Inibidores da bomba de protóns

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Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
Inibidores da bomba de protóns
Histologia e Farmacologia
Estômago
Responsável por fazer a digestão parcial dos alimentos através
de sua secreção de enzimas e hormônios (função exócrina e
endócrina). Fazem também a transformação do bolo alimento
que chega através do esófago em quimo, que é uma massa
viscosa; essa transformação é possibilitada pela dupla ação
desse orgão, com atividades musculares e químicas.
Este é um exemplo de qual é objetivo da digestão: transformar
macromoléculas em micromoléculas.
Obs. É dito que ele possui ação endócrina pois tem liberação
de gastrina que é liberada na corrente sanguínea.
Digestão química
É a continuação da digestão dos carboidratos que se inicia na
boca pela ptialina ou a amilase salivar que atua quebrando os
carboidratos em suas ligações glicosidicas.
Outra forma de quebrar essas ligações, é através do baixo pH;
por isso, quando esses alimentos que são glicídicos caem na
mucosa gástrica e entram em contato com o ph muito baixo do
estômago, ocorre a hidrolise dessas ligações. Esse ambiente
ácido é rico com HCL.
Além disso, somado a ação do HCL, tem-se a digestão parcial
de proteínas pela ação da enzima pepsina - pode ate desnaturar
os ácidos nucleicos (DNAs) presentes nestes alimentos.
Ademais, ocorre também a digestão parcial de triglicerídeos
pela lipase gástrica e pela lipase lingual.
Obs. Histologicamente falando, fala-se sobre o corpo e o
fundo de maneira conjunta, pois sua histologia é a mesma;
contudo, na anatomia, separa-se o corpo do fundo.
Mucosa gástrica
É formada por epitélio glandular formada por uma epitélio
colunar simples.
Foi corado em vermelho para sobressair o muco presente na
região de unidade secretoras produtoras de muco e
bicarbonato - ele tem a função de proteger as células da
mucosa.
Além disso, o epitélio possui as chamadas fossetas gástricas
(seta amarela) que são as invaginações no tecido; ou seja,
estruturas do tecido gástrico que se projetam para dentro.
A região corada em roxo logo abaixo da camada de células
ricas em muco são as células tronco que darão origem as
células superficiais
A região mais clara, chamada de região eosinofílica (seta
branca) é a lâmina própria deste epitélio, formada por tecido
conjuntivo frouxo.
Cabe destaque de que este é um tecido rico em linfócitos (seta
azul) que ficam nessa região para a defesa da invasão de
microrganismos.
Por último, temos a camada muscular da mucosa.
Células colunares simples
São as células secretoras de bicarbonato e muco. O muco é
formado, basicamente, por 95% de água + glicoproteínas e
lipídios. O bicarbonato, por sua vez, é uma base que tenta
neutralizar estomacal nessa região.
Por isso, mesmo que na porção luminal, o pH = 1, na região
superficial das células, o pH = 7 (função neutralizadora do
bicarbonato para com o HCL presente no líquido ácido que
chega até a parte apical das células).
Outro ponto é que essas células elas são bem unidas por meio
de junções oclusantes. Elas se dispõe dessa maneira para
proteger as células tronco basais e a lâmina própria do tecido
da acidez gástrica.
Cárdia
É a banda circular estreita que marca a união do esôfago com
o estômago, possui poucas células parietais (células que
liberam H+ e Cl- no lúmen), mas possui as glândulas da
cárdia- que são glândulas que produzem muco e uma enzima
chamada lisozima; está última, por sua vez, ataca a membrana
de bactérias, fungos e vírus e vai destruir a membrana
plásmatica (ou a proteção) que esses microrganismos
possuírem, causando sua destruição, dessa forma, a lisozima é
uma enzima protetora da mucosa gástrica por ter essa
atividade antimicrobiana.
Nessa região, assim como na região do corpo e do fundo, o
muco tem a função de proteção.
Fundo e corpo
Alta densidade de células parietais (produtoras de H+ e Cl-)
que formarão o HCL.
O epitélio desse corpo é formado, basicamente, por glândulas
tubulares que se abrem (desembocam) nessas fossetas. Elas
são divididas em três partes, sendo sua diferença dada pela
densidade de qual tipo de células está presente:
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Istmo: células da mucosa, ou seja, células tronco e células
parietais. É mais rico em células tronco por sua função ser que
estas células se desenvolvam para substituir as células
glandulares colunares simples. Já as células parietais
(oxínticas), possuem um núcleo bem centralizado, com
nucléolo evidente; na região citoplasmática é visível uma
eosinofilia bem marcante (seta grande verde).
Colo: também possui células tronco e células da mucosa do
colo - sendo que estas seriam células que teriam, basicamente,
a mesma função das células que presentes na mucosa do
tecido, ou seja, secretar bicarbonato e muco; contudo, nessa
região, o muco produzido é diferente, pois a glicoproteína
presente é diferente. Também é visivel uma grande quantidade
de células parietais (sua maior densidade está nessa porção,
como mostra a imagem)
Base: possui regiões mais basofílicas, diferentes das outras
duas porções. Também são encontradas células parietais;
contudo, em maior densidade, estarão as células zimogênicas
(ou células principais) que irão produzir zimogênicos.
Células zimogênicas (principais)
São as produtoras do pepsinogênio que da origem a pepsina.
O pepsinogênio é uma enzima inativa. Ela é liberada pelas
células zimogênicas para que, ao chegar no suco gástrico com
pH abaixo de 5, ela seja ativada, virando pepsina. São,
inclusive, essa enzima ativa que sintetiza e exporta proteínas.
São células basofílicas com núcleo e núcleolo bem presentes.
Células enteroendócrinas
É um tipo célular que fica na região final das glândulas bem
difícil de ser visualizado - células marcadas de marrom na
imagem.
Liberam 5-hidroxitrptamina (serotonina) e grelina na região
do corpo do estômago.
Já na região do antro estomacal, elas liberam gastrina, além de
estimular a secreção de ácido cloridrico e a motilidade
estomacal.
Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
Antro pilórico
Possuem células chamadas de células G, que são, justamente,
as células relacionadas a produção/liberação de gastrina. Esse
estímulo para a liberação de gastrina vem do sistema
parassímpatico, através da ACh nos receptores N3
muscarínicos, a presença de aminoácidos no lúmen estomacal
e a distensão da parede do estômago.
Nessa região terão a presença de fossetas mais profundas com
as glândulas pilóricas que irão produzir mais lisozima.
Células parietais (oxínticas)
São células que estão em grande quantidade na região média
do colo glandular do tecido gástrico.
São células que possuem o núcleo em posição central que
podem ser encontradas de duas formas: ativada e inativada;
sendo este status celular importante a nível de mecanismo de
ação de medicamentos - a exemplo, os inibidores da bomba de
protóns irão agir melhor na célula ativa. Além disso, as
células ativadas terão uma abundância de mitocôndrias.
São células que possuem invaginações na membrana que
formam o canalículo intracelular que é onde estará presente a
bomba ATPase (ou bomba de protóns) que irá liberar H+ e
outro transportador irá liberar o Cl-. Esses canalículos também
só estão presentes quando a célula está ativada; em repouso
ela terá microtubulovesiculares que, quando a célula é ativada,
se unem e formam os canalículos.
Ou seja, quando a célula é ativada a produzir H+ e Cl-, esses
microtubulos vão se unindo, unem-se a membrana e liberam.
Ao lado esquerdo temos os tubulos unidos, demonstrando que
a célula está parcialmente ativa; enquanto no lado direito
temos tubulos ainda não organizados.
Em M na imagem são demonstradas a alta densidade de
mitocôndrias, sendo o lado ativa com maior densidade do que
o inativo.
Cabe destaque também ao fato de que existem
microvilosidades em outras áreas da células além de sua
membrana apical.
Dessa forma, duas são as características para sabermos se a
célula está ativada ou não: formação dos canalículos e a
densidade de mitocôndrias.
A importância de entenderessa diferença é que os
medicamentos inibidores da bomba de protóns terão
preferência pela célula em sua forma ativa. Mas por que? Pois
eles possuem preferência de se acumular em lugares ácidos, e
apenas a célula ativa irá produzir e liberar H+. Dessa maneira,
os medicamentos terão baixissímo efeito sobre a célula em
repouso e sim uma ação maior na célula parietal ativada.
Mecanismo de produção do H+ pela célula parietal
Tudo começa pela união de Co2 e água pela enzima anidrase
carbônica para a formação de H2CO3, também chamado de
ácido carbónico. Sendo que, esse CO2 vem do ciclo de Krebs.
Obs. Vale lembrar que o ciclo de krebs tem vários pontos de
descarboxilização oxidativa em que o CO2 é liberado;
importante lembrar também que essa liberação é alta nas
células parietais devido a sua alta densidade de mitocôndrias.
Uma vez formado, o ácido carbónico irá “desprotonar”
liberando um H+ e deixando um HCO3-, também chamado de
bicarbonato.
Célula inativa
Célula ativa
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Contudo, essa célula precisa se defender desse H+ pois ela
não pode reduzir o pH intracelular, por isso ela precisa “joga
para fora” esse H+ para fazer com que o pH não reduza.
Obs. Quanto maior a densidade do H+, menor o pH =
potencial hidrogénio iónico.
É justamente a bomba de protóns que vai retirar esse H+ de
dentro da célula e jogar no lúmen estomacal. Contudo, no
momento em que o H+ é retirado, a célula está ejetando uma
carga positiva para fora dela, e isso precisa ser reposto,
trazendo uma outra carga positiva para dentro da célula: este é
o potássio que está na luz estomacal e vem para dentro da
célula afim de equilibrar a positividade intra e extra celular.
Contudo, o que acontece com o que sobre do ácido carbónico?
O bicarbonato é uma carga negativa reconhecida como o
principal tampão intravascular (impede a variação de pH no
nosso sangue), por isso, ele precisa sair da célula parietal e ir
para o sangue. Dessa forma, a antiporte, uma proteína, vai
lançar esse bicarbonato na corrente sanguínea para exercer sua
função de tampão, em contrapartida, para balancear a saída de
uma carga negativa, essa mesma proteína antiporte, coloca Cl-
para dentro da célula.
Por sua vez, essa célula irá pegar o cloreto, juntamente ao
potássio que entrou e ejetar os dois para o lúmen.
Por fim, no lúmen, esse cloreto irá reagir com o H+ formando
o ácido clorídrico.
O que estimula a célula parietal a fazer essa ejeção?
(1) . Gastrina: age nas células enterocromafins, fazendo com
que estas produzam histamina. Essa histamina irá reagir no
receptor H2 para histamina da célula parietal, ativando a
bomba de protóns.
(2) Receptor muscarínico do tipo M3: presente na célula
parietal e responde a acetilcolina e irá estimular a ação das
ATPases
Já em relação a inibição, temos:
(3) Prostaglandinas: irão agir em seus receptores EP3 situados
na célula parietal, inibindo a ação da ATPase. Além dessa
ação, elas irão estimular as células epiteliais a aumentar a
produção de muco e bicarbonato.
Obs. Um dos problemas da utilização de AINES não seletivos
de COX-2 é que, quando eles inibem a COX 1, irão inibir a
produção da prostaglandina e irão diminuir a ação sobre as
células epiteliais - menor produção de muco e bicarbonato,
dois protetores gástricos - além de não inibirem a produção de
ácido = produção de úlcera peptíca através do uso indevido de
AINES.
Inibidores da bomba de prótons
São gastroprotetores pois inibem a alta liberação de H+ e,
consequentemente, a maior acidez estomacal; são potentes
supressores.
São potentes inibidores da ação dessas ATPases, inibindo
cerca de 80 a 95% desses transportadores.
Atualmente existem 6 inibidores da bomba de protóns de uso
clínico:
→ O ponto chave da ação desses medicamentos está no
enxofre pois ele é o ponto de ligação com a ATPase.
São sensíveis a acidez gástrica e por isso são revestidos.
São pró-fármacos: são absorvidos no duodeno,
biotransformados no fígado e, só depois dessa transformação,
é que o fármaco estará em sua forma ativa.
Irão se acumular nos canalículos secretores, agindo na bomba
de protóns.
Sua via de administração pode ser oral ou intravascular:
 Se for oral, vai passar pelo TGI até chegar no
duodeno → será absorvido → vai pelo plexo
mesentérico superior para o fígado → pela ação das
CYPs presentes, ele será transformado num
fármaco ativo → volta para a corrente sanguínea →
vai até a região estomacal → chega até a região
submucosa → vai em direção as células parietais →
atravessa a membrana das células parietais → se
acumula nos canalículos. Nesse estágio, o fármaco
já está em sua forma ativa e o enxofre está livre
para se ligar a bomba
Laura Vieira Gomes de Oliveira - Medicina UNIFG
Temos dois aminoácidos que possuem enxofre nas estrutura: a
cisteína e a metionina. A ATPase é um proteína que possui
esses dois aminoácidos em várias posições.
O que esse medicamento irá fazer? Ele irá utilizar o enxofre
presente em sua estrutura para reagir com o enxofre presente
em um dos aminoácidos dessa enzima, fazendo com que
ambos os enxofres fiquem unidos por uma ligação covalente,
criando a chamada “ponte de sulfeto”, que são extremamente
fortes, por isso, ao se unirem, esses medicamentos, inibem a
ação da ATPase irreversivelmente. Para ter a ação de uma
ATPase, a célula irá precisar formar outra.
É necessário, a exemplo, quatro dias seguidos de 20mg por
dia de omeprazol para ter uma ação significativa do
medicamento.
Para que esse mecanismo de ação aconteça, é necessárioque
durante a biotransformação estomacal, a ligação do enxofre
com o nitrogénio seja quebrada, deixando o enxofre livre.
Pró - fármacos inativos
São disponibilizados a partir de comprimidos revestidos afim
de protege-los do ácido estomacal, fazendo com que eles se
desintegrem apenas no pH básico do duodeno através da ação
do bicarbonato duodenal sobre essa cápsula que os reveste.
Caso o medicamento esteja em forma de pó, ele é
revestido/camuflado por bicarbonato, neutralizando a acidez
estomacal e chegando até o duodeno para ser absorvido - sua
vantagem é que a absorção é mais rápida, pois o bicarbonato é
usado no estômago para neutralizar o pH e ele chega
basicamente pronto para ser absorvido no duodeno.
Farmacocinética dos inibidores da bomba de protóns
O omeprazol está caindo em desuso hoje em dia por conta de
sua: baixa biodisponibilidade em comparação ao esomeprazol,
por exemplo; o seu tempo de meia vida, sendo o esomeprazol
e o pantoprazol superiores ao omeprazol
Sua ingesta deve ser feita de estômago vazio pois quando
administrado junto a medicamentos, sua absorção cai até pela
metade. Uma forma de acelerar o tempo em que esses
medicamento passam pelo estômago é tomar com bastante
água, pois esta ajuda no esvaziamento gástrico.
A necessidade do uso contínuo do medicamento é para que ele
iniba a células já presentes e aquelas que o corpo vai produzir
uma vez em que ele perceba que as suas estão sendo inibidas.
Metabolismo
Obs. Pacientes com doença renal não precisam ter sua dose
reduzida pois a doença renal não interfere no uso desses
medicamentos.
Pontos importantes
Redução da absorção de cálcio.
Omeprazol está ligado a depressão - não prescrever.
Outras camadas do estômago