Aula modulo 2 pdf - Psicofarmaco Avancada 2017(1)

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08/04/2017
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PSICOFARMACOLOGIA AVANÇADA
Módulo II – Fisiologia e Farmacologia da
Serotonina
P R O F . D R . T E N G C H E I T U N G
C O O R D E N A D O R D O S E R V I Ç O D E I N T E R C O N S U L T A S E P R O N T O S O C O R R O – I P Q – H C – F M U S P
P R O F . C O L A B . D P T O . P S I Q U I A T R I A D A F M U S P
M É D I C O S U P E R V I S O R – H C – F M U S P
M E M B R O D A A B R A T A – A S S O C I A Ç Ã O B R A S I L E I R A D E F A M I L I A R E S , A M I G O S E P O R T A D O R E S D E T R A N S T O R N O S A F E T I V O S
C O O R D E N A D O R D A C O M I S S Ã O D E E M E R G Ê N C I A P S I Q U I Á T R I C A D A A B P
D O U T O R A D O - F M U S P
PSICOFARMACOLOGIA APLICADA 2017
DR TENG CHEI TUNG
Conflitos de Interesse
Honorário de
Palestrante
Apoio à
Pesquisa
Apoio para
Congressos e
Cursos
Advisory
Board e
Consultorias
Participação
Acionária
Aché   
Abbott   
Torrent   
Libbs 
Supera 
Pfizer 
Fleury 
Eurofarma  
Astrazeneca 
EMS 
PSICOFARMACOLOGIA APLICADA 2017 DR TENG CHEI TUNG
08/04/2017
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Nestler, Hyman e cols 2015PSICOFARMACOLOGIA APLICADA 2017 DR TENG CHEI TUNG
Modulo II -
Serotonina
Triptofano, Ác Kirunenico/
quinolínico (TRYCATs), inflamação e depressão
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Núcleos da Rafe e projeções
dos neurônios de 5HT no SNC
PSICOFARMACOLOGIA APLICADA 2017 DR TENG CHEI TUNG
Núcleos da Rafe e projeções
dos neurônios de 5HT no SNC
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Cortex cerebral, estriado,
núcleos dopaminergicos
Hipocampo, septo,
sistema limbico
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Complexidade do sistema
serotoninérgico
Sistema filogeneticamente mais antigo
O mais extensamente conectado no SNC (quase todos os neurônios podem
receber conexões serotoninérgicas)
Alguns receptores de 5HT podem induzir respostas fisiológicas opostas
5HT modula:
◦ Sono
◦ Apetite
◦ ativação/excitação
◦ Atenção
◦ Processos de informações sensoriais
◦ Emoções (incluindo agressividade)
◦ Humor
7 famílias, 14 receptores, 13 são metabotrópicos, 1 ionotrópico (5HT3)
PSICOFARMACOLOGIA APLICADA 2017 DR TENG CHEI TUNG
Nestler e cols., 2015
Morissette e Stahl, 2014
Complexidade do Sistema
serotoninérgico
Poucos neurônios (250.000 em 1011 do
cérebro)
Grande arborização (>106 terminais
nervosos/mm3)
Controle de aferentes ascendentes
(tronco, medula) e descentes
(encéfalo)
Disparos lentos e regulares (neurônios
marca-passos) – homeostase
Atividade neuronal dependente de
ciclo vigília sono (Bloq por REM)
Muito sensível a auto-inibição por
auto-receptores 5HT1a
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Artigas 2013
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5HT1a
Pré-frontal – controla Glutamato
Septo – controla Acetilcolina
Area Tegmental Ventral – controla Dopamina (podendo melhorar sintomas
extrapiramidais)
Núcleos da Rafe – auto-receptores de corpo celular – inibe neurônios
serotoninérgicos
Alvo de todos os antidepressivos – promove resposta antidepressiva e
ansiolítica
Agonistas: vilazodona, vortioxetina, aripiprazol, lurasidona, buspirona,
cariprazina e brexpiprazol
PSICOFARMACOLOGIA APLICADA 2017 DR TENG CHEI TUNG
↑glutamato
↑dopamina
Sept
↑Ach
Pytliak e cols., 2011
Morrisette e Stahl, 2014
5HT1a e Fisiopatologia do
Medo
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amigdala
CCA
COF
SCP
LC
NPB
CCA- cortex cingulado ant.
COF – corte orbitofrontal
HY – Hipotalamo
Resp neuroendócrina do medo
e.g. cortisol
SCP-subst cinzenta
periaquedutal
LC – Locus ceruleus
NPB-núcleo parabraquial
H - Hipocampo
Afeto do medo
Resp. comportamental (luta/fuga)
Resp. cardiovascular do medo
Resp. respiratória do medo
Memória/reexperiência do medo
5HT1a
Outros
Neurotransmissores
- GABA
- Glutamato
- CRF
- NA
- Canais voltagem
- Depend.
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5HT1a e
Preocupações/obsessões
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DLPFC
DLPFC – cortex pré-frontal
dorsolateral
S- striatum T - talamo
Outros
Neurotransmissores
- GABA
- Glutamato
- NA
- DA
- Canais voltagem Depend.
5HT1b
5HT1b pré-sinpatico: inibe liberação de 5HT (inibitório = 5HT1a)
Prosencéfalo basal – controla Acetilcolina
Nucleos túbero-mamilar – controla histamina
Area Tegmental Ventral – controla Dopamina
Locus Ceruleus – controla Noradrenalina
Bloqueio – Aumenta Glu, DA, Ach, NE, HA no cortex
Núcleos da Rafe – auto-receptores de corpo celular – inibe neurônios inibidores
serotoninérgicos
Bloq 5HT1b/d: aripiprazol, asenapina, clozapina, iloperidona, quetiapina, ziprasidona,
vortioxetina
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↑glutamato
↑dopamina
Sept
↑Ach
↑NE
Bloqueio de 5HT1b/d
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5HT1d e 5HT1e e 5HT2b
5HT1d
◦ Ação e distribuição parecido com 5HT1b
◦ Muito expressado em globo pálido em pacientes suicidas
◦ Menor sensibilidade em pacientes deprimidos
5HT1e
◦ Muito expressado em córtex pre-frontal e hipocampo – cognição?
5HT2b
◦ Agonismo em núcleo dorsal da rafe – aumenta atividade 5HT
◦ Muito expressado perifericamente – efeitos colaterais
cardiológicos/pulmonares
PSICOFARMACOLOGIA APLICADA 2017 DR TENG CHEI TUNG
Artigas, 2013
5HT2A
Presente em quase todo o córtex – em neurônios GABA e Glu
Proeminente – bulbo olfatório e córtex olfativo, claustrum (perto da ínsula
e núcleos lentiformes), núcleos do tronco cerebral e límbicos.
Receptores aumentados na depressão
Bloqueio está associado a melhora da depressão, de sintomas psicóticos e
de efeitos extrapiramidais (por down-regulation).
◦ Ação atribuída à liberação de neurônios DA e consequente aumento de
neurotransmissão de DA no córtex
Bloqueio: todos os antipsicóticos atípicos, trazodona
Agonismo: efeitos alucinógenos (e.g. LSD, psilocibina, MDMA, ayuhasca,
etc), talvez efeitos antidepressivos (??)(Mahapatra e Gupta, 2017)
PSICOFARMACOLOGIA APLICADA 2017 DR TENG CHEI TUNG
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5HT2c
Presente em: hipocampo, amigdala, núcleo anterior olfatório e
endopiriforme, córtex cíngulo e piriforme, núcleo talâmico, substância
negra e vias mesolimbicas
Ação tônica = bloqueio de DA e NA
Bloqueio = liberação de DA e NA = efeito antidepressivo
Agonismo
◦ diminuição aguda do apetite
◦ bloqueio de DA e NA, aumento de DA e NA no longo prazo (por down-
regulation) = efeito antidepressivo
Asenapina, clozapina, olanzapina, quetiapina
Agomelatina, fluoxetina, mirtazapina, trazodona, lorcaserina
PSICOFARMACOLOGIA APLICADA 2017 DR TENG CHEI TUNG
http://www.cellbiol.net/ste/alpobesity4.php
Vetter e cols., 2010. Nature Reviews Endocrinology 6, 578-588 (October 2010)
AgRP= agouti-related peptide
POMC=pro-opiomelanocortina
MC4R=receptor melanocortina4
CART= cocaine-amphetamine regulated transcript
Fisiologia Central da Regulação da Alimentação
Sistema Melanocorticotrófico
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Serotonina e
o Sistema Melanocorticotrófico
Xu e cols., 2011
5HT3
Encontrado: medula espinhal, tronco cerebral, hipocampo, amigdala,
córtex entorhinal, frontal e cingulado
Regula DA, NE, 5HT, Ach, GABa, HA
Regula células piramidais do córtex diminuindo transmissão Glu
Bloqueio:
◦ melhora cognição
◦ Reduz ansiedade
◦ Reduz sintomas extrapiramidais
◦ Reduz náusea/vômitos e motilidade intestinal – protege para efeitos
colaterais de medicamentos e antidepressivos
Clozapina, fluoxetina, mirtazapina, vortioxetina
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BLOQ 5HT3 – ação em GABA,
NE e Ach pro-cognitivos
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5HT
NE
GLUT
GABA
Recept 5HT3
Antag 5HT3
↑NE
↑GLU
(pré-frontal)
inibição
GABA
inibição
Ach ↑AchGABA
inibição
5HT4
Encontrado: putamen, núcleo caudado, hipocampo, núcleo accumbens,
globo pálido, substância nigra, neocortex, núcleos da rafe e pontinos,
tálamo
Ação antidepressiva(estudos pré-clínicos) + rápido que ISRS
Ação estimada envolvendo plasticidade neuronal
◦ Agonistas 5HT4 melhoram cognição, diminuem proteína beta-amiloide
◦ Antagonistas pioram cognição
Agonistas: cisaprida, metoclopramida, mosaprida, prucaliprida,
renzaprida, zacoprida
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5HT5a
Ação desconhecida
Talvez ação em locomoção, alimentação, ansiedade e depressão,
aprendizado e consolidação de memória, comportamento adaptativo e
desenvolvimento cerebral
Relevante para mediação da ação de astrócitos – modulação de gliose
(Talvez importante para D. Alzheimer, Síndr. Down)
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5HT6
440 aa - 2 variantes: completa (sistema límbico e zonas extrapiramidais)
e deletada (caudado e substância negra)
estriado, nucleo accumbens, tubérculos olfatórios, cortex, hipocampo,
amigdala, hipotalamo, talamo, cerebelo
Ação em Ach, NA, DA, GABA
Parece estar alterado em diversas doenças psiquiátricas, como
esquizofrenia, transtornos alimentares, déficits cognitivos e depressão
◦ Modulação colinérgica? Bloqueio de 5HT6 parece melhorar cognição
◦ Bloqueio de 5HT6 melhora da cognição espacial em animais
◦ Antagonismo e agonismo tem efeito pro-cognitivo
Asenapina, Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Clomipramina,
Amitriptilina, Mianserina
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5HT7
Encontrado no tálamo, hipotálamo, hipocampo, cortex
Implicado na termorregulação, ritmos circadianos, sono, transt. Humor, cognição e memória (no
hipocampo)
Bloqueio 5HT7 em interneurônios GABA e neurônios piramidais glutamatérgicos – aumentam liberação de
5HT e GLU
Bloqueio 5HT7 – reverte ações cognitivas do PCP (psicóticas)
Presente em vasos (vasodilatador) e músculo liso
Todos os antipsicóticos + Amisulprida (exceto olanzapina), Desipramina, Imipramina, Mianserina,
Fluoxetina, Vortioxetina
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5HT
5HT
GLUT
GABA
Recept 5HT7
Antag 5HT7
↑5HT
↑GLU
(pré-frontal)
inibição
GABA
inibição
EFEITO EM
RECEPTORES
5HT
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ANTIPSICÓTICOS
NOVAS DROGAS
Morissette e Stahl, 2014
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Serotonina e o eixo Cérebro-Intestino
Metabolismo do Tryptofano/Kinurenina,
inflamação e o eixo cérebro/intestino
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Proteina transportadora de 5HT
(SERT) ou bomba de recaptura de
5HT
Principal alvo dos antidepressivos atuais que agem em serotonina
Aumentam rapidamente a concentração de serotonina – resposta
antidepressiva é lenta
Efeito volume: estimulação de receptores inibitórios pré-sinápticos
5HT1a, 5HT1b/d – diminuem disparos neuronais
Após 2 -8 semanas, ocorre down-regulation dos receptores 5HT1a e
5HT1b/d, e aumentam os disparos neuronais – aumenta atividade 5HT
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5HT Neuronioefetor
5HT1a
5HT1b/d
SERT
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Proteina transportadora de 5HT
(SERT) ou bomba de recaptura de
5HT
Principal alvo dos antidepressivos atuais que agem em serotonina
Aumentam rapidamente a concentração de serotonina – resposta
antidepressiva é lenta
Efeito volume: estimulação de receptores inibitórios pré-sinápticos
5HT1a, 5HT1b/d – diminuem disparos neuronais
Após 2 -8 semanas, ocorre down-regulation dos receptores 5HT1a e
5HT1b/d, e aumentam os disparos neuronais – aumenta atividade 5HT
PSICOFARMACOLOGIA APLICADA 2017 DR TENG
CHEI TUNG
5HT Neuronioefetor
5HT1a
5HT1b/d
SERT
Proteina transportadora de 5HT
(SERT) ou bomba de recaptura de
5HT
Principal alvo dos antidepressivos atuais que agem em serotonina
Aumentam rapidamente a concentração de serotonina – resposta
antidepressiva é lenta
Efeito volume: estimulação de receptores inibitórios pré-sinápticos
5HT1a, 5HT1b/d – diminuem disparos neuronais
Após 2 -8 semanas, ocorre down-regulation dos receptores 5HT1a e
5HT1b/d, e aumentam os disparos neuronais – aumenta atividade 5HT
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5HT Neuronioefetor
↓ disparos
5HT1a
5HT1b/d
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Mecanismos para aumentar ação
5HT1a (antidepressivo/ansioso)
Bloqueio de SERT (bloq recaptura 5HT) – aumenta 5HT fenda sinaptica – efeito
principal da maioria dos AD atuais
Aumentar produção 5HT (por ingestão de Triptofano ou 5HTTP) – pouca eficácia
Bloqueio de inibição por Bloq auto-receptor 5HT1a (pindolol – acelerador de
efeito antidepressivo por ser bloq 5HT1a em corpo celular) – não melhora
resistência a tratamento
Bloq de inibição por Bloq receptor inib 5HT1b – medicamentos em pesquisa
Bloqueio de inibição por Bloq receptores heterólogos alfa2 pré-sináptico
(mirtazapina, mianserina) – efeito ?
Agonistas diretos de receptor 5HT1a – buspirona e gepirona – não são
antidepressivos
◦ São preferencialmente agonistas de auto-receptores 5HT1a
◦ Têm atividade intrínseca menor que a própria 5HT
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Artigas, 2013
Outros mecanismos
antidepressivos por receptores 5HT
5HT2a
◦ EFEITO ANTIDEPRESSIVO/ANTIPSICÓTICO = ANTAGONISMO
◦ Bloq aumenta eficácia de ISRS
◦ Diminui efeitos colaterais e sintomas depressivos (insônia, ansiedade)
◦ Bloq aumenta disponibilidade de 5HT para receptor pós-sináptico 5HT1a
5HT2c
◦ ANTAGONISMO– aumenta DA e NA
5HT3
◦ ANTAGONISMO– melhora cognição
5HT4
◦ Agonismo – melhora cognição
5HT6
◦ ANTAGONISMO ou agonismo – melhora cognição/depressão
5HT7
◦ ANTAGONISMO– melhora cognição/depressão
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Fluoxetina
Fluoxetina
Meia vida muito longa
◦ Fluoxetina se mantêm no corpo por até um mês após
suspensão
◦ Meia vida da norfluoxetina >100hs – em idosas mulheres
ainda mais
Muitas interações medicamentosas – bloq 2D6
◦ Introdução de FLUOX em polimedicados – risco de
aumento dos níveis séricos de outras medicações
◦ Retirada da FLUOX em polimedicados: risco de
diminuição dos níveis séricos
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Bloqueio 5HT2c: aumenta DA e NA córtex pré-
frontal; deveria estimular apetite pela não ativação
de neurônios Pro -opiomelanocortina (POMC) no
núcleo arqueado
Doses: 40 mg a 80mg +
Aumenta/acelera recuperação motora após infarto
cerebral (Chollet e cols., 2011)
Possível efeito antiviral para alguns enterovirus
(Tyler, 2015)
Fluoxetina
Caso Elena
Elena, 31 anos, casada, dentista
Depressão: há 3 meses com angústia, lentificação,
desânimo moderado (sensação de falta de energia)
grande ansiedade, com sintomas de pânico flutuantes no
decorrer do dia, perda discreta do desejo sexual,
concentração prejudicada, peso estável apesar de ter
discreto descontrole para carbohidratos, sono
interrompido de má qualidade.
Pensamentos auto-depreciativos, sem ideação suicida.
Sem sintomas obsessivos, auto-referentes, hipomaníacos
na vida
Escolha terapêutica: ?
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Caso Elena
Elena, 31 anos, casada, dentista
Depressão: há 3 meses com angústia, lentificação, desânimo moderado
(sensação de falta de energia) grande ansiedade, com sintomas de pânico
flutuantes no decorrer do dia, perda discreta do desejo sexual, concentração
prejudicada, peso estável apesar de ter discreto descontrole para carbohidratos,
sono interrompido de má qualidade. Pensamentos auto-depreciativos, sem
ideação suicida. Sem sintomas obsessivos, auto-referentes, hipomaníacos na
vida
Escolha terapêutica: FLUOXETINA 20mg + bromazepam 3mg
Evolução: Melhora da energia poucos dias após início; com
aumento de apetite, ganho de peso de 5 kg em 1 mês.
Melhora parcial da ansiedade e da angústia. Melhora do
desejo sexual. Sem sintomas hipomaníacos.
Caso Debora M
23 anos, solteira, aeromoça.
Tristeza intensa há dois meses, após termino de
relacionamento de 4 anos. Relata choro frequente, angústia,
perda de peso de 4 kg (está com 46 kg, tem 1,59 e se acha
magra, feia, doente), cansaço excessivo, sono o dia inteiro
(só quer ficar na cama), momentos de falta de ar,
incapacidadede se concentrar em leitura ou TV. Muitos
pensamentos catastróficos, acha que nunca vai achar outro
namorado, não via futuro ou esperança, negava ideação
suicida mas queria sumir. Ia trabalhar mas muitas vezes
trocava suas viagens com suas colegas para evitar o trabalho.
Tratamento: Fluoxetina 20 mg até 40mg
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Caso Debora M
Evolução: muita náusea no começo, porém
progressivamente com menos tristeza, emagreceu
mais 2 kg, só voltando a recuperar o peso (50 kg)
após 4 meses de tratamento. Surgiu certa insônia
inicial, que melhorou com zolpidem. Recuperou-se
do cansaço e desânimo depois de 3 meses de
tratamento. Manteve-se sem apetite durante todo
o tratamento (avaliação de 2 anos). Melhora de
todos os aspectos cognitivos. Sentia-se apática, não
conseguia sentir muita alegria ou tristeza
Caso MBT
53 anos, sexo masc., casado, analista de sistemas
Iniciou crises de pânico, com predomínio de náuseas,
há 30 anos. Utilizou fluoxetina até 80 mg como
primeiro tratamento, com piora inicial controlada com
diazepam, e se manteve sem ataques de pânico por 10
anos. Teve perda de peso nos primeiros meses,
aumento de peso discreto (até 7 kg) por 1 ano,
estabilizou depois com aumento de 5 kg em relação ao
peso basal. Sexualidade diminuida. Sonolência diurna
frequente.
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Caso MBT
Há 20 anos, após estresse com esposa (ameaça de
separação), piorou sintomas depressivos (desânimo
ppalmente pela manhã, preocupação constante,
tensão, problemas de concentração e memória, sono
ruim, pensamentos pessimistas, cinzas). Durante 10
anos foram tentados: paroxetina, sertralina,
venlafaxina, mirtazapina (melhorou sono, ganhou 20
kg) escitalopram, fluvoxamina, desvenlafaxina,
duloxetina, lamotrigina, aripiprazol, sempre com
resposta parcial e insatisfatória, ele sempre acabava
voltando para fluoxetina 60mg/dia.
Caso MBT
Ficou estávelmente distimico até hoje, com
melhora de alguns sintomas ansiosos com a
associação com pregabalina. Sexualmente um
pouco diminuido, apetite estável, desânimo crônico
leve, falta de prazer na vida, memória ruim,
concentração dificil. Apatia moderada.
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Paroxetina
Meia-vida=21hs porém síndr. Retirada é
intensa
Ação noradrenérgica proeminente
Efeitos sedativos e ansiolíticos proeminentes
Efeitos anticolinérgicos e aumento de peso no
curto prazo
Paroxetina
Alta potência serotoninérgica – eficácia diferencial para TOC / Pânico /
Fobia Social
Muitas interações medicamentosas – CYP 2D6
Dose plena: 40 mg
Dose máxima: 80 mg +
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Caso NCS
Masc., 45 anos, casado, gerente admnistrativo
Há 6 meses crises de mal estar e dor precordial, com muita depressão e
ansiedade, desânimo, pesadelos recorrentes (sonhava sempre sobre
uma reunião em que foi destratado pelo chefe diante da equipe), crises
de taquicardia e mal estar que o levavam para o PS, ficava internado na
UTI cardiológica, e tinha alta sem nada. Aumento de peso (10 kg), perda
do desejo sexual, sem esperança, com ideação suicida, sem nenhuma
capacidade de concentração, só ficava assistindo TV sem se importar
com o programa.
Já tinha feito uso de escitalopram (não melhorou nada, só deu mais
apatia), sertralina (piorou os ataques de pânico), abusava de
clonazepam (8mg/dia, sem efeito). Usava enalapril, atorvastatina,
fenofibrato.
Caso NCS
Tratamento:
Lítio até 600mg/dia
Pregabalina até 600mg/dia
Paroxetina até 60mg/dia
Minipress 1mg/dia (para pesadelos)
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Caso MFR
55 anos, fem, solteira, médica
Depressão desde 35 anos, muita angústia, pensamentos obsessivos
graves, de matar pessoas, e sensação de exalar cheiros, que a fazia
evitar contato social, ou ter o contato com muito sofrimento.
Pensamentos antecipatórios catastróficos para atividades habituais (ir
para reuniões, apresentar casos em seminários). Sono aumentado,
ganho de peso progressivo. Aceleração do pensamento, por vezes não
conseguia acompanhar o seu pensamento, uma condição angustiante
para ela. Fases de agitação psicomotora moderada, inquietação
subjetiva desagradável, improdutiva. Nos primeiros anos, teve boa
resposta com paroxetina, tomando por 15 anos, depois perdeu efeito, e
começou a trocar de antidepressivos (sertralina, fluoxetina, venlafaxina,
desvenlafaxina, duloxetina, mirtazapina, mianserina, tianeptina,
bupropiona, clomipramina, maprotilina, lamotrigina, litio, quetiapina).
Casos MFR
Teve resposta adequada com fluvoxamina 250mg + aripiprazol 3,75mg,
apesar de sentir os pensamentos controlados, tinha muito cansaço e
sono durante o dia, e sono atribulado à noite. Pregabalina causou
aumento da sexualidade, melhora por poucos dias, e piora grave de
crises de pânico e desespero. Evoluiu com melhora com o retorno da
paroxetina até 50mg/dia + aripiprazol 3,75mg, com melhora nítida o
animo e disposição, sem aumento específico do apetite, apesar de não
conseguir perder peso.
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Sertralina
Efeito dopaminérgico leve (em doses altas) = mais
ativação, energia
Alta afinidade receptor sigma-1 – provavelmente
antagonista
Efeito anticolinérgico mínimo
Até 100 mg, baixo risco de interações
medicamentosas (em 2D6) – aumenta um pouco
tricíclicos
Sertralina
Alta potência e boa tolerabilidade
Meia vida=26hs
Mais estudos em pacientes cardiopatas – sem eficácia
comprovada
Mais usada em gestação – segurança cada vez mais
bem estabelecida na gestação e lactação
Dose plena: 100 mg; Dose máxima: 300 mg +
Efeito anti-fúngico – como potencializador para
tratamento de criptococose (Rhein e cols., 2016)
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Caso PPC
30 anos, sexo fem, separada, aux administrativa
Há 2 anos, mais desanimada, após processo de separação, tem
dificuldade para trabalhar, ficou desempregada e não tinha
disposição para procurar emprego, ficava na cama de dia, sono
desregulado à noite, tristeza intensa, sem ideação de morte. Alguma
dificuldade de concentração, não era uma grande queixa. Sem
vontade de atividades de lazer. Tinha momentos de irritação
intensas, sem aceleração do pensamento ou outros sintomas
hipomaníacos. Alguns momentos em que se sentia perseguida, mas
eram leves. Sem sintomas obsessivos ou de pânico.
Fez uso de citalopram, sem efeito.
Fez uso de amitriptilina, com aumento de peso, sonolência excessiva
Caso PPC
Introduzido Sertralina até 100mg, com melhora do ânimo e
disposição parcial, certa apatia para atividades de lazer, boa
concentração, leve agitação psicomotora sem impulsividade.
Conseguiu emprego, evoluiu com piora da ansiedade, excesso de
preocupações, tensão e irritabilidade. Dias que queria fazer muitas
coisas ao mesmo tempo, conseguia terminar diversas atividades,
mas se desgastava muito, pelo cansaço e pela tensão de estar
fazendo muitas coisas. Bem falante, mais impulsiva para gastos
nestes dias. Engordou muito (5 kg)
Foi introduzido oxcarbazepina até 600mg, ficou mais calma, mas
ainda ansiosa e um pouco mais desanimada. Com aumento da
sertralina para 150mg/dia, ficou mais animada e menos ansiosa.
08/04/2017
27
Caso JDP
63 anos, viuvo, masc., aposentado, torneiro mecânico
Depressão depois que se aposentou há 3 anos. Desânimo forte, alguma
tristeza, sem perspectivas de futuro, com idéias de suicídio, já tinha
tentado uma vez há 2 anos, logo no começo do quadro, com
medicamento, não deu certo, mas ainda pensava. Não sentia prazer em
nada, não queria procurar os amigos, só queria ficar em casa. Sono de
má qualidade, dificuldade para pegar no sono. Comia sem problemas,
comer era “rotina”. Não tinha pensamentos negativos ou preocupações,
só não via sentido em nada. Já tinha começado com fluoxetina até 60
mg/dia e citalopram 40mg/dia (medicamento atual), com resposta
muito insatisfatória.
Caso JDP
Tinha hipertesão arterial, usava hidroclorotiazida 50mg,
controlada.
Foi iniciada sertralina até 100mg. Após 6 semanas, paciente
relatou que não houve mudanças, talvez tenha ficado um
pouco mais calmo.
Foi aumentada a dose gradualmente até 300mg em 4
semanas. O paciente foi gradualmente relatando melhoras
na energia, no interesse nas atividades, mas só se percebeu
realmente melhorado após 3 mesescom 300mg de
sertralina por dia. Sentiu um pouco de cefaléia, não houve
alteração cardiovascular.
08/04/2017
28
Citalopram
Menor risco de interação medicamentosa de todos os ISRS
Maior seletividade para serotonina (pouca ação em outros sistemas de
neurotransmissão)
Boa tolerabilidade e alta segurança na associação medicamentosa
Dose plena: 40 mg
Dose máxima: 60 mg + (proibido nos EUA – toxicidade cardíaca em
pacientes sensíveis)
Escitalopram
Levógiro do citalopram
Mais potente (eficácia antidepressiva) que citalopram
Mesmas características farmacocinéticas do
citalopram
Talvez menos efeitos adversos
Dose plena: 20 mg
Dose máxima: 40 mg +
08/04/2017
29
PSICOFARMACOLOGIA APLICADA 2017 DR TENG CHEI TUNG
Sanchez, 2006
Caso MPT
40 anos, fem., separada, 2 filhos, despachante.
Paciente teve episódio depressivo há 10 anos, com boa resposta
inicial com citalopram 20mg/dia. Quadro depressivo era
caracterizado por ansiedade proeminente, irritabilidade, perda
do interesse em lazer, tristeza moderada episódica, desânimo
importante. Com o citalopram, ficou mais calma, até um pouco
apática, mas conseguiu enfrentar o trabalho estressante sem
problemas, mais calma, com menos irritação. Ficou bem por até
há 3 meses, quando trocou de psiquiatra, que avaliou queixas de
forma mais ampla e questionou sua aparente apatia afetiva e
falta de desejo sexual. Ele sugeriu trocar por escitalopram, e
explicou que a medicação era a mesma molécula, mas purificada
e mais potente.
08/04/2017
30
Caso MPT
A paciente utilizou o escitalopram até 15mg, e
desistiu da medicação, por tê-la deixado mais
agitada, inquieta e até irritada, com mais insônia e
ansiosa. Começou a se irritar com os clientes,
brigas com seus filhos, não se suportava.
Ela preferiu voltar para o citalopram, que a deixava
mais calma, e voltou a se sentir “funcional”.
Caso HI
85 anos, masc., casado, 3 filhos, aposentado.
Paciente sempre foi muito positivo, animado, “uma
fortaleza”, segundo a família. Há 5 meses, começou a ficar
mais amuado, quieto, ia para o trabalho mas ficava parado,
só fazendo o básico. Não evitava ninguém, gostava quando
os filhos e netos o visitavam, mas começou a ficar mais
preocupado, com medo de coisas que não se preocupava,
com assalto, problemas de saúde. Ficou mais apático, às
vezes falava que não era mais o mesmo, que a sua hora
estava chegando.
08/04/2017
31
Caso HI
Foi introduzido sertralina 25mg, o paciente no dia seguinte
ficou mais confuso, desorientado, com retenção urinária,
ansioso e inquieto, não conseguiu dormir direito, chegou a
não reconhecer direito onde estava. Este quadro
permaneceu mais 5 dias, quando foi suspenso por
orientação médica. O quadro de confusão mental remitiu
em 1 semana.
Foi introduzido em sequência o escitalopram 5mg, que não
causou confusão mental, e com 2 semanas o paciente
começou a sentir melhora na atividade mental e física,
saindo parcialmente da apatia.
Ligação dos Antidepressivos a
SERT/DAT/NET
PSICOFARMACOLOGIA APLICADA 2017 DR TENG CHEI TUNG
08/04/2017
32
Ligação de alguns antidepressivos
a outros receptores
Fluvoxamina
Uso em Depressão maior, transtorno obsessivo compulsivo, T. Pânico, Fobia
social
Muita interações medicamentosas
Efeito sigma1- neuroprotetor, pro-cognitivo
Dose plena: 100 mg
Dose máxima: 300 mg +
08/04/2017
33
HGM Westenberg, et al. Int J Clin Pract. 2006 April;60(4):482-491.
Hayashi T J Pharmacol Sci. 2015 Jan;127(1):2-5.
Antg
Ago Ago
Ago
Ago
Antg = Antagonismo ou Bloqueio
Ago = Agonismo ou Estimulação
Fluvoxamina: ISRS com
agonismo sigma-1
Sigma-1
Chaperones moleculares (ou
proteínas de estresse): estabilizam e
corrigem a formação (espacial) de
proteínas
Sigma-1
 Proteína com 223 aminoácidos;
 Localizado no retículo endoplasmático (RE);
 Pode se deslocar para a membrana celular;
 Estabiliza receptor IP3(inositol tri-fosfato)
do canal de cálcio do RE;
 Ação preferencial próximo às mitocôndrias.
Hayashi 2015
Alta expressão em hipocampo,
amigdala, locus coeruleus, cortex
frontal, bulbo olfatório, septum,
cerebelo e substância negra
Diminui o estresse sobre o
retículo
endoplasmático
Aumento das taxas oxidativas
intracelulares aumentam
o estresse sobre o retículo
endoplasmático.
Controla erros de produção
proteica
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34
Receptor Sigma-1
223 aminoacidos
Membrana
Celular
Sigma-1 = Proteína:
Chaperone e Receptor
Hayashi , 2015
Duncan & Wang, Exp Eye Res 2005
Figura 4 - funções moleculares do receptor sigma1. O receptor sigma-1 fica acoplado às membranas do retículo
endoplasmático (RE) associados às mitocôndrias, realizando atividade chaperone estabilizando proteínas do RE; regulando o
influxo de cálcio intra-mitocôndria após produção de ATP; estabilizando o estresse do RE e estimulando a sinalização para
sobrevivência celular; suprime a formação de espécimes oxigênio-reativas (ROS) e ativação de NFκB, diminuindo a
sinalização para inflamação local e sistêmica; regula o processamento e transporte do fator neurotrófico derivado do
cérebro (BDNF).
Receptores Sigma-1 nas Doenças
NeuroPsiquiátricas
 Sigma-1 está diminuído em Doença de Alzheime (Stahl, 2008)r;
 Sigma1 desliga a ativação de micróglia em situações neurodegenerativas (Moritz e cols., 2015)
 Sem diferenças de eficácia com risperidona e yokukansan para tratamento de pacientes
com Alzheimer; risperidona pior tolerado (Teranishi e cols., 2013)
 Sigma-1 está diminuído em Doença de Parkinson (Stahl, 2008);
 Fluvoxamina normaliza atividade inflamatória neuronal (por citocinas) em modelos animais de Parkinson com
depressão (Dallé e cols., 2017)
 Esclerose múltipla
 Diminui o processo inflamatório associado à demielinização em modelo experimental de esclerose múltipla
(Oxombre ecols., 2015)
 AVC
 Fluvoxamina diminui volume de infarto cerebral e melhora disfunção sensoriomotor em modelos de AVC (Sato
e cols., 2014)
 Sigma-1 está diminuído em Esquizofrenia (Stahl, 2008).
 Potencialização de antipsicóticos pela fluvoxamina pode melhorar sintomas cognitivos em
esquizofrênicos (Stahl, 2008)
 Metanalise de ensaios randomizados controlados com potencialização do tratamento da
esquizofrenia pela fluvoxamina (Kishi e cols., 2013)
 6 estudos
 Melhora dos sintomas gerais e sintomas negativos; sem melhora de sintomas
depressivos ou positivos
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Estudos pré-clínicos
avaliando potencial
cardioprotetor do
receptor sigma-1
Sigma-1 e fluvoxamina – outros
potenciais terapêuticos
Efeitos anti-anedônicos (relacionado ao sinergismo serotonina-sigma1)
(Hasebe e cols., 2016)
Fluvoxamina aumenta efeito dopaminérgico pre-frontal pelo sinergismo
5HT1a-sigma1 em condições de baixos níveis de neuroesteróides (e
inibição GABA) (Ago e cols., 2016)
Protege contra lesões associadas a reperfusão renal após isquemia
renal (Hosszu e cols., 2017)
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Caso SMS (longo)
Identificação
◦ SMS, 55 anos, divorciada, católica não praticante, professora Ensino Médio
aposentada
QUEIXA E DURAÇÃO:
◦ Depressão e aumento de peso há 25 anos
HISTÓRIA DAS MOLESTIA ATUAL
Há 25 anos, um dia após um assalto, apresentou um ataque de pânico, que
evoluiu com uma depressão importante (perda de peso, insônia inicial e
terminal, ficava na cama o dia inteiro, muita angústia, medo de catástrofes,
preocupação excessiva com a saúde dos pais, irritabilidade, problemas para
se concentrar a ponto de não conseguir dar aulas). Tratou na época com
fluoxetina 60mg/dia, com melhora lenta, levando seis meses para atingir
remissão. Ficou se tratando por mais um ano, suspendeu o medicamento
por conta própria, e passou bem, sem queixas, por 10 anos.
Caso SMS
Há 15 anos, após separação do primeiro casamento, recaiu
em um outro quadro depressivo, desta vez com idéias de
ruina, desesperança, achava que não conseguiria viver
sozinha e cuidar da sua filha, sem idéias de morte ou
suicídio. Novamente, apresentou sintomas melancólicos
(insônia e inapetência), e ficou lentificada e sem
concentração, precisando se afastar do trabalho. Nãoteve
ataques de pânico, mas tinha medo de sair de casa, como se
algo catastrófico pudesse acontecer.
08/04/2017
37
Caso SMS
Iniciou o tratamento da depressão com escitalopram até 20
mg/dia, com melhora parcial, já não estava angustiada, mas
ficava desanimada para atividades que dessem prazer, sem
muito desejo sexual, sem muita atitude diante de
problemas em geral, esperava que os outros resolvessem
problemas por ela (burocracia, imposto de renda, e outros).
Conseguia trabalhar, mantinha uma vida social normal,
porém evitava ir viajar, e muitas vezes ficava em casa
mesmo com convites de amigos ou familiares para sair.
Caso SMS
Com o decorrer dos anos, ela ganhou 35 kg, chegando a 95
kg, com grande preferência por doces e carbohidratos.
Tentou alguns psiquiatras diferentes, tentou trocar de
medicamentos, como paroxetina, sertralina, citalopram,
clomipramina, venlafaxina, duloxetina, em geral com
evolução pior e/ou apresentava mais efeitos adversos, como
tremores, enjôo excessivo, cefaleia, irritação, ou piora da
insônia. Sempre acabava voltando para o escitalopram, que
a tirava do “fundo do poço”, mas a deixava “meia boca”.
08/04/2017
38
Caso SMS
Tem casa na praia, mas não tinha vontade de ir. Era comum
ter sono inadequado, acordava sempre cansada. Muito
ansiosa sempre, fumava demais, 2 maços por dia. Tinha
muitos pensamentos preocupantes, com tudo à sua volta,
sentia que não suportaria a pressão dos pensamentos,
sentia-se frágil e incapaz, qualquer compromisso era
excessivamente desgastante. Sentia-se apática, não
conseguia reagir a nada, sentia tristeza e não conseguia
chorar. Sempre quis controlar a vida de todos, da sua mãe,
da irmã, da filha, do namorado, quando este viajava, ficava
desesperada, querendo saber se ele tinha chegado bem.
Caso SMS
Sempre foi muito supersticiosa, se uma pasta caia virada
com a capa para baixo, algo horrível poderia acontecer, mas
não pensava muito nisso, não perdia tempo, o desconforto
passava rápido. Negou sintomas hipomaníacos, outros
sintomas obsessivos, sintomas auto-referentes ou
alucinatórios. Negou impulsividade.
08/04/2017
39
Caso SMS
Nos últimos meses, piorou a angústia e o desânimo, mesmo
com escitalopram 20mg/dia, ficava aflita com qualquer
notícia ruim que ouvia na TV ou rádio, ficou cada vez mais
reclusa em casa, evitando amigos, sem lazer nenhum.
Concentração muito ruim, não conseguia ler livros, que
adorava. Estava recentemente muito pessimista, achando
que a aposentadoria dela recente não seria suficiente para a
sua vida, que poderia perder a sua casa. Já não comia
muito, estava sem apetite, mas não emagrecia. A apatia a
torturava. Dormia bem.
Caso SMS
Interrogatório sobre os diversos aparelhos
◦ - Hernia de disco lombar, só usava emplastros para tratar.
◦ - Dor no corpo todo, intenso e constante.
◦ - menopausa: usava reposição hormonal
◦ - hipercolesterolemia: usando atorvastatina
◦ - Hipertensão arterial sistêmica: usando atenolol.
◦ - hipotireoidismo: usando levotiroxina sódica.
◦ - mal estar gástrico: usava óleo de linhaça 1 cps por dia, com controle
aceitável
◦ - diabetes mellitus: leve, às vezes o clinico pedia para tomar
metformina, estava usando atualmente.
08/04/2017
40
Caso SMS
Antecedentes pessoais
◦ Teve câncer de colo de útero há 5 anos, fez cirurgia curativa
(histerectomia).
Antecedentes familiares
◦ Não conheceu o pai (pai abandonou quando ela nasceu), sem
informações da família do mesmo.
◦ Mãe tem depressão e transtorno do pânico
◦ Uma irmã mais velha (57 anos), muito ansiosa, e gostava de um
vinho (hábito muito firme, sem prejuízos).
Hábitos:
◦ Fumava 2 maços de cigarros por dia há 30 anos
◦ Nega uso de álcool (não gosta), de outras drogas ilícitas. Sempre consegue
comprar clonazepam 2mg, com ou sem receita, usava uma a três vezes por
semana.
Caso SMS
Com fluvoxamina até 100mg, e suspensão do escitalopram, apresentou
melhora importante da disposição e da apatia. Teve alguns ataques de
pânico noturnos leves, controlados facilmente com clonazepam, não a
preocuparam, depois não vieram mais. Relatou que conseguia chorar
quando se emocionava, já não lembrava o que era isso. Mais corajosa,
queria ir para praia. Dormindo melhor. Em 6 meses, perdeu 10 kg.
Melhoraram a disposição e a sexualidade. Sentiu-se mais emotiva, ficou
feliz por conseguir chorar em situações normais, como filmes tristes, o
que sempre foi sua característica. Os pensamentos catastróficos ainda
continuavam vindo com frequência, porém não a abalavam tanto, e
levou alguns meses para desaparecerem. Conseguiu se desprender mais
da mãe e da filha, conseguia pensar mais na sua própria vida. Não tinha
percebido alteração no desejo sexual, uma vez que tinha conseguido se
separar do namorado, e não estava preocupada com sexualidade.
Melhor concentração, conseguia ler livros com muito prazer.
08/04/2017
41
Caso AMC
Identificação
◦ AMC, 78 anos, viuva, católica não praticante, auxiliar administrativo,
aposentada
QUEIXA E DURAÇÃO:
◦ Depressão há 40 anos
HISTÓRIA DAS MOLESTIA ATUAL
Após a morte do marido precocemente, há 40 anos, iniciou quadro de
insônia inicial, intermediária e terminal, perda total da capacidade de
sentir prazer, ansiedade extrema, cansaço, sensação de culpa, e
inapetência com perda de peso importante (8 kg). Foi tratada
inicialmente com imipramina até 350mg/dia, com boa resposta. Sempre
manteve medicamentos, com raros episódios de suspensão (foram três
em toda a vida, sempre com recaída em poucas semanas).
Caso AMC
Nos episódios de recaída, o quadro depressivo era sempre o mesmo,
porém o tratamento anterior não conseguia recuperar o quadro, sendo
necessário trocar o esquema terapêutico (clomipramina, venlafaxina,
venlafaxina e carbonato de litio). Nestes episódios, foram tentados
alguns antidepressivos sem sucesso, como fluoxetina, amitripitilina,
amineptina e sertralina. Entre os episódios, conseguiu manter uma vida
ativa e normal. Tinha muitos efeitos adversos, como boca seca e
intestino preso, inclusive com venlafaxina. Ela se manteve estável sem
recaídas com venlafaxina 225mg/dia + carbonato de litio 600mg/dia por
10 anos.
08/04/2017
42
Caso AMC
Há 8 meses, teve dois episódios de síncopes em um espaço de tempo
de duas semanas, com queda da própria altura, possivelmente com
perda do nível de consciência súbita e breve. Uma semana após, a
paciente apresentou quadro confusional agudo, em que se viu no meio
da rua, subitamente desorientada, sem saber o próprio nome, e onde
se encontrava, e precisou da ajuda de vizinhos para conseguir voltar
para a casa. Foi levada para o pronto socorro, onde foram feitos exames
de tomografia computadorizada de crânio, raio X de pulmão,
ultrassonografia abdominal, sem alterações, recuperando-se
plenamente após algumas horas. Ressonancia nuclear magnética de
crânio foi realizada em regime ambulatorial, apresentando
leucodistrofias esparsas por todo o encéfalo, com predomínio em
substância branca.
Caso AMC
Após estes episódios de síncopes e confusão mental, a
paciente apresentou piora importante do quadro
depressivo, apresentando novamente um quadro
melancólico, com inapetência e insônia, culpa excessiva,
medo contínuo, com necessidade de ter alguém sempre
junto com ela, e muita lentificação psicomotora. Não
conseguia tomar banho sozinha, precisava de ajuda para se
alimentar, com muito esforço por parte das acompanhantes,
pois ela recusava alimentação. A memória continuava
adequada, apesar de quase não falar, pois ela prestava
muita atenção no que os familiares falavam, e criticava
quando algo estava sendo feito sem a sua anuência,
principalmente para problemas familiares que envolviam
dinheiro. Tinha muita dificuldade para achar palavras.
08/04/2017
43
Caso AMC
Apresentava descoordenação motora inespecífica, às vezes
tinha dificuldade de vestir roupas ou se despir no banheiro,
às vezes conseguia. Apresentava-se trêmula a maior parte
do tempo. Começou a ter perdas urinárias durante o dia. Às
vezes se desorientava dentro da própria casa, não sabendo
qual era a direção correta dobanheiro. Apresentava apatia
extrema. Ficava onde deixavam-na, no sofá, na cama.
Perguntava a mesma coisa várias vezes. Foi avaliada pelo
neurologista, que não observou perda da capacidade de
memória recente, ou distúrbios neurológicos especificados.
Foi tentada associação com mirtazapina 30mg, com melhora parcial do
sono apenas, e de amissulprida 50mg, com piora do quadro depressivo.
Interrogatório sobre os diversos aparelhos
◦ - Hipertensão arterial sistêmica: usando captopril
◦ - hipotireoidismo: usando levotiroxina sódica.
Antecedentes pessoais
◦ Teve tuberculose pulmonar aos 25 anos, tratada com sucesso na época.
Antecedentes familiares
◦ Pai era severo, tinha bronquite asmática, não teve depressão.
◦ Mãe faleceu em parto de seu irmão mais novo, aos 30 anos de idade
◦ quatro irmãos, todos falecidos, três com história de depressão, ela era a
caçula.
◦ Três filhos, os dois mais velhos (homem de 55 e mulher de 50 anos) tratando
de depressão.
Hábitos:
◦ - fumou um maço de cigarro por 40 anos. Parou há 10 anos.
◦ - nega uso de álcool
08/04/2017
44
Caso AMC
Com fluvoxamina até 150mg, e diminuição da dose de
venlafaxina para 75mg e mirtazapina para 15mg, mantendo
o litio em 600mg/dia, a paciente apresentou melhora lenta
porém consistente dos sintomas depressivos, até atingir a
remissão da depressão em 4 meses. A paciente voltou a
querer pegar ônibus sozinha, não queria mais
acompanhante, queria cuidar da sua vida domestica e
financeira, mantendo a capacidade cognitiva plena.
Trazodona
Inibidor fraco de recaptura de serotonina (ação plena em 150-300mg)
Bloqueador receptor 5HT2A e 2C
Não tem efeitos anticolinérgicos relevantes
meia vida 6 hs (lib. prolong=12hs)
Não altera peso e sexualidade
Priapismos (raro) e hipotensão postural – bloq alfa1
Aumento QTc e torsade de pointes em superdosagens/pacientes
sensíveis
Uso como indutor de sono; como antidoto para efeitos adversos
serotoninérgicos
Fagiolini e cols., 2012
08/04/2017
45
TRAZODONA
Stahl, 2013
Neurofisiologia da sexualidade e 5HT
PSICOFARMACOLOGIA APLICADA 2017 DR TENG CHEI TUNG
08/04/2017
46
PSICOFARMACOLOGIA APLICADA 2017 DR TENG CHEI TUNG
5HT2A ↓
Neurofisiologia da sexualidade e 5HT
PSICOFARMACOLOGIA APLICADA 2017 DR TENG CHEI TUNG
5HT2A ↓
Bloq 5HT2C↑
Via DA
Neurofisiologia da sexualidade e 5HT
08/04/2017
47
PSICOFARMACOLOGIA APLICADA 2017 DR TENG CHEI TUNG
5HT2A ↓
Bloq 5HT2C↑
Via DA
Neurofisiologia da sexualidade e 5HT
5HT1A
↑
Efeitos na sexualidade das drogas
serotoninérgicas: pioras e melhoras
PSICOFARMACOLOGIA APLICADA 2017 DR TENG CHEI TUNG
H. Graf et al. / Pharmacology, Biochemistry and Behavior 121 (2014) 138–145
08/04/2017
48
EFEITOS ADVERSOS Disfunção Sexual
METANÁLISE: DISFUNÇÕES SEXUAIS INDUZIDAS POR
ANTIDEPRESSIVOS COMPARADOS A PLACEBO
Serretti A, Chiesa A. J Clin Psychopharmacol. 2009;29:259-61
Pa
cie
nte
s c
om
 di
sfu
nç
ão
 se
xu
al 
(%
) 90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0,22 0,25 0,46
0,75
2,32 3,27
3,44
4,36 6,43
7,24
15,59 16,86 20,27
24,82 27,43
0,46
Moc Ago Ami Bup Mir Fluv Esc Dul Fen Imi Flu Par Cit Ven SerNef Pla
Moclobemida (n=26)
Agomelatina (n=228)
Amineptina (n=29)
Nefazodona (n=50)
Bupropiona (n=645)
Placebo (n=605)
Fluoxetina (n=1718)
Paroxetina (n=1261)
Citalopram (n=654)
Venlafaxina (n=610)
Sertralina (n=970)
IC 95%; Razão de chance (OR) comparada ao placebo, acima de cada símbolo
Mirtazapina (n=49)
Fluvoxamina (n=244)
Escitalopram (n=305)
Duloxetina (n=274)
Fenelzina (n=24)
Imipramina (n=54)
08/04/2017
49
Caso JB
65 anos, masc., separado (namorando), aposentado, corretor de
imóveis.
Paciente já tinha tido 2 episódios de depressão com muita ansiedade,
desânimo moderado, insônia inicial, pouca tristeza, tensão e
preocupação gerando angústia, dor de cabeça, problemas de
concentração, perda da libido, e pensamentos catastróficos, além de
baixa auto-estima e tendência ao isolamento social. Tratou no passado
com fluoxetina na primeira vez e sertralina na segunda vez, parou
depois de menos de um ano de uso, pois não suportava os efeitos
sexuais, chegava a ter impotência, viagra ajudava pouco. Procurou ajuda
psiquiátrica por recaída depressiva, quadro similiar, talvez com mais
apatia e indisposição física (cansaço). Atribuia boa parte do mal estar e
cansaço às noites mal-dormidas. A ansiedade estava alta, mas não era a
maior preocupação. Ele estava com uma namorada nova, e não queria
“perder o bonde”.
Caso JB
Conduta: introduzido trazodona até 100mg/dia. Ele evoluiu com
melhora do sono, e relatou ter ereções espontâneas dolorosas
(levemente). Quando orientado para suspender a trazodona, ele se
recusou, pois achou o medicamento “muito bom”, e falou que
conseguiria aguentar. Com o passar das semanas, a dor desapareceu, e
o paciente cficou estável com trazodona 100mg/dia.
08/04/2017
50
Caso RGS
31 anos, masc, namorando, musico, 3 grau incompleto
Paciente com episódios depressivos com grande agitação psicomotora,
agressividade, impulsividade, abuso de álcool, angústia e
comportamento suicida, desde os 22 anos, com perídos de eutimia e
hipomania (energia aumentada, falante, sexualmente mais ativo, queria
fazer muitas coisas e não conseguia terminar nada). Muitos sintomas
obsessivos de limpeza e checagem. Ficou equilibrado com
quetiapina400mg e lítio 600mg, melhorava da ansiedade e depressão
com clomipramina 150mg/dia, porém abandonava o antidepressivo
devido ao forte efeito sexual (anorgasmia e diminuição da libido). Foi
tentado escitalopram, fluoxetina e sertralina, sempre com a mesma
queixa. Foi optado por trazodona, que no início deu muito sono, porém
para tentar ter algum efeito anti-obsessivo, foi aumentado para
300mg/dia. O paciente relatou diminuição da sonolência, melhora da
questão sexual (não ficou normal, mas era bem melhor), um pouco de
sintomas obsessivos, e bem estar no geral. Queixou-se de perda do
olfato. Ele abandonou o tratamento após 6 meses, por falta de dinheiro.
Vilazodona:
mecanismo de
ação no
neurônio
serotoninérgico
Pierz, Thase 2014
08/04/2017
51
Vilazodona: aspectos clinicos
1Hellerstein e Flaxer, 2015; 2Mathew e cols., 2015; 3Thase e cols., 2014
4Gommol e cols, 2015
Indicações/ef. adversos evidências
Eficácia TDM vs placebo É eficaz para resposta (50% de melhora) e remissão
(sintomas depressivos mínimos/ausentes) em relação a
placebo1
Depressão com
ansiedade
Pode ser mais eficaz para depressão com ansiedade
proeminente3
TAG (T. Ansiedade
Generalizada)
Eficaz para Transtorno de Ansiedade Generalizada (1
estudo controlado com placebo)4
Efeitos sexuais Pode ser um dos antidepressivos com poucos efeitos
sexuais; 1 estudo comparando com citalopram não
observou diferença2
Aumento de peso Não há relatos de alteração de peso com vilazodona
(estudo mais longo: 10 semanas)1
Vortioxetina: ação
farmacodinâmica
Inibe recaptura de serotonina = ↑ serotonina
agonista 5HT1a; Agonista parcial 5HT1b; antagonista de receptores 5HT3,
5HT7 e 5HT1d
◦ Maior liberação de serotonina que outros ISRS (5HT3/1b/1d/7)
◦ Tempo de diminuição dos disparos dos neurônios serotoninérgicos menor do
que fluoxetina (5HT3/1a/?)
◦ ↑ Noradrenalina córtex pré-frontal medial (5HT1a/3)
◦ ↑ Dopamina córtex pré-frontal medial (5HT1a/?)
◦ -frontal medial (5HT1a/1b/3)
◦ ↑ Histamina córtex pré-frontal medial (5HT4?indireto)
◦ Vortioxetina reverte toxicidade do PCP (fenilciclidina)
◦ Diversas outras evidências de melhora de várias funções cognitivas em ratos
para vortioxetina
Sanchez e cols., 2015
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Vortioxetina
É metabolizado por CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2B6
Não interage com nenhum CYP450 – não aumenta nenhum
medicamento
Bupropiona aumenta vortioxetina
Distúrbios cognitivos associados a
transtornos mentais
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Importância dos sintomas
cognitivos na depressão
Sint. Cognitivos são comuns
◦ Entre 60-90% das depressões apresentam sint. cognitivos
Sint. Cognitivos podem permanecer após remissão da depressão◦ Até 50% dos pacientes apresentam queixas cognitivas após remissão
Sint. Cognitivos estão fortemente associados com prejuízos na
funcionalidade mesmo após remissão
◦ Problemas no trabalho, no ambiente doméstico e no social
McIntyre e cols., 2013
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Qual é o impacto dos
antidepressivos na cognição de
pacientes depressivos?
Veloc. Process.
Função execut.
atenção
Aprendizagem, memória
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Vortioxetina e TAG
Um estudo duplo cego controlado com placebo, não diferenciou de
placebo (Mahableshwarkar e cols., 2014)
Vortioxetina, sexualidade e
aumento de peso
Aumento de peso mínimo no curto e longo prazo (52 semanas) (Alam e
cols., 2014)
Vortioxetina vs escitalopram
◦ Vortioxetina com significativa melhora de sexualidade em comparação com
escitalopram (Jacobsen e cols., 2015)
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Tratamento da
Depressão –
princípios básicos
Caso Patricia
Patrícia, 34 anos, 2 filhos, 2 grau completo, aux. administrativo
“Dr(a)., estou muito cansada, não durmo bem, tenho dores pelo corpo, e meu marido
reclama que eu não compareço à noite”
Tristeza regular, todos os dias
Pouco prazer, no máximo novela / sem desejo sexual
Muito desânio, nem para diversão
Ruim, esquece palavras, o que ia fazer
Difícil pegar no sono, acorda cansada
Aumentado apetite
Às vezes agitada, mais vezes lenta
Estou feia, velha, ninguém olha para mim
Gosto de viver, mas agora quero fugir
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PATRÍCIA, 34 ANOS, 2 FILHOS, 2 GRAU COMPLETO, AUX.
ADMINISTRATIVO
CENÁRIO: CONSULTA DE CONVÊNIO, 10 MINUTOS
“DR(A) . , ESTOU MUITO CANSADA, NÃO DURMO BEM, TENHO
DORES PELO CORPO, E MEU MARIDO RECLAMA QUE EU NÃO
COMPAREÇO À NOITE”
ISDA: queixa-se de sintomas pré-menstruais (mal estar, inchaço, maior
irritabilidade, mais choro); dores pelo corpo frequentes há 3 anos, uso
irregular de anti-inflamatórios não hormonais; DIU para contracepção
Antecedentes pessoais: 2 partos cesáreas, sem intercorrências
Antecedentes familiares: mãe ansiosa e com insônia, usa cronicamente
BZD. Pai bravo, nunca se tratou. Uma irmã mais nova, ativa e
trabalhadeira, equilibrada. Filhas de 5 e 3 anos, sadias.
Exame físico: n.d.n
HD: Transtorno Depressivo episódio único leve-moderado
Avaliação clinica: domínios?
Indicação terapêutica?
PSICOFARMACOLOGIA APLICADA 2017 DR TENG CHEI TUNG
Caso Patricia
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EVIDÊNCIA CIENTÍFICA
PLoS Med. 2008 Feb;5(2):e45.
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EVOLUÇÃO da Patrícia
Prescrito Remotiv 250mg 3 vezes ao dia
A) Quanto tempo esperar para avaliar efeito?
EVOLUÇÃO da Patrícia
Prescrito Remotiv 250mg 3 vezes ao dia
A) Quanto tempo esperar para avaliar efeito?
Se ausência de resposta em 2 semanas – 90% de não resposta em 6 semanas
Se resposta ≥ 20% em 2 semanas – 40% de resposta em 6 semanas
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Remissão – o objetivo final do
tratamento da Depressão
Em estudos clínicos, apenas 25-35% dos pacientes
atingem remissão1
Esperar apenas resposta ao tratamento pode trazer
conseqüências prejudiciais, tais como:
◦ Aumentar o risco de recaída2
◦ Aumentar comorbidades psiquiátricas e clínicas3
◦ Aumentar o ônus funcional3
◦ Aumentar o custos sociais e econômicos3
1. Nierenberg AA, et al. J Clin Psychiatry. 1999;60(22):7-11.
2. Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995;25:1171-1180.
3. McIntyre RS, et al. Can J Psychiatry. 2004:49(1):10-16.
DEPRESSÃO: FASES DO TRATAMENTO
Adaptado de:
Kupfer DJ. J Clin Psychiatry. 1991;52(suppl 5):28-34. Clinical Practice Guideline No. 5: Depression
in Primary Care, 2: Treatment of Major Depression. 1993. AHCPR publication 93-0551.
Eutimia
Sintomas
Síndrome
Fases do tratamento
Aguda
(6 a 12 sem.)
Continuação
(4 a 9 meses)
Manutenção
(1 ano)
Au
m
en
to
 d
a
gr
av
id
ad
e Recaída
Remissão RecorrênciaRecaída
Resposta
Tempo Mínimo
Recomendado de Tratamento
Recuperação
META
Risco de retorno dos sintomas
depressivos se houver a suspensão do
tratamento
90-100% 60-80% <20%
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EVOLUÇÃO da Patrícia
Prescrito Remotiv 250mg 3 vezes ao dia
A) DESFECHO B: resposta leve em 2 semanas, remissão em 6
semanas (PROBABILIDADE?)
B) DESFECHO R: ausência de resposta em 2 semanas, dose
dobrada, ausência de resposta em 4 semanas
(PROBABILIDADE?)
EVOLUÇÃO da Patrícia
Prescrito Remotiv 250mg 3 vezes ao dia
A) DESFECHO B: resposta leve em 2 semanas, remissão em 6
semanas (PROBABILIDADE?)=25-30%
B) DESFECHO R: ausência de resposta em 2 semanas, dose
dobrada, ausência de resposta em 4 semanas
(PROBABILIDADE?)=70-75%
Obs.: resultado semelhante com qualquer antidepressivo
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EVOLUÇÃO da Patrícia
Prescrito Remotiv 250mg 3 vezes ao dia
A) DESFECHO B: resposta leve em 2 semanas, remissão em 6
semanas (PROBABILIDADE?)=25-30%
B) DESFECHO R: ausência de resposta em 2 semanas, dose
dobrada, ausência de resposta em 4 semanas
(PROBABILIDADE?)=70-75%
O QUE FAZER?
Para atingir a REMISSÃO com
Antidepressivos (AD)
1- Otimizar doses
◦ Doses plenas (dose mínima eficaz)
◦ Doses máximas toleradas
2- tempo correto de tratamento
◦ Ao menos 8 semanas de doses plenas
◦ Ao menos 4 semanas de doses máximas toleradas
Potencialização, Associação, Troca por antidepressivo
de classe diferente...
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Fase 1 CITALOPRAM
30% REMISSÃO
(15% nas primeiras
6 semanas)
Fase 2
Fase 3
Fase 4
sertralina (27%)
bupropiona (26%)
venlafaxina (25%)
+bupropiona (39%)* melhor tolerabilidade
+buspirona (33%)
mirtazapina (8%)
nortriptilina (12%)
+litio (13%)** maior taxa de descontinuação
+T3 (25%)
tranilcipromina (14%)
Venlafaxina+mirtazapina (16%)***
Melhor tolerabilidade
Não remissão
Não remissão
Não remissão
Rush e cols., 2009
STAR-D (n=4041)
REMISSÃO APÓS
4 FASES: 67%
Fatores de resistência ao
tratamento antidepressivo
Má-aderência
Uso por tempo e/ou dose inadequados
Falhas diagnósticas (em 50% dos epis. depressivos:
depressão bipolar)
Co-morbidades médicas (doenças ou
medicamentos) e psiquiátricas
Efeitos adversos intoleráveis
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Caso - Antônio
Antônio, 62 anos, 2 filhos, superior completo, empresário
CENÁRIO: Consulta particular, 40 minutos
“Dr(a)., estou muito cansado, não durmo bem, tenho dores pelo corpo,
e estou impotente”
HMA
Infarto Miocárdio em 2010 – ICC leve + HAS
Fibrilação atrial – quinidina, wafarina
Depressão pós-infarto – sertralina 150mg
Outros sintomas: tontura, descoordenação
motora leve, tendência para quedas, constipação
intestinalCheck list sintomas Sint. Desde a introdução da fluoxetina
Humor Tristeza leve
Anedonia Sem prazer em nada
Cansaço/desânimo Cansaço total, muito acima do explicável pelo ICC
Concentração/memória Muito ruins, não consegue guardar o que lê
Sono Insônia inicial e final
Apetite Sem alteração
Psicomotricidade lentificado
Pens. Negat. = culpa,menos
valia
pessimismo
Pens. Morte/suicídio A vida não vale a pena, morrer seria bom
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Diagnóstico
Prejuízo: Não consigo fazer nada, melhor seria morrer, nada me anima.
Diagn. Exclusão: sem drogas ilíticas, abuso de álcool moderado
DIAGNÓSTICO: Episódio depressivo grave
Obs.: Recorrente? (já teve fase parecida antes? Quantas?)
CONDUTA: ISRS? TRICÍCLICO?
Tratamento da depressão pós-IAM e
eventos cardiovasculares MIND-IT
De Jonge et al., Am J Psychiatry, 2007
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Interações medicamentosas:
inibição das enzimas do sistema citocromo P450
ANTIDEPRESSIVOS Inibição do Citocromo P-450
2D6 1A2 3A4 2C9 2C19
Amitriptilina + ++ 0 + +++
Clomipramina + ++ 0 + +++
Imipramina + ++ + + +++
Nortriptilina + 0 0 0 +
Fluoxetina +++ 0 + ++ +++
Paroxetina +++ + + + +
Fluvoxamina + +++ ++ +++ +++
Sertralina ++ (>100mg) + + + +
Citalopram + 0 0 0 0
Escitalopram + 0 0 0 0
Venlafaxina +/++ 0 0 0 0
Duloxetina ++ 0 0 0 0
Mirtazapina 0 0 0 0 0
Bupropiona ++ 0 0 0 0
Reboxetina ++ 0 0 0 0
Trazodona 0 0 0 0 0
Lancet. 2009 Feb 28;373(9665):746-58.
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Eficácia vs. aceitabilidade
Eficácia
Probababilidade
Cumulativa (%)
Aceitabilidade Probababilidade
Cumulativa (%)
Mirtazapina 24,4 Escitalopram 27,6
Escitalopram 23,7 Sertralina 21,3
Venlafaxina 22,3 Bupropiona19,3
Sertralina 20,3 Citalopram 18,7
Citalopram 3,4 Milnaciprano 7,1
Milnaciprano 2,7 Mirtazapina 4,4
Bupropiona 2,0 Fluoxetina 3,4
Duloxetina 0,9 Venlafaxina 0,9
Fluvoxamina 0,7 Duloxetina 0,7
Paroxetina 0,1 Fluvoxamina 0,4
Fluoxetina 0,0 Paroxetina 0,2
Reboxetina 0,0 Reboxetina 0,1
Probabilidade do AD estar entre os 4 primeiros em eficácia ou aceitabilidade
Adapt. Cipriani e cols., Lancet 2009
Caso Antônio
Conduta?
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Outras drogas
serotoninérgicas
em psiquiatria
Buspirona
Melhor que placebo para o tratamento de TAG (Bohm e cols., 1990;
Delle Chiaie e cols, 1995)
Melhor que placebo para diminuir irritabilidade em autistas (usando
risperidona) (N=40; Ghanizadeh e Ayoobzadehshirazi, 2015)
Melhor que placebo para controlar migânea (N=74; Lee e cols., 2005)
Efeito agonista pós e Pré sináptico – efeito inibidor pré-sinaptico pode
retardar ação serotoninérgica – pode ser interessante quando se quer
“modular” a ativação serotoninérgica mantendo um tônus discreto em
serotonina.
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Tratamento da Ansiedade
Generalizada: efeito de tamanho
Medicamentos/classes Tamanho de efeito
Pregabalina 0,5
Hdroxizina 0,45
IRSN 0,42
ISRS 0,38
buspirona 0,17
fitoterápicos -0,31
Hidalgo e cols., 2007
Outros efeitos
adversos com
Serotoninérgicos
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Sindrome Serotoninérgica
Quadro pode ser
precipitado por:
◦ Superdosagem de
substância
serotoninérgica (e.g.
ISRS)
◦ Interação entre duas
ou mais drogas que
aumentem a
atividade
serotoninérgica
Demetrio e cols., 2012
Mais em membros inferiores
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Sindrome Serotoninérgica:
diagnóstico diferencial
Volpi-Abadie J, Kaye AM, Kaye AD. Ochsner J. 2013 Winter;13(4):533-40.
Sindrome serotoninérgica:
manejo
Volpi-Abadie J, Kaye AM, Kaye AD. Ochsner J. 2013 Winter;13(4):533-40.
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Próximo Tópico:
Dopamina
PSICOFARMACOLOGIA APLICADA 2017 DR TENG CHEI TUNG