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Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídeo e Tromboembolismo 1) Compreender a Síndrome do Anticorpo Antifosfolipídeo: ➢ Definição: • É uma trombofilia adquirida mediada por autoanticorpos, caracterizada por trombose arterial ou venosa recorrente e/ou morbidade gestacional. Afeta primariamente pacientes do sexo feminino. • Pode ocorrer: o Isolada → PRIMÁRIA; o + outras doenças autoimunes (principalmente LES – Lúpus Eritematoso Sistêmico) → SECUNDÁRIA. • Principais autoanticorpos detectados nos soros dos pacientes são dirigidos contra fosfolipídeos e/ou proteínas plasmáticas ligadoras de fosfolipídeo (FL), como a protrombina e a β2-glicoproteína I (β2GPI). • Os FLs são componentes da membrana citoplasmática de todas as células vivas. • Os anticorpos são dirigidos contra FLs negativamente carregados, entre os quais estão a cardiolipina, a fosfocolina e a fosfatidilserina. • Proteína plasmática β2GPI: o É uma apolipoproteína de 43 kDa que consiste em 326 aminoácidos, dispostos em 5 domínios (I ao V). o O domínio V forma uma placa de carga positiva, apropriada para interagir com FLs de carga negativa. o No plasma, a β2GPI tem uma conformação circular, com o domínio V ligando-se e ocultando os epítopos de célula B situados sobre o domínio I. • Outro grupo de anticorpos, denominado anticoagulante lúpico (AL), prolonga o tempo de coagulação in vitro; esse prolongamento não é corrigido pela adição de plasma normal: • Pacientes com SAF frequentemente apresentam anticorpos que reconhecem complexos de colesterol/FL de Treponema pallidum, detectados por testes VDRL e caracterizados como testes sorológicos biológicos falso- positivos para sífilis (BFP-STS, de Biologic False-Positive Serologic Tests for Syphilis). ➢ Epidemiologia: • Está associada a trombose e perdas gestacionais recorrentes com autoanticorpos dirigidos contra fosfolipídios. • Os anticorpos antifosfolipídios (APLs) podem incluir: anticoagulante lúpico (ACL), anticorpo anticardiolipina (ACA) ou anti-β2-glicoproteína-I (anti-β2-GPI). • A trombocitopenia também é uma descoberta comum nesse distúrbio pró-trombótico. • Raramente, falência de múltiplos órgãos pode surgir de trombose generalizada, denominada SAF catastrófica. • Incidência: ≅ 5 casos a cada 100 mil indivíduos ao ano. • Prevalência: aumenta com a idade, mas é questionável o fato de esses anticorpos serem capazes de induzir eventos trombóticos em idosos. • ⅓ (33,3%) dos pacientes com LES e outras doenças autoimunes têm esses anticorpos e, desse total, apenas 5 a 10% desenvolvem SAF. ➢ Fatores de risco: (PebMed → Avaliação do risco de trombose e de morbidade gestacional): • A classificação de risco do paciente com SAF para eventos trombóticos e gestacionais é feita de acordo com o perfil de anticorpos e algumas características clínicas. • A definição de alto risco varia, mas a importância da tripla positividade (positividade para os 3 anticorpos utilizados nos critérios classificatórios – LA, aCL e aB2GPI) na ocorrência de eventos na SAF é relevante. • Este é o principal fator de risco laboratorial para ocorrência de trombose e eventos gestacionais. • Dentre os 3 anticorpos, o LA é o que apresenta maior associação com eventos, seguido pelos aCL IgG e aB2GPI IgG. • Os isotipos IgM e IgA, tanto do aCL quanto do aB2GPI, têm menor importância. SD DO ANTICORPO ANTIFOSFOLIPÍDEO (SAAF) / SD ANTIFOSFOLÍPIDE (SAF) / SD DE HUGHES Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves • A presença de outros fatores adicionais, como fatores de risco cardiovascular, associação com LES, tabagismo, imobilização prolongada, cirurgia, uso de ACO, Sd. nefrótica, trombofilias hereditárias entre outros, aumentam a chance de novos eventos. • Para unificar todos esses fatores de risco, foi desenvolvido um escore global de risco para pacientes com SAF: GAPSS (Global AntiPhospholipid Syndrome Score), o qual inclui: o Hipertensão (1 ponto); o Dislipidemia (3 pontos); o Positividade LA (4 pontos), aCL (5 pontos), aB2GPI (4 pontos); o Antifosfatidilserina/protrombina (aPS/PT – 3 pontos). Obs: Devido à indisponibilidade de aPS/PT em muitos centros, esse escore foi ajustado, com supressão desse anticorpo (adjusted Global AntiPhospholipid Syndrome Score). • SBR: Fumo, obesidade, vida sedentária, níveis elevados de colesterol e triglicerídeos, uso de hormônios (principalmente estrógenos) e certas drogas (como a clorpromazina, usada pelos neurologistas e psiquiatras para várias condições). ➢ Fisiopatologia: • Estudos ainda avaliam o papel dos anticorpos individuais no diagnóstico de SAF. • Hipóteses: os efeitos pró-trombóticos dos anticorpos antifosfolipídios podem derivar de sua capacidade de complexar com β2-GPI in vivo, (negando, assim, a função moduladora de ligação de fosfolipídio), ou pela inibição antifosfolipídica da ativação da proteína C, interferência na atividade da antitrombina III e/ou ruptura da “defesa” da anexina V, impedindo, assim, a quebra normal de coágulo (fibrinólise). • Embora o complemento e a inflamação desempenhem um papel na perda fetal em um modelo murino (rato) de SAF, o mecanismo patogênico de perda de gravidez associada ao APL continua obscuro. • Embora os anticorpos não β2-GPI detectados por ELISA ligado à cardiolipina possam desempenhar um papel na SAF obstétrica precoce, e os anticorpos anti-β2-GPI com atividade anticoagulante lúpica desempenhar um papel no aborto tardio, os estudos adicionais são necessários para melhor classificação, compreensão e administração dessa síndrome. Resumo/em outras palavras: • Eventos desencadeadores para a indução de anticorpos contra proteínas ligadoras de FL: infecções, estresse oxidativo e estresses físicos relevantes (ex: cirurgia ou traumatismo). • Esses induzem apoptose aumentada de células endoteliais vasculares e subsequente exposição de FLs. • Estes últimos, ligados a proteínas séricas, como a β2GPI ou a protrombina, levam à formação de neoantígeno, que, por sua vez, deflagra a indução de anti-FLs. • A ligação de anti-FLs às células endoteliais rompidas leva à iniciação de coagulação intravascular e à formação de trombo. • A ativação do complemento também é um mecanismo de lesão fetal associada à SAF. ➢ Quadro clínico: • As manifestações clínicas representam as consequências da trombose venosa ou arterial e/ou a morbidade gestacional: o Trombose venosa (superficial ou profunda): ocorre primariamente nos MMII e frequentemente leva à embolia pulmonar. o Trombose das artérias pulmonares: leva à hipertensão pulmonar. o Trombose da veia cava inferior: leva ao desenvolvimento da Sd. de Budd-Chiari. o Trombose venosa cerebral: sinais e sintomas de hipertensão intracraniana e trombose da veia retiniana. o Trombose arterial: afeta mais as artérias do cérebro e se manifesta como enxaquecas, disfunção cognitiva, ataques isquêmicos transitórios, AVC e oclusão arterial retiniana. o Trombose arterial dos membros: úlceras isquêmicas na perna, gangrena digital e necrose óssea avascular; o Trombose de outras artérias: leva a IAM, estenose da artéria renal, lesões glomerulares e infartos do baço, do pâncreas e das suprarrenais. Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves • Achados trombóticos vasculares e morbidade gestacional: • O anticorpo antifosfolipídio prolonga a coagulação em ensaios in vitro, mas geralmente não é associado a sangramento clínico. • Raramente o sangramento clínico pode ocorrer quando o APL interage com o fator II (protrombina), produzindo uma deficiência de protrombina adquirida (fator II) associada à destruição acelerada dos complexos de protrombina/ACL da circulação. • As tendências de sangramento tambémsurgem quando o anticoagulante lúpico se liga às membranas plaquetárias e produz anormalidades quantitativa e/ou qualitativas de plaquetas. • Outros achados na SAF: livedo reticularis, lesões cardíacas valvares e nefropatia. • Embora a trombose arterial e venosa possa ocorrer em SAF, a mais relevante é a trombose venosa e o AVC em adultos jovens. • Na avaliação diagnóstica naqueles com trombose arterial deve incluir a ecocardiografia transesofágica para excluir uma fonte cardíaca para coágulo arterial. • Em pacientes obstétricas, outras causas de aborto devem ser excluídas. • Aborto espontâneo recorrente + SAF é um fator de risco para tromboembolismo venoso a longo prazo. • Não-grávidas com manifestações trombóticas + SAF têm 50% de risco para eventos recorrentes em 5 anos. • Episódios trombóticos e vasculares recorrentes ocorrem em um padrão consistente com o evento inicial (ex: recorrência venosa, seguida de uma trombose venosa inicial profunda). Outras características: • Livedo reticular/recitularis: o É um padrão vascular reticular moteado (“manchado”), observado com uma tonalidade púrpura e rendilhada na pele, causado pelo edema das vênulas decorrente da obstrução de capilares por trombos e costuma ocorrer com lesões vasculares no SNC e necrose óssea asséptica. o É um distúrbio vasoespástico que surge como uma descoloração violácea/azulada semelhante a uma rede em redor de uma área central pálida da pele e, normalmente, envolve as extremidades inferiores. o Encontrada em mulheres jovens durante a 2ª e 5ª décadas de vida e está fortemente associada a anticorpos antifosfolipídios, sendo rara nos homens. o É uma dermopatia isquêmica causada por uma proeminência aumentada no leito venoso devido a uma obstrução do influxo arterial, dilatação venosa ou bloqueio do fluxo de saída venoso. o Livedo reticular primária: condição benigna exacerbada pelo frio, tabaco ou distúrbio emocional. o Livedo reticular secundária/racemosa: variante patológica observada em associação com uma série de distúrbios, como: Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves • Endocardite de Libman-Sacks: vegetações muito pequenas, caracterizadas histologicamente por microtrombos de plaquetas-fibrina organizados, circundados por macrófagos e fibroblastos em crescimento. • Envolvimento glomerular: o Manifesta-se com hipertensão, níveis séricos discretamente elevados de creatinina e proteinúria/hematúria leve. o Histologicamente, em uma fase aguda, há microangiopatia trombótica nos capilares glomerulares. o Em uma fase crônica: hiperplasia fibrosa da íntima, atrofia cortical focal e oclusões arteriolares fibrosas e/ou fibrocelulares. • Na gravidez: se manifesta como risco aumentado de abortos recorrentes, retardo no desenvolvimento intrauterino, pré-eclâmpsia, eclâmpsia e nascimento prematuro, sendo os infartos de placenta as principais causas dessas complicações. • Aterosclerose prematura: também foi reconhecida como uma característica da SAF. • Manifestações musculoesqueléticas: necrose óssea, artralgia/artrite, necrose da medula óssea, infarto muscular, fraturas não traumáticas e osteoporose. • Anemia hemolítica Coombs-positiva e a trombocitopenia: achados laboratoriais associados à SAF. ➢ Diagnóstico (por consenso internacional, um diagnóstico da SAF é baseado em critérios clínicos e laboratoriais): • Deve ser seriamente considerado em casos de trombose, AVC em indivíduos < 55 anos de idade ou em casos de morbidade gestacional na presença de livedo reticular ou trombocitopenia. Nesses casos, os níveis de anticorpos aFL devem ser medidos. • A presença de pelo menos 1 critério clínico e 1 critério laboratorial é compatível com o diagnóstico, na ausência de outras causas de trombofilia. • Critérios clínicos: o Trombose arterial, venosa ou de pequenos vasos em qualquer tecido ou órgão; o Morbidade na gravidez (inclui): ▪ 1 ou mais óbitos fetais antes de 10 semanas de gestação; ▪ 1 ou mais de perda de gravidez antes de 34 semanas devido a eclampsia, pré-eclampsia ou insuficiência placentária; OU ▪ 3 ou mais abortos espontâneos antes de 10 semanas. o Pode ser suspeitada em: ▪ Quadros de abortos espontâneos recorrentes ou eventos tromboembólicos relacionados à gravidez; ▪ Casos de detecção de trombose arterial cerebral em adultos jovens; ▪ Casos de LES ou outras doenças autoimunes ou malignidades linfoproliferativas; ▪ Pacientes que estão recebendo medicamentos psicotrópicos (Ex: clorpromazina); OU ▪ quando os ensaios de coagulação incidental revelam o prolongamento de TTPa. • Critérios laboratoriais: o Um ou mais anticorpos antifosfolipídios em altos títulos (ACL, ACA e anti-β2-GPI) em pelo menos 2 ocasiões separadas por no mínimo 12 semanas de intervalo. o Os APLs podem ser detectados por 3 ensaios: ▪ Ensaio anticoagulante lúpico (ACL/AL) inclui: ✓ Teste de triagem, com base em um tempo de coagulação prolongado dependente de fosfolipídios; ✓ Teste de mistura que distingue o inibidor (falha ao corrigir em uma mistura de 1:1) de um estado de deficiência (corrige em uma mistura de 1:1); ✓ Teste confirmatório com base na neutralização plaquetária para demonstrar que o inibidor é dependente de fosfolipídios (correção do tempo de coagulação) ou reagente TTPa modificado com base na ligação de fase hexagonal de fosfolipídios ao ACL. Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves ▪ Ensaio anticardiolipina ELISA (ACA/aCL): ✓ Mede os anticorpos em soro diluído que se ligam às placas revestidas de cardiolipina, incluindo os que se ligam à cardiolipina isoladamente ou que se ligam à β2-GPI bovina, e a IgG e IgM, mas pode perder o fosfolipídio ligado a β2-GPI humana. ▪ Ensaio β2-GPI ELISA: ✓ Detecta os anticorpos que se ligam às placas irradiadas e revestidas por β2, mas reduz a especificidade devido à ligação aos anticorpos não patogênicos. o A positividade em múltiplos ensaios está fortemente associada à trombose e ao aborto. O risco de trombose primária entre indivíduos assintomáticos positivos para ACL, ACA e anticorpos β2-GPI (pacientes triplo- positivos) é de 5,3% ao ano. o Dos três ensaios, o β2-GPI ELISA está mais fortemente associado à trombose e aborto recorrente inicial; o ensaio ACL é associado à trombose venosa, derrame e aborto tardio. o O maior peso é dado a um teste ACL positivo. o Na prática, o teste para todos os 3 anticorpos no momento do diagnóstico é recomendado para orientar o acompanhamento, pois anticoagulantes orais podem interferir no teste ACL. Resumo do laboratorial: • Avaliação LABORATORIAL dos parâmetros da coagulação: o TTP (Tempo de tromboplastina parcial); o Tempo de Coagulação com caulim (TCC) Obs: Caulim ativa fator XII; o Teste com Veneno de Víbora Russell diluído (TVVRD); o Anticorpos contra cardiolipina, β2 glicoproteína e protrombina; o Anticorpos (AL, ACA/aCL e anti-β2GPI) devem ser medidos em duas ocasiões (títulos intermediários ou elevados) com intervalo de 12 semanas entre elas. ➢ Diagnóstico diferencial: • Baseia-se na exclusão de outras causas hereditárias ou adquiridas de trombofilia, anemia hemolítica Coombs- positiva e trombocitopenia. • O livedo reticular, com ou sem ulceração dolorosa nos MMII, também pode ser uma manifestação de distúrbios que acomete: o A parede vascular: aterosclerose, poliarterite nodosa, LES, crioglobulinemia e linfomas; OU o O lúmen vascular: distúrbios mieloproliferativos, hipercolesterolemia ou outras causas de trombofilia. ➢ Complicações: • SAF Catastrófica (SAFC) → complicação multissistêmica o Doença tromboembólica de progressão rápida potencialmente fatal em que há envolvimento simultâneo de 3 ou mais órgãos. o Ocorre num pequeno percentual de pacientes, quando a doença se apresenta de forma aguda e com múltiplas tromboses arteriaise venosas e em vasos de pequeno e grande calibre em diversos órgãos (pulmão, cérebro, coração, rins, pele e/ou TGI), ao longo de um curto período de tempo. o Os eventos trombóticos podem ocorrer simultaneamente ou com intervalos de dias. o A mortalidade é alta, ≅ 50%, mesmo com o tratamento. ➢ Conduta terapêutica (Antiagregante, anticoagulante e trombolítico): • Devem receber terapia antitrombótica (devido ao alto risco de uma tromboembolia recorrente): o A abordagem é baseada na obtenção de um equilíbrio entre o risco de trombose e as complicações por sangramento, especialmente naqueles com trombocitopenia. o As recomendações para SAF são semelhantes àquelas para pacientes sem SAF: uso de Heparina Não Fracionada (HNF) ou Heparina de Baixo Peso Molecular (HBPM), com uma sobreposição de 4-5 dias com varfarina, para TEV agudo, seguido por varfarina a longo prazo para obtenção de uma INR de 2,0 a 3,0. o Em indivíduos com trombocitopenia, o monitoramento mais frequente de INR pode ser justificado para evitar complicações hemorrágicas. o A duração de anticoagulação naqueles com e sem SAF é feita com base em um equilíbrio entre recorrência de TEV e sangramento. o Para mulheres com SAF e perda de gestação, mas sem trombose no passado, o objetivo é prevenir a perda de gestação recorrente. o Há maiores índices de natalidade com AAS e heparina: dose baixa de AAS (81 mg) em combinação com heparina profilática ou HBPM no período antes do parto. Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves o Entre aqueles com trombocitopenia associada à SAF e plaquetas < 20 a 30 × 109/L, no contexto de sangramento ou quando o potencial sangramento excede o risco de sangramento pelo tratamento do TEV: o tratamento é semelhante àquele para Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI) → esteroides, IgIV e agentes imunossupressores (ex: Ciclofosfamida, Azatioprina, Rituximabe off-label). o Outros: Danazol, Dapsona e Cloroquina. • Grávidas com trombocitopenia + SAF: tratar antes da anestesia epidural ou do parto cesariano (recomendado parto prematuro sob cobertura de IgIV). • Sangramento + SAF → tratamento é dependente do local e gravidade do sangramento: o Sangramento durante a anticoagulação: o anticoagulante deve ser suspenso e um antídoto (ex: protamina) administrado, se disponível. o Sangramento de trombocitopenia: as transfusões de plaquetas devem ser feitas juntamente com transfusões de hemácias, se necessário. o Trombose + sangramento → o tratamento deve ser dirigido para o componente que é mais ameaçador à vida: ▪ Pacientes com alto risco de sangramento: os anticoagulantes devem ser restringidos/adm em doses mais baixas; ▪ Pacientes com alto risco trombótico: apesar da trombocitopenia, devem ser anticoagulados e receber simultaneamente agentes para reforçar a contagem de plaquetas. • O cálcio suplementar e a Vit D devem ser adm para minimizar os riscos de osteoporose para aqueles que receberam o uso prolongado de heparina. • SAFC: anticoagulação máxima, troca plasmática e terapia imunossupressora. • SAFC recorrente: Eculizumabe (inibidor do terminal do complemento). • Depois do 1º evento trombótico, devem fazer uso vitalício da varfarina, seja isolada ou associada a 80 mg de AAS diariamente, com o objetivo de alcançar uma INR de 2,5-3,5. • Prevenção da morbidade gestacional: o HPMB + AAS (80 mg/dia); o IgIV, 400 mg/kg/dia por 5 dias, ao passo que os glicocorticoides são ineficazes. • Na ausência de qualquer evento clínico, os pacientes com aFL que são simultaneamente positivos para aCL, anti- β2GPI e AL ou têm LES correm risco de desenvolver eventos trombóticos, que podem ser prevenidos com a ingesta diária de 80 mg de AAS e 200 mg de hidroxicloroquina ao dia. • Pacientes com SAF e com SAFC que apresentam eventos trombóticos recorrentes, mesmo com uma anticoagulação apropriada: IgIV de 400mg/kg/dia por 5 dias. • Pacientes com SAFC, que são tratados na UTI (são impossibilitados de receber varfarina): HPMB. • Trombocitopenia induzida por heparina e Sd. de trombose: inibidores do Fator X ativado (FXa) ligado a fosfolipídeo, como o Fondaparinux de 7,5 mg/dia por via SC ou a Rivaroxabana de 10 mg/dia por VO. Esses fármacos são adm em doses fixas e não exigem monitoração rigorosa; ainda não se sabe se é seguro no 1º trimestre de gravidez. Resumo: • Após o 1º evento trombótico, varfarina por toda a vida para manter um INR (Razão Normalizada Internacional) entre 2,5 e 3,5. • Morbidade gestacional pode ser prevenida por heparina com AAS 80 mg/dia. • Imunoglobulinas IV (IgIV) também podem evitar a perda gestacional. • Glicocorticoides são ineficazes. • No caso de SAFC, considerar anticoagulação, glicocorticoides, plasmaférese e IgIV. Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves Entender o Tromboembolismo Venoso - TEV (TVP + TEP) quanto à: ➢ Definição: • O TEV inclui a Trombose Venosa Profunda (TVP) e o Tromboembolismo Pulmonar (TEP): o TVP: ▪ Resulta da formação de coágulos sanguíneos nas grandes veias, habitualmente das pernas. ▪ Apesar de as TVPs estarem relacionadas com a formação de trombos nas pernas e/ou na pelve, os cateteres venosos de demora, marca-passos e desfibriladores cardíacos internos fizeram aumentar a ocorrência de TVP nos MMSS. ▪ Doença mais importante que acomete as veias periféricas. ▪ A maioria dos êmbolos pulmonares é proveniente de TVP das pernas. ▪ Complicações da TVP: na ausência de TEP, a principal complicação da TVP é a Sd. pós-trombótica (SPT), que causa tumefação crônica na perna e desconforto devidos ao dano às valvas venosas do membro afetado; e em forma mais grave, causa ulceração cutânea. o TEP/Embolia/Embolismo pulmonar: ▪ Resulta de TVPs que se soltaram e migraram até a circulação arterial pulmonar. ▪ A trombose isolada de veias da panturrilha tem um risco muito menor de TEP. ▪ É fatal com bastante frequência, por causa da. ▪ Complicações da TEP: ✓ Curto prazo: Insuficiência Ventricular Direita Progressiva (insuficiência cardíaca). ✓ Longo prazo: Hipertensão Pulmonar Tromboembólica Crônica (HPTEC). ▪ Tipos/achados: ✓ TEP massivo com trombose afetando pelo menos metade da vasculatura pulmonar: costuma incluir dispneia, síncope, hipotensão e cianose. ✓ TEP submassivo: inclui disfunção do VD (ventrículo direito) com PA sistêmica normal. ✓ TEP de baixo risco: inclui função de VD e PA sistêmica normais e tem prognóstico excelente. • A TVP e a TEP são consideradas manifestações clínicas diferentes de uma mesma doença, TEV, pois 50% dos pacientes que apresentam TVP proximal sintomática (veia poplítea ou mais proximal) possuem êmbolos pulmonares clinicamente silenciosos e 90% dos pacientes que possuem êmbolos pulmonares têm TVP, apesar de apenas 15% destes apresentarem sintomas nas pernas. • Os fundamentos do tratamento também são os mesmos: anticoagulação a longo prazo (> 3 meses). • Tromboflebite superficial: o Trombose e inflamação de uma ou mais veias superficiais. o Contanto que o trombo associado não tenha se estendido para as veias profundas, o risco de desenvolvimento de êmbolos pulmonares é desprezível e podem, muitas vezes, serem tratados de maneira conservadora com gelo, elevação e anti-inflamatórios. ➢ Fatores de risco/Epidemiologia: • Fatores de risco genéticos (TEV): Fator V de Leiden e a Mutação G20210A da protrombina (mas são responsáveis apenas por uma pequena minoria dos casos). • Condições clínicas que fazem aumentar o risco de TEV: câncer e SAF. • Outros fatores de risco: imobilização durante viagem prolongada, obesidade, tabagismo, cirurgia, trauma, gestação, contraceptivos contendo estrogênio, substituição hormonal pós-menopausa e doenças inflamatórias (ex: doença inflamatória intestinal, psoríase). o TVP (incidência anual ≅ 0,1%nas populações brancas): ▪ Não-gestantes: ✓ A TVP se origina em uma das veias distais ou da panturrilha, a qual tem pouco ou nenhum potencial para causar êmbolos pulmonares clinicamente significativos. ✓ A verdadeira incidência da trombose venosa da panturrilha não é conhecida, porque muitos pacientes acometidos permanecem assintomáticos enquanto o trombo se forma e se resolve espontaneamente. ✓ Com base nos resultados dos estudos de pacientes sintomáticos com suspeita de TVP: ≅ 10-25% têm realmente uma TVP diagnosticável, dos quais ≅ 15% têm TVP isolada da panturrilha. TROMBOEMBOLISMO VENOSO - TEV (TVP + TEP) Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves ✓ ≅ ¼ (25%) desses trombos, que são inicialmente isolados a uma veia da panturrilha, subsequentemente se estende para as veias proximais, normalmente dentro de 1 semana da manifestação, onde então têm potencial para causar TEP. ▪ Gestantes: ✓ A maioria dos trombos (≅ 90%) ocorre nas veias profundas da perna esquerda e envolve as veias iliofemorais, mas não as veias da panturrilha ou poplíteas. ✓ Esses achados sugerem uma predisposição anatômica para a TVP iliofemoral da perna esquerda, que pode ser resultado da compressão da veia ilíaca esquerda pelo feto, uma exacerbação da “obstrução” que ocorre quando a artéria ilíaca direita cruza a veia ilíaca esquerda, e um aumento na rede venosa na veia ilíaca esquerda (Sd. de May-Thurner). ✓ O aumento de TEV durante a gestação, é atribuível ao aumento da TVP ilíaca esquerda. • Fatores para a hospitalização por TEV: grandes cirurgias, fraturas, imobilidade e câncer, com ou sem quimioterapia. • Fatores de risco (TEV): o De acordo com a duração transitória e finita (ex: fíbula fraturada tratada com imobilização gessada) em comparação com a duração permanente ou de longo prazo (ex: deficiência congênita de antitrombina, câncer metastático). o De acordo com a magnitude do risco grande (cirurgia de substituição do quadril ou do joelho) ou pequeno (viagens aéreas de longa distância, uso de ACO). o A classificação dos pacientes de acordo com a presença ou ausência e tipo de fator de risco é preditiva do risco para recorrência após um curso prolongado (≥ 3 meses) de terapia anticoagulante e proporciona informação-chave que ajuda a determinar a duração ideal da terapia anticoagulante. o Os pacientes nos quais se desenvolve TVP em associação a um fator de risco maior que foi eliminado têm risco muito mais baixo de recorrência após um período de 3 meses de anticoagulação do que os pacientes cuja TVP foi aparentemente idiopática ou associada a um fator de risco em curso. o Pacientes cuja TVP foi associada a um fator de risco transitório menor que foi resolvido apresentam um risco intermediário para recorrência. ➢ Fisiopatologia: • A tríade de Virchow (hipercoagulabilidade, estase venosa e lesão da parede vascular) explica a maioria dos fatores de risco que levam à formação de trombose (por ex): o Em casos de cirurgia de substituição total do quadril ou do joelho: há lesão do endotélio venoso causada pela cirurgia, estase venosa resultante da imobilização perioperatória e hipercoagulabilidade como resultado do desligamento fibrinolítico pós-operatório. o Em outros pacientes, uma “trombofilia” ou “tendência à coagulação” identificável, como a deficiência congênita de antitrombina (antigamente antitrombina III) ou a presença de fator V de Leiden + o uso de ACO resulta em TVP em mulheres em idade reprodutiva. • TVP idiopática / não provocada: uma proporção grande de pacientes apresenta TVP inexplicada, sem fatores de risco “clínicos” que causem dano endotelial ou estase venosa, ou trombofilias identificáveis que causem hipercoagulabilidade. Alguns desses pacientes ainda têm trombofilias a serem determinadas. ➢ Quadro clínico: • Características clínicas da TVP de MMII: o Dor, hipersensibilidade, edema, cordão palpável, descoloração (vermelha para a inflamação e purpúrea para estase venosa), distensão e proeminência das veias superficiais. TVP apresentada como edema agudo na perna esquerda: observe a dilatação das veias superficiais. A perna estava quente ao toque e a palpação ao longo da linha das veias poplíteas esquerdas e femorais provocou dor. Menos de 50% das TVPs apresentam- se dessa forma, e outras condições podem mimetizar a TVP, logo uma investigação mais aprofundada é indicada. Observe também a coincidência da lesão psoriática abaixo do joelho direito. → o Esses sinais e sintomas são inespecíficos, e exames por imagem diagnósticos são necessários para um diagnóstico definitivo. o Pacientes com sintomas suspeitos para TVP: esta é confirmada em apenas 10-30% dos casos. o Pacientes com poucos sinais e sintomas de TVP: podem apresentar TVP extensa com ou sem embolia pulmonar. o ≅ ⅓ dos pacientes com achados altamente suspeitos para TVP não a terá (ex: pacientes com ruptura de cisto de Baker). Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves ➢ Diagnóstico: • Clínico: o TVP: ▪ Desconforto progressivo na porção inferior da panturrilha; leve hipersensibilidade na panturrilha. ▪ TVP massiva: acentuada tumefação na coxa e hipersensibilidade inguinal. ▪ O diagnóstico clínico de TVP é impreciso, porque nenhum sintoma ou sinal individual é suficientemente preditivo para que o diagnóstico seja feito ou excluído. ▪ A avaliação clínica pode classificar os pacientes com razoável acurácia, de acordo com sua probabilidade pré-teste de TVP, mas quase nunca deve ser o único teste usado para excluir ou fazer um diagnóstico. ▪ Melhor diagnóstico: combinação de uma regra de predição validada para estimar a probabilidade pré- teste com os resultados de testes não invasivos, limitando assim ou eliminando a necessidade de investigação adicional: o TEP: ▪ Dispneia inexplicada é o sintoma inicial mais comum. ▪ Outros achados: taquipneia, taquicardia, febrícula, distensão das veias do pescoço e bulha pulmonar P2 alta ao exame cardíaco. ▪ Dor torácica, tosse ou hemoptise podem indicar infarto pulmonar com irritação pleural. ▪ Uma parcela importante dos pacientes hospitalizados por síncope apresentam TEP. ▪ TEP massivo: hipotensão e cianose. • Laboratorial: o TVP: ▪ D-Dímero: ✓ É uma proteína plasmática produzida especificamente após a lise das pontes cruzadas de fibrina pela plasmina. ✓ As concentrações estão quase invariavelmente elevadas na presença de TEV agudo, de modo que a mensuração das concentrações de D-dímero é um teste sensível para TVP recente e embolia pulmonar. ✓ Porém, inúmeras condições não trombóticas, incluindo sepse, gravidez, cirurgia e insuficiência cardíaca ou renal, também podem causar níveis elevados. ✓ Como resultado dessa inespecificidade, o papel dos ensaios de D-dímero é limitado à exclusão de TEV quando as concentrações não estão elevadas. ✓ Os testes laboratoriais para D-dímero usam um ensaio imunossorvente ligado à enzima ou técnicas de aglutinação, ambos envolvendo anticorpos monoclonais específicos. ✓ A sensibilidade e os pontos de corte variam entre os ensaios, de modo que os resultados não podem ser generalizados. ✓ Testes altamente sensíveis, consistindo em novos ensaios ELISA rápidos ou imunoturbidimétricos, possuem sensibilidades de 95-100% para TEV agudo, mas em geral têm baixas especificidades (20- 50%). ✓ Ensaios de D-dímeros altamente sensíveis podem ser empregados como testes isolados para exclusão de TVP, mas os clínicos devem estar cientes da acurácia do ensaio na sua instituição antes de o utilizarem para realizar decisões terapêuticas. ✓ D-dímeros medidos após um tratamento inicial com varfarina durante 3 meses (ou mais) também parece ser preditivo de TVP recorrente. Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre NataliaAlves ✓ Além disso, um nível elevado de D-dímero 1 mês após a interrupção do uso de varfarina prediz uma maior taxa de recorrência clínica e estatisticamente significativa em relação aos pacientes cujos níveis de D-dímero estavam normais ou baixos. ▪ Algoritmos para Diagnóstico de Trombose Venosa Profunda e seu Risco para Recorrência: ▪ Avaliação Clínica e USG Venosa: ✓ É seguro realizar apenas uma única USG em pacientes com baixa probabilidade pré-teste segundo uma regra de predição clínica validada: ✓ Outros pacientes requerem USG seriados caso apenas a avaliação clínica e a USG forem utilizadas. ✓ Venografia deve ser considerada nos pacientes com uma alta probabilidade pré-teste e USG de compressão normal, porque a probabilidade de TVP nesse grupo de pacientes ainda é de ≅ 20%. ▪ Avaliação Clínica, Teste de D-Dímero e USG Venosa: ✓ Exames de imagem diagnósticos e tratamento podem ser seguramente restringidos em pacientes que têm: → Uma baixa probabilidade pré-teste baseada em uma regra validada de predição clínica e um valor negativo de D-dímero em um ensaio moderadamente sensível. → Uma probabilidade pré-teste baixa ou intermediária e um valor negativo de D-dímero em um ensaio altamente sensível. ✓ Os pacientes com alta probabilidade pré-teste precisam realizar USG independentemente do resultado do D-dímero. ✓ Um resultado normal de D-dímero com uso de um ensaio de moderada ou alta sensibilidade pode seguramente eliminar a necessidade de repetição do exame de imagem em pacientes com achados normais na USG inicial. ✓ Os algoritmos para prever a recorrência de uma TVP inicialmente não provocada após a cessação da terapia anticoagulante estão em fase de avaliação em estudos. ▪ Suspeita de TVP Recorrente: ✓ ≅ 10% dos pacientes com TEV não provocado apresentarão tromboembolismo recorrente no 1º ano após a suspensão da terapia anticoagulante. Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves ✓ Muitos pacientes terão edema posicional e dor na perna precocemente durante o tratamento como resultado da obstrução ao fluxo venoso ou tardiamente (≥ 6 meses após o diagnóstico), por causa da Sd. pós-trombótica após a trombólise endógena ter maximizado a remoção do trombo e quando a incompetência valvular venosa se manifestar. ✓ Estes e outros transtornos não trombóticos podem produzir sintomas que são semelhantes à recorrência aguda da TVP, de modo que é mandatória a confirmação da recorrência por meio de acurados testes diagnósticos. ✓ Mas, anormalidades venosas residuais são comuns após um evento inicial; anormalidades persistentes são vistas na USG de compressão em ≅ 80% dos pacientes após 3 meses e em 50% dos pacientes em 1 ano após TVP proximal documentada. ✓ Por essas razões, a comparação com imagens ultrassonográficas prévias é necessária nos pacientes com suspeita de recorrência. ✓ Embora um aumento de 4 mm de diâmetro ou mais na veia comprimida sugira fortemente TVP recorrente, um novo segmento venoso proximal não compressível constitui o critério mais confiável para o diagnóstico de recorrência. ✓ Quando a USG de compressão é inconclusiva, a venografia deve ser considerada; um novo defeito de enchimento intraluminal é diagnóstico de TVP aguda, e a ausência de um defeito de enchimento exclui o diagnóstico. ✓ O não enchimento de segmentos venosos pode mascarar a TVP recorrente e é considerado um achado não diagnóstico. ✓ Um resultado normal de teste de D-dímero é útil para excluir TVP recorrente. o TEP: ▪ Um nível normal de dímeros-D essencialmente exclui TEP em pacientes com probabilidade baixa a moderada de TEP, mas, com frequência, os pacientes hospitalizados possuem níveis elevados de dímeros-D em razão de outros processos patológicos. ▪ Apesar de a hipoxemia e um maior gradiente de O2 alveolar-arterial poderem ser observados no TEP, a gasometria arterial raramente ajuda a firmar o diagnóstico desta afecção. ▪ Os níveis séricos elevados de troponina, proteína plasmática tipo cardíaca ligadora de ácidos graxos e peptídeo natriurético cerebral podem ser vistos no TEP. ▪ O ECG pode mostrar um sinal S1Q3T3 no TEP, apesar de tal achado não ser frequente. • Imagenológico: o TVP: ▪ USG venosa sob compressão com ou sem imagem Doppler: ✓ Demonstra a perda da compressibilidade venosa normal. ✓ É o teste não invasivo mais amplamente usado, devido à sua acurácia na detecção de trombo comprometendo as veias poplíteas ou mais proximais. ✓ A ausência de compressibilidade das veias proximais da perna na USG é diagnóstica de TVP em pacientes sintomáticos e é uma indicação para o tratamento: Venograma anormal demonstrando um defeito do enchimento intraluminal persistente (2 ou mais visualizações diferentes) na veia poplítea. → ✓ Dos pacientes com sintomas sugestivos de TVP, mas com achados normais no exame inicial das veias proximais com USG, ≅ 15% terão TVP da panturrilha isolada não detectada: → A progressão para as veias proximais ocorre em minoria dos pacientes dentro de 1 semana da apresentação. → A TVP isolada da panturrilha que não se estende para as veias proximais é raramente associada a TEP clinicamente significativo. → A sensibilidade da USG para TVP da panturrilha é < 90%, com uma ampla variedade de acurácias descritas em diferentes populações de pacientes. ✓ A obtenção de imagem das veias da panturrilha é consumidora de tempo e potencialmente inexata, logo deverá ser executada USG com compressão em 2 pontos (femoral comum e poplítea) ou 3 pontos (2 pontos anteriores mais a “trifurcação” na panturrilha): → Se a compressão de 2 pontos for normal, o teste deve ser repetido em 1 semana após o exame inicial, o que identificará 20-25% dos pacientes que tiveram extensão proximal do coágulo distal nas veias da panturrilha. Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves → Se a USG repetida 1 semana depois for normal, a investigação e as terapias adicionais podem ser restringidas com segurança. ✓ Nos centros com operadores altamente habilitados, uma USG normal das veias proximais e das veias da panturrilha próximas da veia poplítea na apresentação é suficientemente acurado para excluir TVP clinicamente importante e eliminar a necessidade do teste de acompanhamento. ✓ Em pacientes com um resultado do teste do D-dímero normal ou com uma probabilidade clínica pré-teste baixa, uma USG com compressão de 2 pontos normal exclui TVP. ▪ TC ou RM: quando a USG não é diagnóstica. ▪ Venografia por RM (VRM): ✓ Usa a diferença nos sinais de RM entre o sangue fluindo e coágulo estacionário e tem altas sensibilidade e especificidade para TVP proximal. ✓ Usada para estudo direto do trombo, pois o trombo produz uma imagem positiva sem o uso de material de contraste, devido ao seu conteúdo de meta-hemoglobina. ✓ Embora a VRM seja precisa para diagnosticar e excluir a TVP, o exame é caro e ainda não está disponível na maioria dos centros fora dos EUA. ▪ Venografia com Contraste/Venografia contrastada ascendente: ✓ Ainda é o “padrão-ouro” para o diagnóstico, mas em consequência de seu custo, desconforto para o paciente e potencial de efeitos adversos, atualmente só é indicada em pacientes sintomáticos quando persiste incerteza diagnóstica após exame não invasivo ou em caso de indisponibilidade destes. ✓ Um defeito de enchimento intraluminal constante é diagnóstico de trombose aguda, e a TVP pode ser excluída em pacientes que têm um venograma normal adequadamente executado: USG venosa de compressão demonstra trombose da veia poplítea. Os sonogramas na linha superior demonstram exame sem (lado esquerdo) e com (lado direito) compressão cuidadosa por sonda da pele sobrejacente da veia poplítea. A falta de compressibilidade é diagnóstica de trombose venosa profunda. A linha superior mostra as visualizaçõesanálogas da veia femoral, que mostra compressibilidade parcial. → ✓ Efeitos colaterais menores de dor local, náusea e vômito não são incomuns, enquanto reações adversas mais sérias, como anafilaxia ou outras manifestações alérgicas, são raras. ✓ A venografia também pode induzir TVP. o TEP (muitos pacientes com TEP não têm evidência de TVP nos exames de imagem): ▪ Raio-X de tórax normal é comum, mas pode apresentar oligoemia focal e densidades periféricas em formato de cunha. ▪ TC de tórax com contraste: exame de diagnóstico primário. ▪ Cintilografia pulmonar ventilação/perfusão: usada em indivíduos que não conseguem tolerar o contraste IV. ▪ Ecocardiografia transtorácica (ETT): pode identificar hipocinesia de VD na presença de TEP de moderado a volumoso, mas não costuma ser útil para firmar o diagnóstico. Pode ser usada para identificar TEP central grande, quando a TC de tórax com contraste IV não é adequada (ex: insuficiência renal ou alergia grave ao contraste). Com o uso da TC de tórax contrastada para diagnosticar do TEP, a o uso de angiografia pulmonar é raro. • Abordagem diagnóstica integrada: o É necessária uma abordagem diagnóstica integrada que leve em conta a suspeita clínica de TVP e TEP. o Para os indivíduos com baixa probabilidade clínica de TVP ou probabilidade baixa a moderada de TEP, o nível de dímeros-D pode ser usado para determinar se são necessários outros exames de imagem. Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves • Gestação: o Sintomas de dor ou edema nas pernas, falta de ar e dor torácica atípica são comuns durante a gestação, de modo que são necessários testes objetivos para diagnosticar TEV. o Assim como nas não-gestantes, a USG de compressão é o exame inicial de escolha. o Um teste normal do D-dímero também é hábil para excluir a TVP. o Uma vez que a TVP ilíaca e iliofemoral isolada é mais comum na gestação e tem potencial de não ser identificada na USG, devem ser realizados esforços para obter imagem das veias ilíacas de modo a detectar tais trombos. o A VRM, que é sensível para TVP pélvica, pode ser útil quando a suspeita clínica é alta ou se o exame de imagem por Doppler da veia ilíaca for inconclusivo. ➢ Diagnóstico diferencial: • Diagnóstico diferencial (TVP): ▪ Ruptura de um cisto de Baker e celulite. ▪ Diversas condições podem simular TVP, como tensão muscular, torção direita da perna, edema da perna no membro paralisado, linfagite, obstrução linfática, refluxo venoso, laceração muscular, cisto de Baker, celulite e anormalidade interna do joelho, mas a TVP com frequência pode ser excluída apenas pela realização de testes diagnósticos acurados. ▪ Em alguns pacientes, no entanto, a causa da dor, da hipersensibilidade e do edema permanece incerta. • Diagnóstico diferencial (TEP): pneumonia, IAM e dissecção aórtica. ➢ Conduta terapêutica: • Anticoagulação: o Os anticoagulantes não dissolvem diretamente os coágulos existentes na TVP e no TEP, mas limitam a formação de trombos adicionais e permitem a ocorrência de fibrinólise. o 3 abordagens podem ser geralmente usadas para a anticoagulação em TVP e TEP: ▪ Terapia parenteral com Heparina Não Fracionada (HNF), Heparina de Baixo Peso Molecular (HBPM) ou Fondaparinux com transição sobreposta para Varfarina; ▪ Troca de terapia parenteral após 5 dias para um anticoagulante oral como Dabigatrana ou Edoxabana; OU Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves ▪ Monoterapia de anticoagulante oral com Rivaroxabana ou Apixabana (ambos são agentes anti-Xa) com uma dose de ataque de 3 semanas ou 1 semana, respectivamente, seguida de dose de manutenção sem anticoagulação parenteral. o HNF: ▪ A abordagem clássica de tratamento com HNF incluindo um alvo para o Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPa) de 60-80s está sendo utilizada com menos frequência. ▪ Com esta abordagem, a HNF normalmente é administrada em bolus de 80 U/kg seguida por infusão contínua de ≅ 18 U/kg/hora. ▪ Com frequência, são necessários ajustes posológicos para obter e manter um TTPa terapêutico com a HNF. ▪ Pode ocorrer trombocitopenia induzida pela heparina quando se utiliza a HNF, mas a meia-vida curta da HNF continua sendo uma vantagem significativa. ▪ As alternativas à HNF para a anticoagulação aguda consistem nas HBPM, como a Enoxaparina e a Dalteparina. ▪ O monitoramento laboratorial é desnecessário, porém as doses devem ser ajustadas em conformidade com uma possível deterioração renal e com a obesidade. o Fondaparinux: ▪ É uma alternativa parenteral sintética à HNF que não exige monitoramento laboratorial, mas torna necessários ajustes posológicos para peso corporal e insuficiência renal. ▪ Não causa trombocitopenia induzida por heparina; alternativas para pacientes com trombocitopenia induzida por heparina incluem inibidores diretos da trombina (ex: Argatroban ou Bivalirudina). o Após iniciar o tratamento com um agente parenteral, a Varfarina tem sido usada tradicionalmente para anticoagulação oral de longo prazo: ▪ Pode ser iniciada logo após a administração de um agente parenteral; porém, há necessidade de pelo menos 5 dias para se alcançar uma anticoagulação terapêutica. ▪ É usada com a intenção de proporcionar uma INR terapêutica do tempo de protrombina, em geral uma INR de 2,0 a 3,0. ▪ Varia amplamente a dose necessária para cada paciente, devido a fatores genéticos, dieta e outros fármacos; com frequência, a posologia começa com 5 mg/dia, fazendo-se ajustes baseados na INR. ▪ Deve-se evitar seu uso em pacientes gestantes. o Rivaroxabana e apixabana, inibidores diretos do fator Xa: ▪ Estão aprovados como monoterapia para tratamento agudo e estendido de TVP e TEP, sem um anticoagulante parenteral de “ponte”. ▪ A Dabigatrana, um inibidor direto da trombina, e a Edoxabana, um inibidor do fator Xa, estão aprovados para o tratamento de TEV após um esquema de 5 dias de anticoagulação parenteral. ▪ Os anticoagulantes orais novos, como Rivaroxabana, Apixabana e Dabigatrana, têm as vantagens de esquema de dose fixa, início rápido de anticoagulação efetiva, ausência de monitoramento ambulatorial e menos interações com fármacos e dieta. o O evento adverso mais perturbador do tratamento anticoagulante é a hemorragia: ▪ Para uma hemorragia massiva enquanto está sendo realizado tratamento com HNF ou HBPM, a protamina pode ser administrada para reverter a anticoagulação. ▪ Não existe agente de reversão específico para sangramento causado por Fondaparinux ou inibidores do Fator Xa. ▪ O anticorpo da Dabigatrana, Idarucizumabe, é um antídoto de ação rápida para a Dabigatrana. ▪ O sangramento massivo durante a anticoagulação com varfarina pode ser tratado com concentrado de complexo protrombínico; a hemorragia mais leve ou valores de INR marcadamente elevados podem ser tratados com vitamina K. o Para TVP isolada em uma extremidade superior ou na panturrilha, que tenha sido provocada por cirurgia, trauma, estrogênio ou inserção de um cateter venoso central ou marca-passo: 3 meses de anticoagulação normalmente são prescritos. o Em um episódio inicial de TVP ou TEP na perna proximal provocadas ou não provocadas, a taxa de recorrência é alta após a cessação da anticoagulação. Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves o Pacientes com câncer e TEV: a HBPM normalmente é usada como monoterapia sem varfarina e continuada indefinidamente a menos que o paciente seja considerado livre do câncer. o Considera-se anticoagulação com duração indefinida e alvo de INR entre 2 e 3 em pacientes com TEV idiopática e baixo risco de sangramento. o Abordagem alternativa após os 6 primeiros meses de anticoagulação: é reduzir sua intensidade e diminuir o alvo da faixa de INR para1,5 a 2. o Outra abordagem para pacientes com baixo risco de recorrência, especialmente se houver uma razão importante para evitar a anticoagulação de longo prazo: considerar AAS em baixa dose após completar um período inicial de anticoagulação padrão. • Outras modalidades terapêuticas: o Apesar de a anticoagulação ser a base da terapia para o TEV, outras modalidades terapêuticas também podem ser empregadas com base na estratificação de risco: Tratamento agudo de TEP. VCI, veia cava inferior; VD, ventricular direito. o Os filtros na veia cava inferior podem ser usados se a trombose recidivar apesar da anticoagulação adequada ou se o sangramento ativo impedir a anticoagulação. o A terapia fibrinolítica (comumente com o ativador do plasminogênio tecidual) deve ser considerada para TEP massivo, apesar de o risco de hemorragia ser significativo. o Trombólise de baixa dose, facilitada por USG e direcionada por cateter (possivelmente combinada com técnicas mecânicas de remoção do coágulo) pode ser utilizada em TEP massivo ou sub-massivo ou em TVP extensa femoral, iliofemoral ou de extremidade superior. o A embolectomia cirúrgica também pode ser considerada para o TEP massivo. o Se os pacientes com TEP desenvolverem hipertensão pulmonar tromboembólica, pode-se recorrer a uma intervenção cirúrgica (tromboendarterectomia pulmonar). o Para reduzir o desconforto, pode-se utilizar meias de compressão graduada abaixo do joelho após a TVP. o A prevenção de TVP e TEP em pacientes hospitalizados costuma ser realizada com dose baixa de HNF ou HBPM. o A Betrixabana, um inibidor direto do Fator Xa, está aprovada para profilaxia da TVP em pacientes clínicos agudamente enfermos durante a hospitalização, continuando com duração total de 5-6 semanas. • TVP: o A grande maioria dos pacientes com TVP aguda pode atualmente ser tratada em ambulatório, independentemente do seu regime de tratamento: Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves Diretrizes para tratamento da TVP o As principais indicações para a admissão são a instabilidade clínica, a incapacidade de aderir à terapia ambulatorial ou a necessidade de uso de heparina IV para trombose iliofemoral extensa. o Tratamento inicial: ▪ Preparações de HBPM por via SC: ✓ Doses com base no peso para fornecer tratamento ambulatorial confiável da TVP, sem a necessidade de monitoramento laboratorial de rotina. ✓ Esquemas de dosagens diferem para as várias formulações de HBPM, mas acredita-se que uma administração de HBPM por dia seja tão segura e eficaz quanto 2 administrações por dia: ▪ Monitoramento com antifator Xa: ✓ Deve ser considerado para 3 grupos de pacientes: → Pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina calculado < 30 mL/min); → Obesos, nos quais o volume de distribuição da HBPM pode ser diferente, de modo que a posologia ajustada ao peso pode não ser apropriada; → Grávidas, nas quais não está claro se a dose deve ser ajustada de acordo com a mudança de peso da mulher. ✓ Os níveis em geral são determinados em amostras de sangue colhidas 4h após a adm. SC. ✓ Faixas terapêuticas: 0,6 a 1,0 U/mL para adm. 2 vezes/dia e 1,0 a 2,0 U/mL para tratamento 1 vez/dia. Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves ▪ Injeção subcutânea de dose fixa da HBPM: ✓ É tão eficaz e segura quanto a adm IV de HNF dose-ajustada para o tratamento de TVP, com tendência a uma diferença significativa de benefício na mortalidade favorecendo a HBPM, provavelmente em virtude da sobrevida melhorada em pacientes com doença maligna. ▪ HNF: ✓ HNF IV de duração estendida (5 dias): usada em pacientes com TVP iliofemoral extensa. ✓ É adm por infusão contínua IV, com uma dosagem inicial fixa ou dosagem de acordo com o peso do paciente, e resulta em uma obtenção mais rápida dos níveis terapêuticos de TTPa: ✓ O nível de TTPa inicial deve ser medido 6h após o início da terapia. ✓ Resistência à Heparina: → Até 25% dos pacientes com TEV agudo têm resistência à heparina, definida como uma necessidade de doses maiores que o esperado de HNF para atingir um TTPa “terapêutico”. → É recomendado o monitoramento da Atividade Antifator Xa. ▪ Fondaparinux: ✓ Análogo sintético da sequência pentassacarídica crítica necessária para a ligação das moléculas de heparina à antitrombina. ✓ Adm por via SC, demonstra biodisponibilidade de 100%, com concentrações plasmáticas máximas ocorrendo 1,7h após a aplicação. ✓ A adm SC uma vez/dia (5 mg/dia se peso <50 kg; 7,5 mg/dia se peso entre 50 e 100 kg; 10 mg/dia se peso >100 kg) é uma alternativa eficaz e segura à HBPM durante os 5-10 dias iniciais do tratamento de TVP. ✓ O clearance é predominantemente renal, com ≅ 70% da dose inicial eliminada na urina de uma forma inalterada. ✓ Os pacientes com clearance de creatinina reduzido, como os idosos, têm concentrações máximas mais altas do fármaco e meia-vida mais longa, de modo que sua dose pode necessitar de redução. o Transição para Tratamento Oral → Derivados cumarínicos (Varfarina): ▪ A varfarina é um antagonista da Vit K que inibe a produção dos fatores de coagulação II (protrombina), VII, IX e X, bem como os anticoagulantes endógenos proteínas C e S. ▪ Em pacientes com TVP, o fármaco deve ser iniciado em 24-48h do início da heparina, com o objetivo de obter resultados de INR entre 2,0 e 3,0. ▪ Um alvo mais alto de INR de 3,0 a 4,0 foi associado a mais sangramento, porém sem maior eficácia, mesmo em pacientes com a SAF e a terapia com varfarina de mais baixa intensidade (INR-alvo 1,5-1,9) é significativamente menos eficaz na prevenção de TEV recorrente, apesar de taxas de sangramento importante semelhantes. ▪ A dose é empírica, mas uma dose inicial de 5-10 mg é adequada para a maioria dos pacientes. ▪ As doses de varfarina são ajustadas de acordo com o tempo de protrombina, expresso sob a forma do INR, efetuado diariamente ou em dias alternados até que os resultados fiquem na faixa terapêutica durante pelo menos 24h. ▪ Após a adm inicial, a varfarina pode ser monitorada 2 ou 3 vezes por semana durante 1-2 semanas e, a seguir, menos frequentemente, dependendo da estabilidade dos resultados do INR, até intervalos tão longos quanto 4-6 semanas. ▪ Se for necessário ajuste da dose, como quando são introduzidas medicações que podem interagir com a varfarina, o ciclo de monitoramento mais frequente é repetido até que uma resposta estável à dose seja novamente obtida. ▪ A farmacogenética tem um grande impacto no intervalo relativamente amplo das doses de varfarina necessárias entre as diferentes populações, bem como na variabilidade das exigências de varfarina ao longo do tempo em qualquer paciente individual: Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves ✓ Os polimorfismos no gene que codifica a enzima 2C9 do citocromo P-450, enzima essa que, primeiramente, limpa o enantiômero S da varfarina, contribuem para a variação das respostas à varfarina. ✓ A vit K epóxido redutase (VKORC1) recicla a vitamina K epóxido para a forma reduzida da vitamina K e é alvo da varfarina. ✓ A genotipagem para CYP2C9*2, CYP2C9*3, VKORC1 pode ajudar a orientar a dose da varfarina e a aumentar o tempo que os pacientes passam na faixa terapêutica de INR. ✓ Os polimorfismos estão associados com a necessidade de doses mais baixas de varfarina durante a terapia em longo prazo. ✓ O teste farmacogenético de rotina pode vir a ser recomendado em pacientes candidatos à terapia com varfarina em longo prazo (> 3 meses) para identificar os indivíduos que necessitarão de doses mais altas ou mais baixas de varfarina. o Tratamento em longo prazo: ▪ O preferido para a maioria dos pacientes é a varfarina ou outro derivado cumarínico (ex: acenocumarol), continuadoaté que os benefícios do tratamento para reduzir TEV recorrente não superem mais os riscos de sangramento importante. ▪ A decisão de prolongar ou suspender a anticoagulação deve ser individualizada, e as preferências do paciente devem ser consideradas. ▪ TVP proximal sintomática ou êmbolos pulmonares: tratar durante pelo menos 3 meses, mesmo se o TEV tiver sido associado a um fator de risco transitório. Obs: a duração ótima do tratamento em pacientes cujo TEV não é associado a um fator de risco transitório é controversa. ▪ 3 meses de tratamento são associados a um risco de 10-27% de uma recorrência nos 12 meses após a suspensão da terapia anticoagulante, enquanto 6 meses de terapia anticoagulante reduzem o risco de recorrência no primeiro ano após suspensão para cerca de 10%. ▪ Em pacientes cujo TEV se desenvolveu em associação com fatores de risco secundários (ex: viagem aérea, gestação, 6 semanas de terapia estrogênica, após traumatismo ou imobilização de perna): ✓ O risco de recorrência é < 10%. ✓ A continuação do tratamento além de 6 meses reduz o risco de TEV recorrente durante o curso da terapia, mas o benefício é perdido após a varfarina ser descontinuada. ✓ Recomenda-se 3 meses de terapia para um 1º TVP proximal, embolia pulmonar ou ambos que sejam provocados por cirurgia ou por um fator de risco não cirúrgico. ▪ TEV não provocado: recomenda-se também 3 meses se o risco de sangramento for elevado, mas terapia prolongada se o risco de sangramento for baixo ou moderado. ▪ TEV + câncer ativo: a terapia prolongada é recomendada usando-se HBPM em vez de varfarina. ▪ A associação mais convincente de trombofilia com o risco de TEV recorrente é o AL ou ACA, que está associado a um aumento de 2 vezes no risco de recorrência. Fator V de Leiden homozigoto e deficiências de antitrombina, proteína C e proteína S também foram associados a maior risco de recorrência, mas testes quanto à trombofilia hereditária não predizem recorrência de TEV nos primeiros 2 anos após a interrupção da terapia anticoagulante. ▪ Na ausência de estudos para avaliar diferentes durações de anticoagulação em pacientes com TEV e trombofilia, testagem rotineira para trombofilias não precisa ser realizada, mas deve ser considerada em pacientes jovens (< 50 anos), pacientes com trombose venosa em locais incomuns e em pacientes com um forte histórico familiar de TEV (um ou mais parentes em 1º grau com um histórico de TEV). ▪ A decisão de prolongar a terapia anticoagulante além de 3 meses deve ponderar o risco de TEV recorrente com o risco de sangramento. ▪ O risco anual de sangramento importante quando a varfarina é ajustada para obter uma INR-alvo de 2,0 a 3,0 é de 1-3%, com uma taxa de fatalidade de 10% quando ocorre sangramento importante em pacientes que receberam tratamento por mais de 3 meses, já a taxa de fatalidade de casos de TEV recorrente é de ≅ 5%. ▪ TEV foi associado a um fator de risco transitório ou que estão sob alto risco de sangramento: o tratamento por 3 meses é geralmente adequado, porque o risco de TEV recorrente fatal é mais baixo que o risco de sangramento fatal se o tratamento com varfarina for prolongado. ▪ Já entre os pacientes sem uma causa reversível ou transitória, a terapia prolongada com varfarina por mais de 6 meses pode ser considerada, porque o risco de hemorragia fatal é contrabalanceado pelo risco de recorrência fatal. ▪ O argumento para prolongar a terapia é mais forte em pacientes com trombofilia de alto risco (ex: fator V de Leiden homozigoto; AL; deficiência de antitrombina, proteína C ou proteína S; ou estado heterozigoto combinado para fator V de Leiden e mutação do gene da protrombina). Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves ▪ Terapia indefinida (preferivelmente com HBPM): deve ser considerada nos pacientes com TEV relacionado com câncer se o risco de sangramento não for alto, porque o risco de TEV recorrente é > 10% no 1º ano após a suspensão da anticoagulação. ▪ Em pacientes motivados e capazes, o autocontrole da terapia com varfarina é melhor do que o controle por um médico ou enfermeira. o Alternativas aos Derivados da Cumarina: ▪ Pacientes nos quais a varfarina é impraticável ou contraindicada e naqueles que têm TEV recorrente enquanto estão sendo tratados com doses apropriadas de anticoagulantes orais: doses terapêuticas de HBPM são tão eficazes quanto de varfarina. ▪ TEV relacionado com câncer (TVP, embolia pulmonar ou ambos): a HBPM ajustada ao peso, com redução para 75% da dose inicial após 1 mês de tratamento, reduz o risco de TEV recorrente em comparação com a varfarina, com taxas de sangramento semelhantes. ▪ TEV sem provocação e que interromperam o tratamento anticoagulante: o AAS reduz o risco de TEV recorrente sem aumento aparente no risco de sangramento importante. o Inibidores Diretos Orais da Trombina e Inibidores do Fator Xa: ▪ Dois inibidores estequiométricos ou diretos orais do Fator Xa (Rivaroxabana e Apixabana) e um inibidor direto oral da trombina (Dabigatrana) foram estudados e aprovados na prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não valvar, e esses agentes também foram avaliados para o tratamento de TEV agudo e sua prevenção secundária. ▪ Mas, atualmente, apenas a Rivaroxabana foi aprovada pelo FDA para o tratamento de TEV: a Rivaroxabana, 15mg 2 vezes/dia por 3 semanas, seguida de 20mg/dia, não é inferior à Enoxaparina seguida de varfarina durante os primeiros 6 meses de terapia e é mais eficaz que o placebo quando usada como terapia prolongada durante 6-12 meses após TVP idiopática. ▪ A Apixabana 10mg 2 vezes ao dia durante 7 dias, seguida de 5 mg 2 vezes ao dia durante 6 meses, é tão eficaz quanto, porém mais segura que, a terapia-padrão com Enoxaparina seguida de varfarina para o tratamento de TVP aguda. ▪ Também é mais eficaz do que o placebo sem um risco significativamente maior de sangramento quando usada em 2,5mg ou 5mg 2 vezes/dia ou placebo por mais 12 meses em pacientes que tenham completado 6-12 meses de terapia anticoagulante. ▪ Em pacientes que tenham completado a terapia inicial com HBPM ou HNF, a terapia prolongada com Dabigatrana (150 mg 2 vezes/dia) não é inferior à varfarina, tanto para a segurança como para a eficácia. ▪ A terapia continuada com Dabigatrana em 150mg 2 vezes/dia, após pelo menos 3 meses de terapia anticoagulante, é tão eficaz e segura quanto a varfarina, mas causa mais sangramento que o placebo. ▪ Esses agentes são uma alternativa razoável à HBPM seguida por varfarina para o tratamento de TEV, mas seu papel exato ainda não foi determinado. ▪ Vantagem: dose fixa e sem a necessidade de monitoramento. ▪ Obs: Permanece por determinar se são realmente mais eficazes ou mais seguros que a varfarina na prática clínica, e se a falta de monitoramento ultrapassa o aumento dos custos. Outro desafio é a ausência de um antídoto fácil quando os pacientes apresentam sangramento importante. o Terapia Trombolítica: ▪ Resulta em taxas aumentadas de desobstrução precoce das veias das pernas após TVP, mas não se sabe se diminui a taxa subsequente de Sd. pós-trombótica ou êmbolos pulmonares. ▪ Excetuados os pacientes que têm isquemia de membro potencialmente letal devido a trombose maciça, a trombólise não está recomendada em pacientes com TVP. ▪ Estudos em curso de trombólise direcionada por cateter X “terapia-padrão” devem fornecer a evidência definitiva a respeito da eficácia relativa da trombólise direcionada por cateter para a prevenção da Sd. pós-trombótica. o Efeitos colaterais dos Anticoagulantes: ▪ O sangramento é o efeito colateral mais comum da terapia anticoagulante. ▪ Sangramento importante (ex: intracraniano, gastrointestinal ou retroperitoneal) que leva a hospitalização, transfusão ou morte ocorre em ≅ 2% dos pacientes tratados com HNV IV para TEV. ▪ Fatores como cirurgiarecente, trauma e terapia concomitante com AAS ou trombolítica aumentam o risco de sangramento. Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves ▪ O risco de sangramento importante com varfarina em doses ajustadas para obter uma INR-alvo de 2,0 a 3,0 varia de 1-3%/ano e parece ser mais alto logo após o início do tratamento ou em caso de anticoagulação de difícil controle. ▪ Os riscos são um pouco mais baixos para os Inibidores Diretos da Trombina e do Fator Xa, mas suas ações ainda não podem ser revertidas farmacologicamente. ▪ O risco de sangramento importante aumenta de acordo com as características individuais, como idade avançada, presença de comorbidades (ex: diabetes, hipertensão, insuficiência renal, sangramento gastrointestinal anterior ou câncer) e o uso concomitante de fármacos, em particular a terapia antiplaquetária. ▪ A trombocitopenia induzida pela heparina, que é uma complicação não hemorrágica comum da terapia com HNF e muito incomum na terapia com HBPM, manifesta-se normalmente com trombocitopenia e nova trombose. ▪ O monitoramento da contagem de plaquetas é recomendado em dias alternados até o dia 14 nos pacientes que recebem HNF terapêutica, mas não é recomendado rotineiramente com HBPM ou Fondaparinux em virtude do risco extremamente baixo com essas medicações mais novas. o Quando os medicamentos falham ou estão contraindicados: ▪ Estratégias terapêuticas para tratar os pacientes nos quais o TEV sintomático recorre enquanto estão recebendo varfarina em intensidade convencional ou inibidores diretos da trombina ou do fator Xa incluem HBPM, varfarina em intensidade mais elevada (ex: INR de 3,0 a 4,0) e inserção de um filtro de veia cava. Entretanto, o tratamento ótimo de tais pacientes é desconhecido, porque não foram realizados estudos randomizados. ▪ Filtros de veia cava inferior: usados em pacientes que têm contraindicações à terapia anticoagulante ou que desenvolvem sangramento importante enquanto a recebem, bem como em pacientes que desenvolvem TEV recorrente enquanto estão recebendo anticoagulação apropriada. ▪ Filtros de veia cava inferior recuperáveis ou removíveis: podem ser recuperados e removidos no período entre 14 dias a várias semanas após a inserção, ou podem ser deixados no lugar permanentemente. São ideais para o paciente que tem uma causa reversível ou potencial de sangramento importante (ex: TVP após craniotomia, TVP na gravidez avançada). o TVP na Gestação: ▪ O tratamento é problemático porque todos os derivados cumarínicos atravessam a placenta e apresentam potencial para causar embriopatia por varfarina, consistindo em hipoplasia nasal e pontilhado epifisário, se o recém-nascido tiver sido exposto à varfarina entre 6 e 12 semanas de gestação. ▪ Logo, os agentes de escolha são a HNF parenteral e a HBPM, as quais não cruzam a placenta e são seguras para o feto: ✓ HBPM: → A abordagem mais fácil é iniciar a terapia com doses “terapêuticas” de HBPM ajustadas ao peso, continuadas durante a gravidez. → É provável que a dose de HBPM possa ser diminuída com segurança para ≅ 80% da dose terapêutica após 3 meses de tratamento (não comprovado). → À medida que a gravidez progride, as mulheres normalmente ganham peso e em geral necessitam de doses mais altas de HBPM para obter um nível antifator Xa semelhante ao alcançado no momento do diagnóstico. → A adequação da dose pode ser avaliada pela medição, 4h após a injeção, do nível de antifator Xa e pelo ajuste da dose para obter um nível de 0,5-1,0 U/mL para HBPM 2 vezes/dia e de 0,8-1,5 U/mL para HBPM uma vez/dia. → A dose de HBPM também pode ser ajustada de forma periódica com base no peso da mulher. ✓ HNF: → É menos atraente que a HBPM porque está associada a maior redução da densidade óssea e a risco mais alto de trombocitopenia induzida pela heparina. → Pode ser iniciada por infusão IV contínua em doses ajustadas para manter um TTPa na faixa terapêutica, seguida por injeções subcutâneas a cada 12h, ou simplesmente com injeções subcutâneas a cada 12h durante toda a gravidez. → A dose deve ser ajustada para atingir um TTPa no meio do intervalo (6 horas pós-injeção) na faixa terapêutica. Tutoria | Prob 04: “Se tivesse procurado antes...” Módulo 2 | P6 Dr. Mariana Silvestre Natalia Alves ▪ Grávidas devem ser tratadas durante toda a gravidez e durante pelo menos 6 semanas pós-parto! ▪ Se a TVP tiver ocorrido no início da gravidez, recomenda-se indução eletiva do parto com ≅ 37 semanas com descontinuação da heparina 24h antes. ▪ Se a TVP ocorrer no final do 3º trimestre, heparina IV deve ser adm por infusão contínua até ≅ 6h antes da hora prevista do parto. ▪ HNF IV ou HBPM SC deve ser iniciada no pós-parto tão logo se tenha obtido a hemostasia. ▪ A terapia materna com varfarina é segura para o lactente amamentado, porque a varfarina e seus metabólitos não são secretados no leite materno em doses suficientes para causar um efeito anticoagulante. ▪ Em consequência disso, a varfarina (com HBPM ou HNF fazendo ponte até a INR estar em 2,0 ou mais alta) pode ser usada após o parto. o Prevenção: ▪ É grosseiramente subutilizada, mesmo sabendo-se da eficácia e da segurança de medidas mecânicas e farmacológicas na redução do risco de TEV em uma ampla gama de populações de pacientes hospitalizados. ▪ Os fatores que aumentam o risco de TVP incluem cirurgia (grande cirurgia de quadril e joelho; neurocirurgia); grande trauma; repouso no leito ou imobilização prolongados; episódios prévios de TEV; presença de doença maligna; paralisia; obesidade mórbida e envelhecimento. ▪ A profilaxia mecânica (meias antiembólicas e compressão pneumática intermitente) deve ser utilizada como adjunto à profilaxia farmacológica ou em pacientes com alto risco de sangramento. ▪ Pacientes de clínica geral admitidos no hospital com uma doença importante e nos quais a mobilidade tenda a ser reduzida em 72h ou mais: prescrever HNF em baixa dose ou HBPM. ▪ Pacientes que se submetem a grande cirurgia de quadril ou joelho: deve-se usar Varfarina (INR de 2,0 a 3,0), HBPM SC, Fondaparinux subcutâneo (2,5 mg/dia) ou Rivaroxabana oral (10 mg/dia) durante pelo menos os primeiros 7-14 dias pós-operatórios. ▪ Pacientes com imobilidade continuada: a profilaxia deve ser considerada até que estes readquiram sua mobilidade pré-operatória. Goldman Cecil Medicina - 2 Vols. - 20ª Ed. Editora Elsevier KASPER, Dennis L. Medicina interna de Harrison. 19 ed. Porto Alegre: AMGH Editora, 2017. Cartilha da SBR – SAF MedCurso 2018 Artigo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5140/tde-28102020-165919/publico/IanaSousaNascimento.pdf https://www.reumatologia.org.br/orientacoes-ao-paciente/sindrome-antifosfolipide/ https://www.reumatocare.com.br/saf.html https://pebmed.com.br/sindrome-antifosfolipide-como-diagnosticar-e-tratar/ REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS https://www.reumatologia.org.br/orientacoes-ao-paciente/sindrome-antifosfolipide/ https://www.reumatocare.com.br/saf.html https://pebmed.com.br/sindrome-antifosfolipide-como-diagnosticar-e-tratar/
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