Farmacologia Clínica da Hanseníase - Resumo livro

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Farmacologia clínica da Hanseníase
Tipos de terapia anti-hanseníase
· A terapia é baseada na utilização de múltiplos fármacos utilizando a rifampicina, a clofazimina e a dapsona. A utilização dessa combinação de agentes se justifica pelo intuito de reduzir o desenvolvimento da resistência, pela necessidade de terapia adequada quando a resistência primária já está instalada e a redução na duração da terapia. A rifampicina é o fármaco de maior efeito bactericida. A clofazimina é bacteriostática apenas contra o M. leprae. Entretanto, a clofazimina também possui efeitos anti-inflamatórios e pode tratar reações reversas e eritema nodoso da hanseníase. O terceiro principal agente é a dapsona. O objetivo da administração destes fármacos é a cura total.
· Terapia hanseníase paucibacilar: pela OMS consiste em uma única dose de rifampicina oral de 600mg, combinada com 100mg de dapsona administradas sob supervisão direta 1x/mês durante seis meses e mais 100mg diária de dapsona durante os seis meses. Podem ocorrer 3 faltas consecutivas ou não, assim o tratamento teria duração de nove meses.
· Terapia hanseníase multibacilar: pela OMS é recomendado o mesmo padrão utilizado na hanseníase paucibacilar, com duas alterações principais. São adicionados 300mg diária de clofazimina para complementar a terapia, depois o regime dura um ano em vez dos seis meses. Podem ocorrer até 6 faltas consecutivas ou não, assim o tratamento teria duração de um ano e meio.
Tratamento das reações na hanseníase
· Pacientes com hanseníase tuberculoide podem desenvolver reações adversas, manifestações de hipersensibilidade tardia a antígenos do M. leprae. Nesses casos podem aparecer ulcerações cutâneas e déficits da função nervosa periférica. Assim, é realizada a terapia inicial com corticosteroides ou com clofazimina.
· Reações na forma lepromatosa da doença (eritema nodoso da hanseníase) caracterizam-se pelo aparecimento de nódulos intra-cutâneos elevados e hipersensíveis, sintomas constitucionais graves e febre alta. Geralmente, essas reações são deflagradas pela terapia. Nesse caso, o tratamento com clofazimina ou talidomina é efetivo.
Medicamentos
Rifamicinas: Rifampicina
· Mecanismo de ação: a rifampicina penetra nos bacilos de uma forma dependente da concentração, atingindo concentrações de equilíbrio em 15min. A rifampicina se liga à subunidade β de RNA polimerase dependente de DNA (rpoB) para formar um complexo fármacoenzima estável. A ligação ao fármaco impede a formação da cadeia na síntese de RNA.
· Absorção, distribuição e excreção: com a realização da administração oral, as rifamicinas são absorvidas em graus variáveis. O alimento reduz a concentração plasmática máx da rifampicina em 1/3. Sendo assim, a rifampicina deve ser administrada com o estômago vazio. As rifamicinas de um modo geral, apresentam boa penetração em diversos tecidos, porém os níveis no SNC alcançam apenas 5% dos observados no plasma. Os fármacos e os metabólitos são excretados pela bile e eliminados através das fezes, com a eliminação pela urina representando apenas 1/3 ou menos de metabólitos.
· Farmacocinética-farmacodinâmica: a atividade bacteriana da rifampicina é mais bem exercida com uma alta relação entre AUC – relação representativa entre concentração plasmática e tempo após uma dose oral única de um fármaco hipotético; e MIC – concentração inibitória mínima. A supressão da resistência e o efeito pós-antibiótico duradouro da rifampicina são mais bem exercidos por uma alta concentração máx/MIC. Sendo assim, o tempo que a concentração de rifampicina fica acima da MIC é menos importante. Em outras palavras, significa dizer que, se o paciente tolerar, doses mais elevadas levarão a atividades bactericidas mais altas enquanto suprime a resistência.
· Usos terapêuticos: a rifampicina para administração oral está disponível como fármaco isolado e como combinação em dose fixa com isoniazida (150mg de isoniazida, 300mg de rifampicina) ou com isoniazida e pirazinamida (50mg de isoniazida, 120mg de rifampicina e 300mg de pirazinamida). Também há a forma parenteral da rifampicina para o tratamento da tuberculose em adultos, a dose é de 600mg/dia, 1h ou 2h depois de uma refeição. As crianças devem receber uma dose de 10-20 mg/kg seguindo o mesmo esquema.
· Efeitos adversos: de modo geral, a rifampicina é bem tolerada pelos pacientes. As reações adversas mais comuns são exantema, febre, náuseas e vômitos. A utilização de rifampicina em pacientes com doença hepática crônica, alcoólatras e com idade avançada parece influenciar na incidência de problemas hepáticos graves. Também podem ser presenciadas reações de hipersensibilidade. É um fármaco que atravessa a placenta, assim é melhor evita-lo durante a gravidez.
· Interações medicamentosas: a rifampicina é um grande indutor das CYPs 1A2, 2C9, 2C19 e 3A4, isso faz com que haja uma diminuição da meia-vida de vários compostos, incluindo a protease do HIV e o inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos, digitoxina, digoxina, quinidina, propranolol, cetoconazol, ciclosporina, contraceptivos orais e etc. Portanto, é necessário que antes da inicialização da terapia com rifampicina seja feito um levantamento das medicações já utilizadas pelo paciente.
Clofazimina
· Mecanismo de ação: as ações antimicrobianas ainda não são bem esclarecidas. Portanto, os possíveis mecanismos envolvem rompimento da membrana; inibição da fosfolipase A2 micobacteriana; Inibição do transporte de K+ microbiano; geração de peróxido de hidrogênio; interferência nas cadeias de transporte de elétrons bacteriana. Sabe-se também que além da atividade antibacteriana, a clofazimina também exerce efeitos anti-inflamatórios através da inibição de macrófagos, células T, neutrófilos e complemento.
· Absorção, distribuição e excreção: sua biodisponibilidade oral é altamente variável (45 a 60%); a biodisponibilidade é duplicada por refeições ricas em gordura e reduzida em 30% pelos antiácidos. Após uma única dose, a clofazimina é mais bem modelada utilizando-se um modelo de um compartimento e apresenta uma fase de absorção prolongada. Uma dose de 200mg leva cerca de 5,3-7,8h para atingir a concentração plasmática máxima. Com doses repetitivas e prolongadas a meia vida é de mais ou menos 70 dias. Tem boa penetração em diversos tecidos e, por isso, pode haver uma coloração negro-avermelhada da pele e secreção corporal. Sua metabolização no fígado ocorre em quatro passos: desalogenação hidrolítica, desaminação hidrolítica, glicuronidação e hidroxilação.
· Dosagem: é administrada por via oral em doses de até 300mg/dia.
· Efeitos adversos: são encontrados em 40-50% dos casos problemas no trato gastrointestinal. Envolvem casos de dor abdominal, diarreia, náuseas e vômitos. Também ocorre alteração da cor da secreção corporal, do olho e da pele na maioria dos pacientes e poderá levar alguns destes à depressão.
· Interações medicamentosas: seus efeitos anti-inflamatórios podem ser inibidos pela dapsona.
Dapsona
· Mecanismo de ação: é um análogo estrutural do ácido para-aminobenzóico (PABA) e um inibidor competitivo da diidropteroato sintase (folP1/P2) na via do folato, assim não haverá conversão do PABA em ácido diidropteroico. Também causa efeitos anti-inflamatórios através da inibição de lesão tecidual pelos neutrófilos. Os mecanismos para essa ação anti-inflamatória envolvem: 1. Inibição da atividade mieloperoxidase de neutrófilos e a explosão respiratória; 2. Inibição da atividade as enzimas lisossomais do neutrófilo; 3. Agir como um tampão para os radicais livres gerados pelos neutrófilos; 4. Inibe a migração dos neutrófilos para os sítios inflamatórios.
· Efeitos antimicrobianos: é bacteriostática contra o M. leprae nas concentrações de 1-10mg/L.
· Absorção, distribuição e excreção: após a administração oral, a absorção é completa; a meia vida de eliminação é de 20-30h. A dapsona sofre N-acetilação por NAT2. A CYP2E1 é responsável pela sua N-oxidação à dapsona hidroxilamina e, em menor grau, também a CYP2C. A dapsona hidroxilamina penetra nos eritrócitos,levando à formação da metemoglobina. As sulfonas tendem a ser retidas por até 3 semanas na pele e nos músculos e especialmente no fígado e nos rins. A reabsorção intestinal das sulfonas excretadas pela bile contribui para uma longa retenção na corrente sanguínea – a interrupção periódica é aconselhável. Cerca de 70-80% de uma dose de dapsona são excretados na urina como um mono-N-glicuronídeo ácido lábel e mono-N-sulfamato.
· Usos terapêuticos: é administrada como um agente oral. É utilizada no tratamento da hanseníase e malária (em combinação com clorproguanila). Além disso, também é utilizada na profilaxia do P. jiroveci e do T. gondii. Seus efeitos anti-inflamatórios também são utilizados como terapia para penfigoide, dermatite herpetiforme, dermatose bolho de IgA linear, condricte recorrente e úlceras causadas pela aranha reclusa marrom.
· Efeitos adversos: causa hemólise grave em pacientes com deficiência de G6PD (glicose-6-fosfato desidrogenase). Além disso, pode desenvolver a hemólise em quase todos os indivíduos tratados com 200-300mg de dapsona por dia. Doses ≤ 100mg em pessoas saudáveis e ≤ 50mg em pessoas com deficiência de G6DP não causam hemólise. Também é comum a presença de metemoglobinemia. De modo isolado pode ocorrer cefaleia, nervosismo, insônia, visão embaçada, parestesias, neuropatia periférica reversível, febre medicamentosa, hematúria, prurido, psicose e uma variedade de exantemas cutâneos.