Sinalização celular & receptores

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Sinalização celular e receptores
A sinalização celular é a base para a comunicação nos organismos, a qual envolve:
● órgãos;
● tecidos;
● células: constantemente ativadas ou inibidas por sinais químicos e elétricos
(integração do sistema endócrino com o nervoso);
Aspectos característicos da comunicação celular:
● Necessidade de produção de sinal em uma célula;
● Transmissão do sinal até a célula-alvo;
● Transdução do sinal como resposta pela célula-alvo (transformar estímulo em
potencial de ação, isto é, mudança de carga);
A comunicação pode ocorrer de 4 formas;
● Junções comunicantes: direta;
● Sinais dependentes de contato: direta;
● Comunicação local: indireta
● Comunicação de longa distância: indireta
As indiretas dependem de sinais químicos.
TIPOS DE SINALIZAÇÃO CELULAR
a) Junções GAP ou comunicantes
- por meio de poros aquosos na membrana;
- transmitem sinais elétricos e químicos;
- íons e pequenas moléculas (aas, ATP, AMPc);
- se o íon Ca aumenta dentro da célula ou o pH diminui, as junções se fecham, pois isso
é interpretado como a célula já estar respondendo a um estímulo (mais positiva
dentro);
b) Sinais dependente de contato
- molécula de superfície de membrana de célula 1 + proteína de membrana da célula 2,
a célula-alvo;
- em células do sistema imune e durante o desenvolvimento e crescimento (p ex
projeções neuronais);
- participam as moléculas de adesão celular (CAMs);
- transmissão bidirecional;
c) Sinalização indireta
- envolve a liberação da substância química no líquido intersticial ou na corrente sg;
c.1) Local:
- Através do líquido intersticial;
- Pode ser autócrina ou parácrina;
- Por exemplo, histamina, citocinas, fatores de crescimento, eicosanóides e hormônios;
- Curta distância ou local;
- Rápidas: de milésimos de segundos a segundos;
c.2) Longa distância
- Através da corrente sanguínea;
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- Célula-alvo a longa distância;
- Por exemplo, hormônios, neurotransmissores, neuromoduladores, neuro hormônios,
citocinas e fatores de crescimento;
- Pode ser endócrina ou nervosa;
- A secreção envolvendo neurônios leva milésimos de segundos;
- A que envolve hormônios leva até minutos;
Uma célula responde a um sinal a partir do momento que possui receptores e consegue
ativar uma cascataa de resposta:
molécula sinalizadora → proteína receptora → moléculas sinalizadoras intracelulares →
proteína-alvo → resposta;
A transdução envolve amplificação por ação de inúmeras enzimas;
● Transdução de sinal: converte um sinal externo (substância química ou elétrica) que
se liga a um transdutor e ativa um complexo amplificador (enzimas) até a obtenção
de uma resposta biológica (que envolve diferenciação celular, divisão celular, etc);
● A ligação do ligante ao receptor envolve mudança conformacional.
RECEPTORES
I. Proteína receptora intracelular ou da membrana celular;
II. Células ou estruturas especializadas que convertem vários estímulos em sinais
elétricos:
● Receptores centrais: dentro ou próximos do encéfalo (órgãos do sentido):
● Receptores periféricos: fora do encéfalo
○ Quimiorreceptores, osmorreceptores, termorreceptores, barorreceptores,
proprioceptores e outros mecanorreceptores;
I. Proteínas receptoras
● interação célula - meio extracelular;
● participam também dos processos de migração celular;
● interpretam sinais, provocando alterações fisiológicas, alterações de padrão de
diferenciação celular ou englobamento de moléculas biológicas (influência do balanço
iônico);
● São bastante específicas, o que confere variabilidade funcional das células;
● Sinal → alterações na atividade funcional do domínio citoplasmático → cascata de
reações intracelulares → alterações no comportamento celular (resposta biológica);
MOLÉCULAS SINALIZADORAS
● Hidro ou lipossolúveis;
● As hidrossolúveis demandam um receptor de membrana, já que não atravessam a
bicamada lipídica, ao passo que o das lipossolúveis pode ser intracelular;
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● No caso das junções comunicantes, a solubilidade não importa, pois as substâncias
específicas vão fluir através de seu líquido;
a) Lipofílicas
● Receptor no citosol ou no núcleo;
● Normalmente envolve a transcrição gênica (resposta mais lenta);
b) Hidrofílicas
● Receptores de membrana;
● Envolve ativação de proteínas já prontas, sendo menos comum a transcrição gênica;
● Resposta mais rápida;
● Ativam sistemas de segundo mensageiro que fosforilam proteínas e enzimas para
gerar resposta biológica;
SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS DA SINALIZAÇÃO CELULAR
Podem ser:
● Peptídeos (cadeia com menos de 50 aas);
● Esteróides;
● Aminas;
● Lipídeos
- eicosanóides envolvidos com processos inflamatórios, mas também funcionam como
mensageiros de ação local;
- neurotransmissores;
- ação rápida;
- atravessam a membrana;
- podem se ligar com receptores de canabinóides no encéfalo;
● Purinas (AMP, ATP e nucleotídeos de guanina - principalmente neuromoduladores
parácrinos)
● Gases (como o NO de ação rápida vasodilatadora, CO e sulfeto de hidrogênio);
● Adenosina
- sistema imune;
- calmante / antagonista à cafeína;
- liberada por exocitose ou difusão facilitada;
VIAS DE TRANSDUÇÃO DE SINAL
A. Receptores intracelulares
● De hormônios ou substâncias lipossolúveis - chegam por meio de proteínas
carreadoras, dada a dificuldade de locomoção na corrente sanguínea;
● Por exemplo, esteróides: hormônios sexuais, aldosterona, cortisol e hormônios da
tireóide;
● A ação pode ser:
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○ Ação genômica: complexo hormônio-receptor é transportado até o núcleo e
gera transcrição gênica - novas proteínas cumprem a resposta biológica (lenta
- efeitos primários em até 30 min e secundários de horas a dias);
■ domínios: ligação-ligante e ligação-DNA (elemento responsivo);
■ envolve transativação dos domínios;
○ Ação não-genômica: ativa proteínas ou enzimas da membrana, gerando
resposta rápida;
B. Canais iônicas controlados por ligantes
● Mais simples, com um modelo chave-fechadura para o composto;
● Se composto excitatório: abre canais de sódio e cálcio;
● Se composto inibitório: abre canais de cloreto ou de potássio;
● Pode gerar:
○ Hiperpolarização (mantém repouso - canal de cloreto joga cloreto na célula e o
de potássio tira);
○ Despolarização (ativação = carga + para dentro da célula);
● Tempo: milisegundos;
● Exemplo: receptor nicotínico de acetilcolina - sinapses musculares;
● Quando ionotrópico, receptor é o próprio canal que se abre ou se fecha;
C. Receptores enzimáticos
● Enzima fosforila o receptor;
● Quando fosforila, elementos sinalizadores se ligam;
● Estimula transcrição gênica no caso da insulina;
● Enzimas que fosforilam: cinases/quinases;
● Exemplos de receptores:
○ Guanilato-ciclase;
○ Tirosina-quinase (com transcrição gênica - p. ex. insulina, fatores de
crescimento e câncer);
■ Com RAS e MAP;
○ Serina/treonina-quinase (sem RAS)
■ Proteína-alvo: SMADs - a última faz regulação gênica no núcleo;
● Tempo: horas;
● Exemplo: receptores de citocinas, hormônio PNA;
● Sobre o 2º mensageiro:
○ Substância de baixo peso molecular e capacidade de difusão;
○ Atua como parte da via de transdução intracelular;
● 3 domínios
○ Ligação - ligante (extracelular);
○ Transmembrana;
○ Catalítico (intracelular - cascata de transdução / fosforilação);
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D. Receptores acoplados à proteína G
● Proteína G atravessa cerca de 7 vezes a membrana e se liga a uma proteína com 3
partes (alfa - beta -gama);
● Do grupo metabotrópicos - ativam complexo de segundos mensageiros;
● Ou a proteína G controla o canal iônico ou se liga ao receptor;
● Tempo: segundos;
● Exemplo: receptor muscarínico da acetilcolina - SNParassimpático;
● Outros exemplos: R-glucagon, moléculas odoríferas, eicosanóides;
● Os mais numerosos no organismo;
● A maior parte das drogas farmacológicas atua neles;
● O primeiro identificado foi na retina (receptor da rodopsina);
● Quando um ligante se liga a esse grupo de receptores, gera resposta intensa, pois pode
ativar várias proteínas G;
● Funções: ação e secreção hormonais, neurotransmissão, quimiotaxia, exocitose,controle da pressão arterial, embriogênese, crescimento e diferenciação celular,
infecção viral, olfato / tato / visão e desenvolvimento;
E. Receptor integrina
● Integrado ao citoesqueleto e mantém a célula aberta;
Em suma, independente do receptor, ocorre a cascata no interior da célula.
FUNÇÕES INTRACELULARES
1. Ação da proteína G via íons cálcio-calmodulina
● A calmodulina é uma proteína ligadora de Ca que possui 4 sítios de ligação. Quando o
cálcio se liga a ela, ativa e promove interação com outras proteínas;
● A ligação Ca-calmodulina é importante no R-serina/treonina quinase pois a proteína
CaM-quinase é dependente;
● Ocorre em neurônios catecolaminérgicos e envolvidos com memórias e aprendizado;
Proteína G → Abertura de canais de Ca → ↑ Ca no citoplasma → Cascata de transdução
2. Ação da proteína G via enzimas amplificadoras
● A proteína G pode aumentar ou diminuir a atividade das enzimas amplificadoras
(cinases que ativam os segundos mensageiros);
● Por exemplo, inibidora causa relaxamento e estimuladora contração;
● Resposta rápida (milissegundos) ou lenta (horas);
● Enzimas amplificadoras: adenilil ciclase, guanilil ciclase e fosfolipase C. Todas estão
na membrana, mas a guanilil pode aparecer no citosol também, sendo ativada por
óxido nítrico;
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SEGUNDOS MENSAGEIROS
Pode ser íon, nucleotídeos ou derivados de lipídeos:
I. Íon: cálcio;
II. Nucleotídeos: cAMP e cGMP;
III. Derivados de lipídeos: IP3 e diacilglicerol;
PROCESSOS DE REGULAÇÃO
● Up-regulation: produção de mais receptores
○ Estimula a célula a responder melhor;
● Down-regulation: redução de receptores e, consequentemente, de respostas
○ Por exemplo, no caso do uso de drogas, os receptores sofrem endocitose e
consequente redução da presença nas membranas, o que diminui a intensidade
de resposta, necessitando cada vez mais substância para manter;
○ Diabetes tipo II: o estímulo excessivo de insulina satura o receptor e a célula
vai destruindo ele;
Constante de dissociação
● [ ] necessária de mensageiro para que ½ dos R da superfície da célula esteja
ocupada pelo ligante;
● alta afinidade: Kd baixa;
● baixa afinidade: Kd alta;
Constante de associação
● Afinidade da interação ligante-R;
● Maior afinidade: maior Ka, então ligação mais firme ao R e maior atividade da
célula-alvo;
SEPARAÇÃO LIGANTE-RECEPTOR
● Ou vão ser captados por células adjacentes ou caem na corrente sanguínea até chegar
em um órgão que vai eliminá-los;
○ Por exemplo, hormônios que chegam ao fígado e são eliminados na bile ou
pelo rim são eliminados nas fezes;
● Essas células de degradação podem:
- ter enzimas que degradam molécula sinalizadora;
- realizar endocitose do complexo para internalizar o R e reciclá-lo;
- inativar por fosforilação;
- inativar as vias de sinalização intracelulares - volta a condição de repouso;
DOENÇAS ASSOCIADAS A MECANISMOS DE SINALIZAÇÃO ANORMAIS
● Receptores anormais
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○ de Vasopressina: resulta em diabete insípido congênito;
○ no Sensor de cálcio na glândula paratireoide: leva à hipercalcemia;
○ na Rodopsina na retina: dobramento inadequado leva à retinite pigmentosa
● Toxinas
○ Bordetella pertussis bloqueia a inibição da adenilato ciclase, a qual,
continuamente ativa, leva à coqueluche;
○ da Cólera bloqueia a desativação de proteínas G, daí a célula continua
produzindo AMPc o que resulta em intensa diarreia (íons secretados no lúmen
do intestino puxam água) - incapacidade de voltar à condição de repouso.
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