Metabolismo de Colesterol e Lipoproteínas

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Metabolismo de Colesterol e Lipoproteínas
● Quais as funções do colesterol em nosso organismo ?
- Constituinte importante nas membranas biológicas a fim de tornar a
membrana mais fluida, é enriquecido em regiões de sinalização da célula.
- Hormônios esteróides: o tipo de célula que vai ter uma síntese de esteróide
de forma mais intensa, por exemplo, são as células do córtex adrenal que
sintetizam esses hormônios esteróides e as gônadas.
- Precursor da vitamina D e precursor da síntese de sais biliares no fígado.
O tamanho da cadeia lateral do
colesterol vai variar.
● Quais os estágios da via de síntese do colesterol ?
1. Formação do Mevalonato:
A síntese de colesterol ocorre a partir da molécula acetil CoA, por exemplo, quando
fazemos a nossa alimentação e ingerimos uma quantidade enorme de carboidrato
ou proteína, o excesso vira Acetil CoA, logo o mesmo pode gerar tanto ácido graxo
como também colesterol. Então, no momento de alimentação (insulina alta) ocorre a
síntese de colesterol. Nesta primeira etapa, ocorre a transformação das 3 moléculas
de acetil CoA, formando mevalonato, é importante ressaltar que essa é a etapa
limitante da via, na qual a enzima responsável por essa regulação é a HMG-CoA
redutase.
2. Formação do isopreno (5C) ativados:
Formação de 5 carbonos pirofosfato, intermediário da síntese do colesterol ativado.
Nessa etapa há um gasto de muitas moléculas de ATP.
3. Formação de derivados isoprenóides ativados: Ocorre no retículo
endoplasmático.
Reunião dessas estruturas de 5 carbonos formando intermediários metabólicos
derivados de 5 carbonos, logo:
10 C.
15 C.
30 C.
Formação de uma cadeia linear de colesterol (esqualeno). Grande gasto de ATP.
4. Formação do colesterol: Ocorre também no retículo endoplasmático.
Ciclização da cadeia e hidroxilação no carbono 3.
1° estágio da via de síntese do colesterol: 3 reações.
● Tiolase - formação do acetoacetil-CoA que pode catalisar a reação nos dois
sentidos dependendo da concentração do substrato
● HMG-CoA
sintase formando o
HMG-CoA.
Essas duas enzimas são
isoformas das enzimas
que existem na
mitocôndria, porque
essas duas reações são
comuns a síntese de
corpos cetônicos que
ocorre na mitocôndria.
● HMG-CoA
redutase (retículo
endoplasmático) - reação
que utiliza NADPH.
Enzima reguladora da
síntese de colesterol.
Etapa limitante da via
metabólica, pode ser
regulada por alosteria,
fosforilação e por
expressão gênica.
● Como é regulada a síntese de colesterol ?
HMG-CoA redutase (etapa limitante) :
Regulação da atividade da enzima por alosteria ou por fosforilação (hormonal).
ou
Regulação da expressão gênica da enzima - colesterol.
*** NA ALOSTERIA : A HMG-CoA redutase transforma a HMG-CoA em
mevalonato.
Possui 3 reguladores efetores:
Pode ser inibida tanto pelo mevalonato como pelo próprio colesterol e
ela pode ser ativada pelo HMG-CoA.
*** NA FOSFORILAÇÃO: a HMG-CoA redutase será regulada a partir de
HORMÔNIOS !
I. Na presença do Glucagon -> esse hormônio atua ativando a proteína
quinase A, que fosforila a HMG-CoA redutase quinase, se tornando
ativa, logo a HMG-CoA redutase fosforilada se encontra INATIVA. Para
ser ativada é necessário uma desfosforilação.
Como isso ocorre ?
Através de uma fosfatase que será ativada pela Insulina. O glucagon
também pode inativar toda a síntese através da inibição dessa fosfatase, logo
ela não desfosforila a HMG-CoA redutase e ela continua inativa.
❖ A insulina é um hormônio anabólico, logo ela ativa a enzima e essa
enzima ativa estará desfosforilada.
❖ O Glucagon fosforila a HMG-CoA redutase quinase que fosforila a
HMG-CoA Redutase, inativando-a, porque o glucagon é um hormônio
catabólico e a HMG-CoA redutase é uma enzima anabólica !!
*** Regulação da expressão gênica da HMG-CoA redutase e Receptor de
LDL.
Quando o colesterol está BAIXO: a proteína SCAP funciona como um
sensor do nível de colesterol, quando o mesmo está baixo essa proteína
migra para o complexo de golgi juntamente com a proteína SREBP, no
complexo de golgi uma serina protease atua sobre a SREBP (proteína de
ligação ao elemento que liga esteroide no núcleo) clivando um pedaço dela.
Essa parte que foi clivada, é liberada e sofre a ação de uma metaloprotease
que atua libera o domínio de ligação ao DNA, ativando a expressão de várias
proteínas e enzimas importantes para a síntese de lipídios, entre elas a
HMG-CoA redutase e o receptor de LDL .
Regulação da concentração intracelular e plasmática do
colesterol.
- Regulação da concentração de colesterol livre intracelular
Quando o colesterol está BAIXO:
HMG-CoA redutase - estará atuando muito bem pois sintetiza colesterol.
Reservatório sob a forma de Éster de colesterol - Forma de
armazenamento de colesterol intracelular, uma enzima chamada colesterol
esterase quebra a ligação éster liberando colesterol livre.
Captação do colesterol vindo pela LDL -o colesterol chega às células a
partir da LDL, ocorre um mecanismo de endocitose, liberando o colesterol
para a célula a fim de sintetizar hormônios, ácidos biliares.
***Vale ressaltar que quando o colesterol está baixo a SREBP, será desviada
para o núcleo para estimular a síntese de novas moléculas de HMG-CoA
redutase e de novas moléculas para serem expressas na membrana do
receptor de LDL.
RESUMINDO: Nas baixas concentrações de colesterol, ocorre a síntese, a
endocitose pelo receptor de LDL e o estoque de éster de colesterol é
degradado pelo colesterol esterase. Nesse momento está ocorrendo a
síntese de moléculas importantes para a biossíntese do colesterol, tanto da
HMG-CoA redutase como da expressão e síntese do receptor de LDL a fim
de que a endocitose continue acontecendo.
Quando o colesterol está ALTO:
HMG-CoA será inibida alostericamente por essa alta concentração de
colesterol.
Ocorre armazenamento do colesterol na forma de éster de colesterol,
onde a enzima ACAT atua.
INIBIÇÃO de todo o processo estimulando a síntese de enzima e de receptor,
logo esse complexo proteico não será desviado para o complexo de golgi,
não havendo proteólises e assim não haverá liberação do fator de transcrição
a nível nuclear.
A expressão do receptor de LDL diminui, logo o processo de endocitose é
reduzido.
Metabolismo Geral do Colesterol
Dieta : 0,5 g por dia. (carne, ovo, laticínios).
Absorção: quilomicron.
Fígado: quilomícron remanescente.
- Distribuição -> VDL, LDL.
- Síntese colesterol -> 1g.
Tecidos: LDL.
Excreção :
Intestino -> Bile (colesterol livre 0,5g) e sal biliar (0,5 g).
Rins -> Metabólitos dos hormônios esteróides conjugados (hidrossolúveis).
Esses sais biliares que
são sintetizados no
fígado a partir do
colesterol e são
lançados no intestino,
na verdade
sintetizamos uma
quantidade pequena
para sintetizar sal biliar
e liberamos no
intestino uma
quantidade grande por
dia…
O que isso significa ?
Que grande parte
desses sais biliares
precisam ser
reabsorvidos pra poder
manter essa
circulação, permitindo
uma digestão adequada. Se nós impedirmos essa reabsorçao do sal biliar, a célula
terá que arrumar mais colesterol para sintetizar esses sais biliares para manter a
digestão, ou a célula vai sintetizar mais do que deveria e ou será retirado em
excesso da circulação -> Para sintetizar sal biliar, o fígado será obrigado a retirar
esse sal do sangue, diminuindo os níveis de colesterol plasmático.
O que fazer para reduzir o colesterol plasmático ?
1. Reduzir o colesterol na DIETA
2. Incluir fibras na alimentação (não são digeríveis no trato gastrointestinal,
diminui a absorção do colesterol a nível intestinal).
3. Administração de alguns medicamento, como:
- Ezetimiba = reduz a absorção do colesterol.
- Colestiramina = Resina que liga ácidos biliares no ID, fazendo com que haja
uma diminuição na absorção dos sais biliares, com isso o fígado tem que
retirar o colesterol de outra fonte, aumentando a captação de LDL e redução
de colesterol no sangue.
- Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas) = são compostos derivados
do mevalonato, capazes de inibir a síntese do colesterol.
Estrutura e composiçãodas lipoproteínas.
O que são lipoproteínas ? Qual a sua importância ? Quais os seus
constituintes?
Possui uma superfície e um centro. Na superfície teremos fosfolipídeos com 2
ácidos graxos voltados para o meio interno e a parte do fosfato voltado para a
superfície externa para o meio aquoso do plasma.
A parte verde representa proteínas que dependendo da lipoproteína podem mudar.
Na superfície : fosfolipídeos, colesterol livre e apoproteinas.
Na parte interna: triglicerídeos e éster de colesterol.
Síntese e Secreção da lipoproteína.
A síntese do colesterol é finalizada no
REL, ela começa no citosol e termina
no REL. As apoproteinas são
importantes na formação das
lipoproteínas e eles então se juntam
para seguir a formação do complexo
de golgi e as vesículas secretoras
para liberar as lipoproteínas.
Essa síntese é regulada por
hormônios e nutrientes. A insulina
estimula a síntese dessas LPs, como
no intestino e no fígado e os
hormônios catabólicos inibem a
síntese dessas lipoproteínas.
Quanto maior a quantidade de
lipídeos na célula, ocorre um estimulo
para síntese das LPs (lipoproteínas).
Quais as principais LPs plasmáticas ?
1. Quilomícrons
2. VLDL - Densidade muito baixa
3. LDL - Densidade baixa
4. HDL - Densidade alta.
O volume altera de acordo com a densidade das lipoproteínas. O quilomicron possui
maior teor de lipídeo e a proteína é encontrada em maior quantidade na HDL.
Apo B 48 - Proteína estrutural do
quilomicron.
Apo B 100- proteína estrutural da
VLDL e LDL.
Apo CII e Apo E tanto na QM
como na VLDL são proteínas que
participam no metabolismo das
lipoproteínas. Essas duas
também são encontradas na HDL
mas não participam do
metabolismo da HDL, elas estão
na tabela porque a HDL funciona
como um reservatório de
diferentes apoproteinas.
Para o metabolismo da HDL
existem 3 proteínas importantes:
Apo A1 (ativa a LCAT que
esterifica o colesterol, transfere
um acil de um fosfolipídio para o
colesterol). Também está presente a CETP que transfere ester de colesterol, e
extremamente importante para permitir a ação da LCAT. Em suma, essas 3
proteínas estão extremamente envolvidas com a função da HDL.
A VLDL e o QM tem altos níveis de lipídios totais e
triglicerídeos, isso é importante porque ambas
terão a função de transporte de triglicerídeos no
sangue para os tecidos periféricos e para o tecido
adiposo onde tem o armazenamento do
triglicerídeo. Sendo que a origem desse
triglicérides será diferente, porque o QM pega o
triglicerídeo da dieta (exógeno) e a VLDL pega o
triglicérides vindo do fígado (endógeno).
Apoproteinas encontradas nas lipoproteínas plasmáticas.
Metabolismo das Lipoproteínas
Como podemos ver na imagem os QM formados no intestino e tem como função de
transportar os triglicerídeos exógenos para os tecidos periféricos e para o Tecido
Adiposo onde será armazenado. Quando isso acontece, os QM remanescentes que
continuam na circulação ficaram enriquecidas em colesterol porque perderam
grande parte dos triglicerídeos, logo eles passam a ter a função de transportar
colesterol exógeno para o fígado e ele vai ser reconhecido pela apoproteína E que
possui. A VLDL é sintetizada no fígado, tem como função o transporte de
triglicerídeos para o armazenamento no tecido adiposo e utilização dos mesmos nos
tecidos periféricos, além disso forma a LDL, que é sintetizada na circulação porque
é formada a partir da degradação dos triglicerídeos que são retirados da VLDL. A
IDL é uma proteína de densidade intermediária porque já perdeu parte dos
triglicerídeos e continua perdendo mais triglicerídeos e apoproteínas porque a LDL
só possui proteína estrutural B100, enquanto que a VLDL possui a B100, a Apo E e
a Apo C, essa Apo C e importante para retirada dos triglicerídeos tanto da VLDL
como dos QM. A Apo E é importante para que essa LDL seja reconhecida no fígado
pelo seu receptor que pode ser o mesmo receptor que reconhece a Apo E que retira
o QM remanescente, só que a a IDL como possui a Apo B100 pode até ser
reconhecida pelo receptor de LDL, mas a afinidade e menor por causa dos
triglicerídeos que ela ainda possui interferindo na estrutura conformacional da Apo
B100.
A HDL é sintetizada principalmente no fígado, mas pode também ser sintetizada no
intestino, com todas as apoproteínas que ela precisa e mais as apo que ainda
servem de reservatório. Tem como função a retirada do excesso de colesterol livre
dos tecidos e levar o mesmo para que o fígado elimine do nosso organismo o
excesso de colesterol.
Localização da Lipoproteína Lipase
Essa enzima fica na membrana das células endoteliais e degrada triglicerídeos
(lipase) para entrega dos ácidos graxos nos tecidos, seja para ser armazenado no
tecido adiposo ou para ser utilizado nos tecidos a fim da obtenção de energia.
Para essa LL estar ativada, ela precisa da ação da Apo C2 que existe como
reservatório na HDL e que passa para o VLDL e para o QM, para ativar a LL.
* Vale lembrar que essa LL vai atuar justamente na VLDL e no QM.
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