Padrões de herança monogênica

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Fenótipo: é a manifestação de um gene-
Pleiotropia: um único gene ou par de genes pode produzir múltiplos 
fenótipos diferentes em vários sistemas
Mutação de Lawrence-Moon: mutações no gene BBS5 ou 
MKKS, obesidade, deficiência do desenvolvimento mental, 
polidactilia (quantidade anormal dos dedos), hipoganadismo
○
-
Penetrância: probabilidade de um ou mais alelos mutantes 
apresentarem qualquer expressão fenotípica
completa: expressão é 100% entre os indivíduos com o 
genótipo apropriado
○
incompleta: expressão é <100% entre os indivíduos com o 
genótipo apropriado
○
-
Expressividade: gravidade da expressão do fenótipo
gravidade difere entre as pessoas —> expressividade variável○
-
Primeiro grau: pais, irmãos e filhos -
Segundo grau: avós, tios, sobrinhos, netos, meio-irmãos -
Terceiro grau: bisavós, primos em primeiro grau, bisnetos-
Podem estar relacionadas a cromossomos autossomos, sexuais ou ao 
genoma mitocondrial
-
Dominante: fenótipo expresso em indivíduos que possuem pelo menos 
um em alelo mutante causador da doença heterozigotos, homozigotos, 
heterozigoto composto, hemizigoto. 
considerando “A” como o mutante e “a” como selvagem, 
teremos como doentes: heterozigotos (Aa), homozigotos (AA), 
heterozigoto composto (A*A#) 
○
-
Recessivo: fenótipo expresso exclusivamente em indivíduos que só 
possuem alelo mutante causador da doença em homozigotos, 
heterozigoto composto ou hemizigoto 
considerando “a” como o mutante e “A” como selvagem, 
teremos como doentes: homozigotos (aa), heterozigoto 
composto (a*a#) 
○
-
Codominante: ambos os alelos de um lócus em um heterozigoto são 
expressos (ex.: sistema ABO
-
Herança autossômica recessiva
Homens e mulheres afetados -
Ocorrência em uma única geração, na irmandade do probando -
Portadores (heterozigotos) – 50% de transmitir o alelo recessivo, 25% 
de risco para a prole 
-
Homozigotos com o mesmo alelo mutante (consanguinidade dos pais) ou 
Heterozigotos compostos. 
-
Exemplo clínico: fibrose cística
mutações no gene CFTR (7q31) ○
1:10.000 (Brasil) ○
afeta a produção de muco ○
muco mais espesso que o normal ○
bloqueio das vias aéreas ○
infecções pulmonares frequentes ○
pâncreas obstruído – perda de enzimas digestivas○
incluído no PNTN desde 2014○
-
Homozigoto verdadeiro vs heterozigoto composto
avaliado em nível molecular, na clínica continua sendo o mesmo 
fenótipo
○
no heredograma não haverá diferença para representação○
-
Laura Miguez 75D 
FCMMG
@laurinhamiguez
Padrões de herança monogênica
terça-feira, 6 de abril de 2021
 Página 1 de GENÉTICA 
Laura Miguez 75D 
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@laurinhamiguez
Herança autossômica dominante
Homens e mulheres afetados -
Múltiplas ou sucessivas gerações afetadas-
Homens e mulheres transmissores -
Transmissão homem-homem -
Risco – dominante puro ou dominante incompleto-
Dominante incompleto (ou semidominante) (A= alelo mutante)
maioria ○
presença dos dois alelos mutados leva gravidade maior ○
homozigotos (AA) ou heterozigotos compostos (AA#) mais grave 
que o heterozigoto (Aa)
○
-
Dominante puro (A = alelo mutante)
poucas doenças ○
mesmo fenótipo para um ou dois alelos mutados ○
homozigotos (AA) ou heterozigotos compostos (AA#) mesmo 
fenótipo do heterozigoto (Aa)
○
-
Exemplo clínico: acondroplasia
dominante incompleto ○
mutação no gene FGR3 (4p16.3)○
presença de dois alelos mutantes —> maior gravidade○
-
Efeito da penetrância incompleta em AD
dificulta o heredograma - diagnóstico○
portador não afetado devido a penetrância incompleta mas é 
AD
○
possibilidade de um filho afetado sem pais afetados○
Exemplo clínico: ectrodactilia das mãos e pés. Penetrância de 
70%, fenda nas mãos e pés - 6 ou 7 semana de vida 
embrionária
○
-
Efeito da penetrância e expressividade variável em AD
exemplo clínico: neurofibromatose tipo 1 (NF1). 1: 3000. Gene 
NF1 (17q11.2. Penetrância depende da idade, expressividade 
variável na mesma família. Para alguns (A) - máscula cutâneas 
hiperpigmentadas (manchas de café com leite e tumores 
benignos de íris (Lisch). Para outros (B) - Sintomas de A + 
neurofibromas (tumores cutâneos benignos múltiplos). Para 
outros (C) - B + deficiência intelectual + tumores malignos...
○
-
Transmissão homem-homem não está presente -
Homens afetados podem transmitir para seus netos através de suas 
filhas 
-
Cerca de 300 genes associados a doenças ligadas ao X-
Inativação do X:-
Exemplo clínico:
1:3500 meninos ○
Variações clínicas distintas nas ○
mulheres 
Fraqueza muscular progressiva ○
Óbito por volta dos 20 anos por ○
insuficiência cardíaca e/ou respiratória
-
Herança recessiva ligada ao X
Incide muito mais em homens do que mulheres-
Mulheres heterozigotas geralmente não -
afetadas 
Variabilidade da expressão em heterozigotas -
Homem transmite para todas as suas filhas-
Exemplo clínico: Hemofilia A
Deficiência do fator VIII: proteína da cascata da coagulação○
Brasil é o 4° país em casos de hmofilia○
-
Herança dominante ligada ao X
Ausência de transmissão homem a homem (diferenciar de AD) -
Homem afetado: Todas as filhas afetadas e nenhum filho afetado -
Mulheres afetadas transmitem para a prole de ambos os sexos -
Expressão atenuada nas mulheres heterozigotas (inativação X)-
Herança dominante ligada ao X com letalidade em homes: 
Excesso de mulheres afetadas nos heredogramas○
Hemizigose letal em homens○
-
Mosaicismo: presença no mesmo individuo de ao menos duas linhagens 
celulares geneticamente diferentes
-
Mutações após a concepção – vida pré-natal ou pós-natal-
Padrões de herança monogênica 2
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Padrões de herança monogênica 3
Mosaicismo placentário: restrito aos tecidos extraembrionários ○
Mosaicismo somático: presente nos tecidos embrionários mas não 
nos gametas 
○
Mosaicismo germinativo: restrito às linhagens que dão origem aos 
gametas 
○
Mosaicismo em ambas as linhagens germinativas e somáticas ○
Avaliação de mosaicismo em um tecido não exclui a presença em outro. -
Segmentar: afeta apenas uma parte do corpo. Mutação após a 
fecundação. Os genitores não afetados mas o afetado pode transmitir 
para a prole que será mais afetada. 
-
Germinativo: pais não portadores afetados e mutação nas células 
germinativas – mutação nova transmitida para o filho na formação do 
zigoto.
-
Padrão incomum de herança - imprinting-
paraganglioma tipo 1 – doença AD - mutações no gene SDHD apenas alelo paterno 
é expresso – materno está imprintado
Mutação muda com expansão instável de geração em geração -
Erros de pareamento na replicação ou falha no reparo por mal 
pareamento 
-
Unidade repetidas de 3 ou mais nucleotídeos -
Conhecidos mais de 12 distúrbios relacionados-
Exemplo clínico: Doença de Hungtington
Repetições CAG no gene huntingtina (HD) (4p16.3) ○
indivíduos normais: 9 e 35 repetições ○
Indivíduos afetados: >40 repetições (média de 46). ○
Padrão autossômico dominante com antecipação ○
Acontece mais frequentemente na gametogênese masculina○
Mais repetições faz ter a doença mais precocemente○
-
Exemplo clínico: Síndrome do X frágil
região 5’UTR não traduzida do gene FMR1 ○
Expansão CGC – leva metilação do gene ○
1:3.000-4.000 homens ○
Penetrância de 50 a 60% nas mulheres ○
Causa herdada mais comum de deficiência intelectual ○
Incluída no transtorno do espectro autista○
Normal: até 55 repetições ○
Pré-mutação: 56 a 200 ○
Afetados: 200 a milhares repetições ○
Expansão essencialmente na linhagem germinativa das mulheres○
-
Padrões não clássicos: mitocondrial
Genoma mitocondrial vs nuclear-
Genoma mitocondrial e doenças associadas
Não transmite homem-homem○
Mutações pontuais ○
Deleções ○
Germinativas ○
Somáticas○
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Exemplo clínico: neuropatia óptica hereditária de Leber-
Segregação replicativa do mtDNA-
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Padrões de herança monogênica 4
Homoplasmia vs Heteroplasmia
Penetrância reduzida e expressão variável características de 
distúrbios mitocondriais
○
-
Heterogeneidade alélicaMutações diferentes em um gene podem resultar em um 
mesmo fenótipo 
○
-
Heterogeneidade de lócus 
Mutações em genes diferentes podem causar o mesmo 
fenótipo 
○
-
Heterogeneidade clínica 
Diferentes mutações em um gene podem resultar em fenótipos 
distintos
○
-
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