Eixo hipotlamo hipófise Gh e disturbios do crescimento

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Eixo Hipotálamo Hipófise: GH e distúrbios do crescimento 
crescer estruturalmente não é a grande prioridade do sistema endócrino. 
Função de garantir que o todo funciona 
2 sistemas reguladores do eixo hipotálamo hipófise: parvocelular - núcleos celulares pequenos, secretam hormônios para a adenohipófise. Sistema que possui núcleos com grandes corpos celular: sistema magnocelular, secretam hormônios para a neurohipófise 
· na adeno hipófise - armazena produz e secreta 6 hormônios diferentes
· na neuro hipófise - não produz hormônios.
Distúrbios de crescimento - nanismo, acromegalia.
· algumas formas de gigantismo estão associadas ao cromossomo x
GH - SOMATOTROFINA 
· Garante o crescimento antes da vida adulta.
· Deficiencia = nanismo
· excesso na infância = gigantismo
· Excesso na vida adulta = acromegalia (aumento insidioso de pés, mãos e traços faciais, resistência insulínica e diabetes mellitus) 
· hormônio de cadeia única que apresenta 2 pontos de ponte entre as moléculas. Parecida com a prolactina. As duas exibem a ancestralidade gênica - lactogênios placentários: placenta que assume a função endócrina temporária produz moléculas parecidas que tem ação de GH e forma de prolactina 
· Tumor de células acidófilas - pode ativar tanto gh como prolactina
· hormônio hiperglicemiante
Fisiologia do crescimento
· psicossociais - crianças que vivem em ambiente violento, crianças negligenciadas, sofrem impacto no processo de crescimento 
· ambiente - ambiente enriquecido, que desperta desafíos, que haja estímulos positivos para o desenvolvimento físico e emocional altera o processo de crescimento 
· ação hormonal 
· oferta alimentar - distúrbios nutricionais impactam na síntese proteica 
· crescer não é uma prioridade mas é parâmetro de saúde 
· criança que não cresce - distúrbio de base
· GH é produzido pelas células acidófilas da gl adenohipófise. 
Regulação da secreção do GH:
· núcleo hipotalâmico envolvido com a síntese e secreção do hormônio de liberação do hormônio crescimento 
· neurônios monoaminérgicos - conforme sua atividade - impacto na somatostatina e no GHRH 
· nas células somatotróficas - armazenam o GH 
· Quando age no fígado - estimula a liberação do IGF-I
· A IGF-I age como feedback positivo na somatostatina (no hipotálamo) que é um hormônio inibitório da secreção de GH. PORTANTO este hormônio é um inibidor indireto do GH 
· Quando o GH age no tecido adiposo - promove lipólise e Beta-oxidação, causando a liberação de ác graxos livres que agem na somatostatina como feedback positivo 
· muito ácido graxo livre - muita beta oxidação - produção de corpos cetônicos - promove alteração no pH sanguíneo , risco de acidose metabólica 
· Garante o crescimento antes da vida adulta
· Deficiência acarreta déficit de crescimento - nanismo
· Excesso na infância – gigantismo 
· Excesso de GH na vida adulta (após fechamento das epífises) – acromegalia, com aumento insidioso de pés, mãos e traços faciais, resistência insulínica e diabetes mellitus
· GHRH libera
· SOMATOSTATINA inibe
· Receptores de GHRH que ativam 2 mensageiro do amp cíclico, estimula a PKA que promova abertura dos canais de cálcio que favorece a exocitose do GH - sinalização celular
· A somatostatina - possui receptor acoplado chamado de GI, que é inibitório impedindo o 2 mensageiro do AMPc a liberação de cálcio 
Regulação da Síntese e Secreção de GHRH
· quando há aumento de GH, feedback negativo sobre o GHRH 
· somatostatina atua tanto no hipotálamo quanto na hipófise, diminuindo o GHRH e o próprio GH - duplo sistema de inibição. 
· IGF-1 também atua com feedback negativo, ativando a produção de somatostatina que vai inibir a produção de GHRH
· Endorfina, glucagon, dopamina, serotonina epinefrina aumentam o GHRH 
· VIP - diminui a somatostatina e aumenta GHRH 
Estímulos a secreção de GH:
· GHRH
· interagem com receptores de membrana no somatotrofo
· sistema AMPc e adenil ciclase estimulam a secreção do GH
· Hipoglicemia 
· através das vias noradrenérgicas inibe a somatostatina, ação direta sobre a liberação do GHRH no hipotálamo 
· Exercício físico 
· ativação de vias alfa- adrenérgica
· sono 
· fase de ondas lentas EEG, há pico de secreção de GH dependente de GHRH (indução por estimulação serotonérgica e colinérgica) 
· Grelina 
· eleva expressão de receptor de grelina - peptídeo orexígeno (dá fome) em neurônios favorece secreção de GHRH
EIXO GH-IGF1
Estímulos de liberação do GH e do GHRH
· sono profundo (crescer dormindo é mais “barato” que crescer acordado) 
· garantir a regulação glicêmica, porém quando a pessoa está na fase de crescimento e ele é viável, o GH também estimula o crescimento linear 
· acetilcolina 
· esteróides sexuais 
· estirão da puberdade 
· potencializa a secreção de GH nessa fase da puberdade
· estresse
· grande consumo de glicose, necessário garantir a glicemia
· aminoácidos
· ex: arginina e lisina potencializam a ação de GH 
· estratégias para testes de estímulo
· alfa adrenérgicos
· jejum 
· hipoglicemia
Estímulos de inibição do GH 
· obesidade
· beta adrenérgicos 
· glicocorticóides
· ac graxos livres
· hiperglicemia
· hipotireoidismo 
· aumento da IGF 1
· doença aguda e crônica
· alteração no receptor de GH
· anticorpos anti-GHR
· alteração no receptor de IGF 1 
Mecanismo de ação do GH 
· receptor janus cinase 
· tipo de receptor dimerizado
· Receptor de GH NÃO apresenta atividade tirosina cinase intrínseca 
· necessária homodimerização para sua ativação ( s 2 receptores devem estar associados) 
· Domínios citoplasmáticos interagem com janus cinases, JAK2 a qual fosforila o receptor de GH 
· Ativação de Stat 1 e Stat3 (fatores de transcrição) - Migração de Stat1 e Stat3 ao núcleo – controle da transcrição gênica 
· GH ativa MAPK (mitogen activated kinase) MAPK = mapquinases 
· MAPK = ShC (proteína adaptadora ativa Ras e Raf com estimulação mitogênica 
· GH também pode ativar fosfolipase C (Ca2/diacilglicerol) 
· O GH precisa estar ligado a 2 receptores GHR para ter suas ações fisiológicas deflagradas
· caso a concentração sanguínea de GH esteja elevada, ocorrerá a ocupação de apenas um receptor para cada molécula de GH, diminuindo assim seus efeitos fisiológicos. 
· podem ocorrer mutações nos GHR e/ou no GH que impedem sua ligação e/ou a dimerização dos GHR
Ações do GH no metabolismo 
· 3 frentes metabólicas:
· carboidratos - hiperglicemiante
· proteínas - anabolizante ou seja, estimula a síntese 
· lipídeos - lipólise e beta oxidação 
· Aumento da síntese de proteínas
· aumento do transporte de aminoácidos pelas membranas celulares
· aumento da tradução do RNA 
· aumento da transcrição do RNA 
· redução do catabolismo das proteínas e aminoácidos 
· Aumento da mobilização dos ácidos graxos do tecido adiposo
· aumento da conversão dos ácidos graxos em Acetilcoenzima A (Acetil-CoA)
· efeito cetogênico com formação de ácido acetoacético no fígado
· promove lipólise e beta oxidação
· efeito hiperglicemiante e cetogênico 
· Redução na utilização de carboidratos
· diminuição da captação de glicose nos tecidos 
· aumento na produção hepática de glicose (gliconeogênese hepática) 
· aumento da secreção de insulina (resistência insulínica) 
· GH e insulina são antagônicos no metabolismo de carboidratos
· hormônio diabetogênico, se houver um prolongamento da sua ação, promove prolongamento de resistência insulínica que é um hormônio diabetogênico 
· IGFs = somatomedinas (efeito de sulfatação dos proteoglicanos e incorporação da prolina nos aminoácidos, favorecendo a produção da matriz orgânica não calcificada do osso)
· fator de crescimento semelhante a insulina 
· meia vida do GH de 20 minutos
· IGF tem meia vida de 20 horas 
· Baixa produção de IGF impacta diretamente no crescimento. 
· Pigmeus da áfrica possuem o GH normal porém o IGF estava diminuído
· IGF 1 no período pós natal é a mais importante
Ação do GH via IGF1
· GH atua no fígado
· IGF são produzidas pelos tecidos periféricos do fígado.
· Todos os tecidos são sensíveis a ação das IGFs
· Transdução final em receptores do tipo tirosinaquinase
· fosforilação dos receptores de tirosina cinase 
· promove efeitos sobre a transcrição gênica
· aumenta proliferação e diferenciação celular
· inibe apoptose 
· O AKT regula a transcrição gênica, desvios deste controle = tumor (melanoma por exemplo) 
· aumenta a proliferação do Glut 4 (transportador que capta a glicose do sangue, diminuindo a glicemia - que é a glicose na corrente sanguínea) 
· hipoglicemiante 
Ação sobre o crescimento esquelético 
· promove o crescimento longitudinal 
· crescimento em espessura após o fechamento das epífises ósseas
· meninas -> crescem antes em comparação aos meninos 
· AÇÕES DO GH – via IGF1 
· CRESCIMENTO DE OSSOS LONGOS
· Multiplicação de células cartilaginosas do disco epifisário 
· Estímulo à síntese de colágeno
A secreção do hormônio de crescimento permanece na vida toda
Relação do crescimento com a secreção do IGF
Secreção pulsátil do GH 
· SECRETOU, DEGRADOU -> forma um pulso 
Ações metabólicas do GH e IGF
· aumenta massa magra 
· hiperglicemiante 
· estimula a lipólise 
· favorece a gliconeogênese 
· promov síntese das igfs, sínteses das proteínas transportadoras de igf 
· IGF - crescimento 
Em academias e o GH 
· hipertrofia, ganho de força. Porém:
· hipertrofia da musculatura cardíaca, resistência a insulina, aumento da concentração de lípides plasmáticos pelo aumento da lipólise, aumento de estruturas viscerais (hepatoesplenomegalia) 
ACROMEGALIA 
· doença caracterizada pelo excesso de hormônio de crescimento circulantes, após o fechamento das epífises
· Cerca de 80% desses adenomas são macroadenomas (> 10 mm) por ocasião do diagnóstico
· presença de macroglossia 
· alterações no sistema ósseo - crescimento das extremidades 
· Sistema respiratório: apneia do sono 
· Alteração no padrão do sono 
· Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono
· Narcolepsia 
· Defeitos de ventilação-perfusão (hipoxemia)
· Além de todas essas alterações - efeito diabetogênico