecer de 3 a 7 dias
após o início da febre.
Malária por P. falciparum complicada
O quadro fica caracterizado na presença de uma ou mais manifestações
descritas na tabela abaixo:
● Malária cerebral: presença de
coma ou convulsões.
● Anemia
● Disfunção renal
● Edema pulmonar
● Hipoglicemia
● Distúrbios hidroeletrolíticos
● Anormalidades cardiovasculares,
choque e malária álgida
● Coagulopatia e trombocitopenia
● Disfunção hepática: hepatomegalia
frequente e icterícia moderada.
● Disfunção metabólica: mais
frequentes são acidose láctica e
hipoglicemia.
● Hiperparasitemia
Malária por P. malariae
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O paroxismo se repete a cada 72 horas e a apresentação clínica é
tipicamente moderada e curta com baixa parasitemia. A complicação mais
frequente é a glomerulonefrite por depósito decomplexos imunes.
A recrudescência é acentuada, sendo a forma de infecção mais persistente.
Diagnóstico Laboratorial
Em pessoas procedentes de área de transmissão de malária, deve ser
pensado nas seguintes situações:
➔ Presença de febre de qualquer intensidade, duração e frequência
➔ Mal-estar, mialgia, artralgia, fadiga, anorexia
➔ Síndrome febril hemorrágica
➔ Síndrome febril ictérica
➔ Síndrome febril neurológica
➔ Síndrome febril respiratória
➔ Síndrome febril com forte dor abdominal, que pode ser ruptura do
baço
➔ Indivíduos assintomáticos que residam na mesma localidade de
pacientes com diagnóstico de malária
➔ Gestante, ainda que assintomáticas, durante as consultas pré-natal
➔ Doadores de sangue
Diagnóstico Microscópico
O diagnóstico confirmatório baseia-se no encontro de parasitos no sangue.
O método mais utilizado é a microscopia de gota espessa de sangue, colhida por
punção digital e corada pelo método de Walker.
O exame cuidadoso é considerado padrão-ouro para detecção e
identificação dos parasitos, que, quando feito por profissional experiente, permite
detectar densidades baixas - de 5-10 parasitos/µL de sangue. Contudo, nas
condições de campo, a capacidade de detecção é de 100 parasitos/µL de sangue.
Com experiência, o exame da gota espessa permite diferenciação das
espécies de Plasmodium e do estágio de evolução do parasito circulante. No
entanto, um esfregaço pode ser feito em caso de dúvida ou inexperiência, porque
permite melhor visualização das formas. Sua eficácia diagnóstica depende da
qualidade dos reagentes, de pessoal bem treinado e experiente na leitura das
lâminas e de permanente supervisão, conforme controle de qualidade do
diagnóstico de malária recomendado no Brasil.
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A densidade parasitária tem maior utilidade nas infecções por P. falciparum,
já que alta parasitemia pode significar maior risco de desenvolvimento de formas
graves da doença, situação em que o tratamento com drogas injetáveis deve ser
considerado.
Testes Diagnósticos Rápidos - TDR
Baseiam-se na detecção de antígenos dos parasitos por anticorpos mono e
policlonais, que são revelados por método imunocromatográfico. Comercialmente
estão disponíveis em kits que permitem diagnósticos rápidos, entre 15 e 20
minutos. A sensibilidade para P. falciparum é maior que 90% quando comparado à
gota espessa, para densidades maiores que 100 parasitos/µL de sangue.
São de fácil execução e interpretação de resultados, dispensam o uso de
microscópio e de treinamento prolongado de pessoal. Entre suas desvantagens
estão: não medir o nível de parasitemia e a possível perda de qualidade quando
armazenado por muitos meses em condições de campo. Os testes rápidos
apresentam como resultado P. falciparum, P. vivax e malária mista, devendo ser
administrado o tratamento imediato conforme resultado apresentado no teste.
Apesar de menos sensíveis para P. vivax, os testes rápidos aplicam-se ao
diagnóstico dessa espécie na ausência de microscopia ou profissional capacitado
no local.
Não se deve utilizar os testes rápidos para o seguimento clínico do paciente,
porque podem ainda ser positivos, mesmo na ausência de parasitos viáveis. Isso
pode, portanto, gerar o falso diagnóstico de resistência parasitária. Deve-se ter
cautela com o uso de TDR até um mês após diagnóstico prévio confirmado.
No Brasil, conforme recomendações do PNCM, deve-se priorizar o uso dos
TDRs em localidades onde o acesso ao diagnóstico microscópico é dificultado por
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distância geográfica ou incapacidade local do serviço de saúde (região
extra-amazônica), bem como com intuito de ampliar a capacidade de diagnóstico,
como nos casos de utilização nos finais de semana e após o horário de expediente.
Diagnóstico por Técnicas Moleculares
O uso de técnicas de biologia molecular tem sido frequente em unidades de
referência de diagnóstico ou como forma de se fazer o controle de qualidade do
exame microscópico.7 Contudo, em função do custo e demora para emissão do
resultado, não é método diagnóstico rotineiro. Entretanto, quando realizada e
apresentar resultado positivo, confirmam o diagnóstico de malária e, portanto,
devem gerar notificação e tratamento apropriados.
Tratamento
O tratamento visa atingir o parasito em pontos-chaves de seu ciclo
evolutivo:
➔ interrupção da esquizogonia sanguínea, responsável pela patogenia e
manifestações clínicas da infecção;
➔ destruição de formas latentes do parasito no ciclo tecidual (hipnozoítos) das
espécies P. vivax e P. ovale, evitando assim as recaídas
➔ interrupção da transmissão do parasito, pelo uso de drogas que impedem o
desenvolvimento de formas sexuadas dos parasitos (gametócitos)
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Todos os medicamentos específicos para o tratamento de malária não são
disponibilizados comercialmente em farmácias privadas.
A prescrição e a dispensação dos antimaláricos no Brasil deve ser feita
apenas com resultado laboratorial confirmatório. Persistindo os sintomas, com
exame negativo para malária, o exame poderá ser repetido a cada 24 horas, até que
um diagnóstico seja definido.
Não é privativo do médico o manejo de malária e, portanto, pode ser
realizado por profissionais de outras áreas da Saúde. Isso viabiliza a manutenção
de ações preconizadas em rotinas, protocolos e diretrizes clínicas estabelecidas
no SUS, incluindo estabelecimentos de saúde privados.
É recomendável que as doses sejam fundamentalmente ajustadas ao peso do
paciente sempre que possível, visando garantir a boa eficácia e a baixa toxicidade
no tratamento da malária. Todavia, quando uma balança para verificação do peso
não estiver disponível, recomenda-se utilizar a dosagem de prescrição conforme a
faixa etária indicada nas tabelas.
Tratamento para malária por P. vivax ou P. ovale
Apenas o P. vivax e o P. ovale têm hipnozoítos, a forma do parasito que se
mantém dormente no fígado, e é responsável pelas recaídas. Dessa maneira, uma
única picada de mosquito infectado pode causar vários episódios de malária
subsequentes. Mesmo em pessoas que usaram a primaquina de forma correta,
cerca de 30% ainda podem recair, o que está possivelmente ligado à predisposição
genética do indivíduo, que não metaboliza a droga para a sua forma ativa, ou
resistência do parasito, o que ainda não está bem descrito na literatura. Nesses
casos, uma solução para se evitar as frequentes recaídas é o aumento da dose de
primaquina.
O tratamento é realizado com cloroquina por três dias (10 mg/kg no dia 1 e
7,5 mg/kg nos dias 2 e 3) e, para o tratamento radical, utiliza-se também
primaquina, na dose de 0,5 mg/kg/dia, por sete dias.
Não se usa primaquina em gestantes e crianças menores de 6 meses.
Crianças de até 6 meses devem ser tratadas com Artemisinin-Combined Therapy
(ACT). Além disso, as gestantes devem usar o tratamento com cloroquina por três
dias e cloroquina profilática (5 mg/kg/dose, até o máximo de dois comprimidos)
semanalmente até um mês de aleitamento, para prevenção de recaídas.
Tratamento para malária por P. malariae
Apenas cloroquina por 3 dias, sem necessidade de primaquina.
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Tratamento para malária por P. falciparum e infecções mistas
É recomendação da OMS o tratamento de P. falciparum com uma terapia
combinada com algum derivado de artemisinina (ACT). Recomenda-se o uso de
artemeter/lumefantrina ou artesunato/mefloquina para o tratamento de P.
falciparum, conforme a disponibilidade local.
A primaquina deve ser administrada em dose única no primeiro dia do
tratamento, na dose de 0,5 mg/kg, independentemente da atividade da enzima
G6PD, por se tratar de baixa dose.
Medidas de profilaxia e controle
São situações de risco:
➔ Viajar para locais endêmicos e com níveis elevados de transmissão
➔ Realizar atividades ao pôrdo sol ao anoitecer
➔ Dormir ao ar livre, em acampamentos, barcos ou habitações precárias
sem proteção contra mosquitos
➔ Período de viagem maior que o período de incubação da doença (7
dias)
➔ Viajar ao início ou término da estação chuvosa
➔ Altitude do destino de até 1000 metros
➔ Acesso ao serviço de saúde que leve mais de 24 horas
Apresentam risco elevado para doenças graves:
➔ Pessoas de áreas não endêmicas
➔ Menores de 5 anos
➔ Gestante
➔ Idosos
➔ Esplenectomizados
➔ Imunodeficientes
➔ Neoplasias em tratamento
➔ Transplantados
São medidas de profilaxia e controle:
➔ Eliminar vetores e criadores
➔ Uso de inseticidas intradomiciliar
➔ Uso de mosquiteiros impregnados com inseticidas
➔ Cuidado com horários de maior atividade do mosquito
➔ Uso de roupas claras e com manga longa
➔ Uso de telas nas portas e janela e ar-condicionado
➔ Uso de repelentes à base de DEET (N N-dietilmetatoluamida)
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Referências Bibliográficas
COURA, J.R. Dinâmica das Doenças Infecciosas e Parasitárias. 2 ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2013. 2 v.\
Ministério da Saúde. Guia de tratamento da malária no Brasil. 2 ed. Brasília, 2020.
Ministério da Saúde. Epidemiologia Report – Malária 2020. Brasília, 2020.
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