DIABETES MELLITUS

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Definição de DM: É uma síndrome metabólica de origem múltipla, decorrente da falta
de insulina e/ou da incapacidade de a insulina exercer adequadamente seus efeitos.
Caracterizada por hiperglicemia de forma permanente.
Classificação de diabetes
Diabetes mellitus tipo 1: é uma doença autoimune, poligênica, decorrente de
destruição das células β pancreáticas, ocasionando deficiência completa na produção
de insulina.
Diabetes mellitus tipo 1A: Forma mais frequente de DM1, confirmada pela
positividade de um ou mais autoanticorpos. Em diferentes populações, descreve-se
forte associação com antígeno leucocitário humano (human leukocyte antigen, HLA)
DR3 e DR4. Embora sua fisiopatologia não seja totalmente conhecida, envolve, além
da predisposição genética, fatores ambientais que desencadeiam a resposta
autoimune. Entre as principais exposições ambientais associadas ao DM1 estão
infecções virais,componentes dietéticos e certas composições da microbiota intestinal.
Os marcadores conhecidos de autoimunidade são: anticorpo anti-ilhota (islet cell
antibody, ICA), autoanticorpo anti-insulina (insulin autoantibody, IAA), anticorpo
antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD65), anticorpo antitirosina-fosfatase
IA-2 e IA-2B e anticorpo antitransportador de zinco (Znt8). Geralmente, esses
autoanticorpos precedem a hiperglicemia por meses a anos, durante um estágio pré-
diabético. Quanto maior o número de autoanticorpos presentes e mais elevados seus
títulos, maior a chance de o indivíduo desenvolver a doença. Na fase clinicamente
manifesta do DM1, o início é, em geral, abrupto, podendo ser a cetoacidose diabética
a primeira manifestação da doença em um terço dos casos. Embora a maioria dos
pacientes com DM1 tenha peso normal, a presença de sobrepeso e obesidade não
exclui o diagnóstico da doença. DM1 é bem mais frequente na infância e na adoles-
cência, mas pode ser diagnosticado em adultos, que podem desenvolver uma forma
lentamente progressiva da doença, denominada latent autoimmune diabetes in adults
(LADA).
Diabetes mellitus tipo 1B: A denominação 1B, ou idiopático, é atribuída aos casos de
DM1 nos quais os autoanticorpos não são detectáveis na circulação. O diagnóstico
apresenta limitações e pode ser confundido com outras formas de DM diante da
negatividade dos autoanticorpos circulantes, de modo concomitante com a
necessidade precoce de insulinoterapia plena. As recomendações terapêuticas são as
mesmas do DM tipo 1A e não há evidências de riscos distintos para as complicações
crônicas entre os subtipos.
Diabetes mellitus tipo 2: Possui etiologia complexa e multifatorial, envolvendo
componentes genético e ambiental. Geralmente, acomete indivíduos a partir da quarta
década de vida, embora se descreva, em alguns países, aumento na sua incidência
em crianças e jovens. Trata-se de doença poligênica, com forte herança familiar, ainda
não completamente esclarecida, cuja ocorrência tem contribuição significativa de
fatores ambientais. O desenvolvimento e a perpetuação da hiperglicemia ocorrem
concomitantemente com hiperglucagonemia, resistência dos tecidos periféricos à ação
da insulina, aumento da produção hepática de glicose, disfunção incretínica, aumento
de lipólise e consequente aumento de ácidos graxos livres circulantes, aumento da
reabsorção renal de glicose e graus variados de deficiência na síntese e na secreção
de insulina pela célula β pancreática. Sua fisiopatologia, diferentemente dos
marcadores presentes no DM1, não apresenta indicadores específicos da doença. Na
maioria das vezes, a doença é assintomática ou oligossintomática por longo período,
sendo o diagnóstico realizado por dosagens laboratoriais de rotina ou manifestações
das complicações crônicas. Com menor frequência, indivíduos com DM2 apresentam
sintomas clássicos de hiperglicemia (poliúria, polidipsia, polifagia e emagrecimento
inexplicado). Raramente a cetoacidose diabética consiste na manifestação inicial do
DM2.
Os consagrados fatores de risco para DM2 são: história familiar da doença, avançar
da idade, obesidade, sedentarismo, diagnóstico prévio de pré-diabetes ou diabetes
mellitus gestacional (DMG) e presença de componentes da síndrome metabólica, tais
como hipertensão arterial e dislipidemia. É mandatório para indivíduos com sinais e
sintomas coleta de exames para confirmação diagnóstica de DM2. Ainda que
assintomáticos, a presença de fatores de risco já impõe rastreamento para diagnóstico
precoce.
Diabetes mellitus gestacional: A gestação consiste em condição diabetogênica, uma
vez que a placenta produz hormônios hiperglicemiantes e enzimas placentárias que
degradam a insulina, com consequente aumento compensatório na produção de
insulina e na resistência à insulina, podendo evoluir com disfunção das células β. O
DMG trata-se de uma intolerância a carboidratos de gravidade variável, que se inicia
durante a gestação atual, sem ter previamente preenchido os critérios diagnósticos de
DM. O DMG traz riscos tanto para a mãe quanto para o feto e o neonato, sendo
geralmente diagnosticado no segundo ou terceiro trimestres da gestação. Pode ser
transitório ou persistir após o parto, caracterizando-se como importante fator de risco
independente para desenvolvimento futuro de DM2. A prevalência varia de 1 a 14% a
depender da população estudada e do critério diagnóstico adotado.
Outras formas de diabetes mellitus
Pertencem a essa categoria todas as outras formas menos comuns de DM, cuja
apresentação clínica é bastante variada e depende da alteração de base que provocou
o distúrbio do metabolismo glicídico. Estão aqui incluídos os defeitos genéticos que
resultam na disfunção das células β, os defeitos genéticos na ação da insulina, as
doenças do pâncreas exócrino e outras.
As formas de DM associadas a defeitos genéticos na função das células β incluem
maturity-onset diabetes of the young (MODY), diabetes neonatal, diabetes mitocondrial
e outras. MODY é uma forma monogênica de DM e caracteriza-se por herança
autossômica dominante, idade precoce de aparecimento (em geral, antes dos 25 anos)
e graus variáveis de disfunção da célula β. Em vista do comportamento da
hiperglicemia, leve e não progressiva, as complicações crônicas do DM são raras. Já
indivíduos com MODY 3 apresentam falência progressiva da função das células β, o
que resulta em hiperglicemia no decorrer da vida. Tal DM costuma ser diagnosticado
na adolescência ou no adulto jovem, e a frequência de suas complicações crônicas, de
forma semelhante à dos indivíduos com DM1 e DM2, é relacionada com o controle
glicêmico. Indivíduos com MODY 3 têm sensibilidade à ação hipoglicemiante das
sulfonilureias, sendo essa classe a medicação de escolha para esses indivíduos.
O diabetes neonatal é uma forma monogênica da doença, diagnosticado, normalmente,
nos primeiros 6 meses de vida. Cerca de 50% dos casos são transitórios, ocorrendo a
remissão em semanas ou meses, podendo o diabetes recidivar por volta da puberdade,
e os demais são permanentes. O diabetes neonatal transitório é, na maioria dos casos,
associado a anormalidades no cromossomo 6q24.
Outras causas de DM incluem defeitos genéticos na ação da insulina, decorrentes de
mutações no gene do receptor de insulina, e doenças do pâncreas exócrino, como
pancreatite, trauma, pancreatectomia e carcinoma pancreático. Além disso,
endocrinopatias com aumento de hormônios contrarreguladores da ação da insulina,
entre os quais hormônio de cres- cimento, cortisol e glucagon, podem provocar DM.
Diferentes medicamentos são associados a alterações no metabolismo da glicose por
meio de diminuição da secreção ou da ação da insulina. Os exemplos mais comuns
são os glicocorticoides, o ácido nicotínico e os antipsicóticos atípicos.
Diagnóstico
As categorias de tolerância à glicose são definidas com base nos seguintes exames:
• Glicemia em jejum: coletada em sangue periférico após jejum calórico de no mínimo
8 horas;
• TOTG: previamente à ingestão de 75 g de glicose dissolvida em água, coleta-se uma
amostra de sangue em jejum para determinaçãoda glicemia; coleta-se outra, então,
após 2 horas da sobrecarga oral. Importante reforçar que a dieta deve ser a habitual e
sem restrição de carboidratos pelo menos nos 3 dias anteriores à realização do teste.
Permite avaliação da glicemia após sobrecarga, que pode ser a única alteração
detectável no início do DM, refletin- do a perda de primeira fase da secreção de
insulina;
• Hemoglobina glicada (HbA1c): oferece vantagens ao refletir níveis glicêmicos dos
últimos 3 a 4 meses e ao sofrer menor variabilidade dia a dia e independer do estado
de jejum para sua determinação. Vale reforçar que se trata de medida indireta da
glicemia, que sofre interferência de algumas situações, como anemias,
hemoglobinopatias e uremia, nas quais é preferível diagnosticar o estado de tolerância
à glicose com base na dosagem glicêmica direta. Outros fatores, como idade e etnia,
também podem interferir no resultado da HbA1c.
A confirmação do diagnóstico de DM requer repetição dos exames alterados,
idealmente o mesmo exame alterado em se- gunda amostra de sangue, na ausência
de sintomas inequívocos de hiperglicemia. Pacientes com sintomas clássicos de
hiperglicemia, tais como poliúria, polidipsia, polifagia e emagrecimento, devem ser
submetidos à dosagem de glicemia ao acaso e independente do jejum, não havendo
necessidade de confir- mação por meio de segunda dosagem caso se verifique
glicemia aleatória ≥ 200 mg/dL.
Gestantes:
Vale ressaltar que o valor de corte da glicemia em jejum durante a gestação difere do
considerado normal para não gestantes, sendo < 92 mg/dL em qualquer fase da
gestação. Valores entre 92 e 126 mg/dL são diagnósticos de DMG em qualquer fase
da gestação.
Sugere-se que toda mulher sem diagnóstico reconhecido de DM francamente
manifesto ou DMG seja submetida a TOTG com 75 g de glicose após jejum calórico
mínimo de 8 horas, entre 24 e 28 semanas de gestação, com coleta de glicose em
jejum, 1 e 2 horas após sobrecarga.
-Colesterol total, EAS, Creatinina sérica, fundoscopia,TGOTGP, ECG
Critérios para rastreamento de DM em assintomáticos adultos
História de pai e/ou mãe com diabetes; HAS; história de DMG ou de recém nascido;
dislipidemia, tolerência diminuída a glicose ou glicemia de jejum alterada; obesidade
(acantose nigricans); síndrome dos ovários policísticos; doenças cardiovasculares;
sedentarismo; idade igual o superior a 45 anos.
Os objetivos da consulta de rastreamento são: conhecer a história pregressa da
pessoa; realizar o exame físico, incluindo a verificação de pressão arterial, de dados
antropométricos (peso, altura e circunferência abdominal) e do cálculo do IMC;
identificar os fatores de risco para DM; avaliar as condições de saúde e solicitar os
exames laboratoriais necessários e que possam contribuir para o diagnóstico e para a
decisão terapêutica ou preventiva.
Exame físico:
• Medidas antropométricas: obtenção de peso e altura para cálculo do índice de massa
corporal (IMC) e aferição da cintura abdominal (CA).
• Exame da cavidade oral: atenção para a presença de gengivite, problemas
odontológicos e candidíase.
• Medida da PA e frequência cardíaca: duas medidas de PA, separadas por, pelo
menos, um minuto, com paciente em posição sentada.
• Pescoço: palpação de tireoide (quando DM tipo 1).
• Ausculta cardíaca e pulmonar.
• Exame dos pés: lesões cutâneas (infecções bacterianas ou fúngicas), estado das
unhas, calos e deformidades. Avaliação dos pulsos arteriais periféricos e edema de
membros inferiores; exame neurológico sumário.
• Exame de fundo do olho.
Fisiopatologia do DM
A Insulina é secretada pelas células beta do pâncreas, quando os níveis de glicose
sanguínea ficam elevados. Essas células possuem transportadores de glicose que
permitem o influxo dessa, a qual é fosforilada pela glicocinase e glicose-6-fosfato
dentro da célula. Logo é oxidada para formar ATP, inibindo os canais de potássio,
despolarizando a membrana celular. Consequentemente canais de cálcio dependentes
de voltagem se abrem e ocorre influxo de cálcio, estimulando as vesículas com
insulina a liberarem para fora da célula (exocitose).
Após isso, a Insulina irá sinalizar os receptores tirosina cinase e ao se ligar com a
subunidade alfa, estimula a beta a se autofosforilar. Logo ocorre uma cascata de
sinalizações, pois a após a autofosforilação a IRS é estimulada e logo segue a
seguinte ordem: PI3K---> PDK---> Akt/PKB ---> AS160.
A AS160 inibe a translocação do GLUT-4 quando não há estímulo. Portanto, após a
sinalização da Akt/PKB irá fazer com que o GLUT-4 chegue na membrana para captar
glicose.
Em casos de excesso de tecido adiposo, como ocorre na obesidade, há aumento da
liberação de citocinas pro-inflamatórias como TNF-a e também há mais ácidos graxos
livres. Os receptores TLR-4 reconhecem LPS, mas também os AGs, portanto ao se
sinalizado terá ativação de JNK (serino cinase) que irá fosforilar ao invés da IRS na
subunidade beta. Dessa forma, bloqueia a via da insulina para captação de glicose.
Além disso, JNK ativa indiretamente o NFkB que estimula a liberação de mediadores
inflamatórios como iNOS, TNF-a e COX2. O TNF-a ao se ligar com os receptores
trímericos promove também o estímulo de JNK. Dessa forma, a insulina não conclui a
via e não irá captar glicose, promovendo a resistência insulínica.
O exercício físico reduz expressão de proteínas de efeito negativo para a via da
insulina como JNK, IKK, PTP1B e iNOS (que estão em excesso no caso da
obesidade). O que possibilita volta da via da insulina e a translocação do GLUT-4.
Devido ao gasto de energia, diminuição de ATP e aumento de AMP, a enzima AMPK é
ativada e permite a translocação do GLUT-4 independemente da AS160 e da via da
insulina. Além disso, com a perda de peso, diminuiria a hiperplasia e hipertrofia dos
adipócitos e assim a quantidade AGs livres e liberação de citocinas pro-inflamatórias.
Complicações
Os mecanismos pelos quais ocorre doença vascular são:
-Glicosilação das proteínas séricas e teciduais com formação de glicação avançada
dos produtos finais
-Produção de superóxidos
-A ativação da proteína quinase C, molécula de sinalização que aumenta a
permeabilidade vascular e causa disfunção endotelial
-Aceleração das vias biossintéticas da hexosamina e do poliol, levando ao acúmulo de
sorbitol nos tecidos
-Hipertensão arterial sistêmica e dislipidemias que comumente acompanham o
diabetes melito
-Microtromboses arteriais
-Efeitos pró-inflamatórios e pró-trombóticos da hiperglicemia e da hiperinsulinemia que
comprometem a autorregulação vascular
A disfunção imunitária é outra complicação significativa, que se desenvolve a partir de
efeito direto de hiperglicemia sobre a imunidade celular.
Distúrbios da motilidade gastrintestinal
Nefropatias: Anormalidades glomerulares podem ser observadas, como espessamento
da membrana basal capilar, esclerose glomerular difusa e glomerulosclerose nodular.
As alterações da membrana basal capilar evidenciam-se por espessamento das
membranas basais ao longo dos segmentos glomerulares. Glomerulosclerose nodular
é um tipo de glomerulosclerose que consiste na formação de lesões nodulares nos
capilares glomerulares dos rins, resultando na redução do fluxo sanguíneo, perda
progressiva da função renal e, finalmente, insuficiência renal. As alterações da
membrana basal associadas à glomerulosclerose difusa tornam possível que proteínas
plasmáticas escapem para a urina, causando proteinúria e hipoproteinemia, edema e
outros sinais de disfunção renal. Aumento do rim, hipertrofia dos néfrons e
hiperfiltração são anormalidades precoces e refletem o trabalho excessivo realizado
pelos rins para reabsorver quantidades excessivas de glicose. Uma das primeiras
manifestações laboratoriais da nefropatia diabética é um aumento da excreção urinária
de albumina.
Retinopatias: caracteriza-se por permeabilidade anormal dos vasos retinianos,
formação de microaneurismas, neovascularização e hemorragias, retrações fibróticas
e descolamento da retina associados.
Complicações Macrovasculares: DM é fator de risco para doençacoronariana, doença
vascular encefálica e doença vascular periférica. Nos pacientes com diabetes tipo 2,
pode haver doença macrovascular por ocasião do diagnóstico. O risco mais alto de
complicações cardiovasculares desse grupo pode estar relacionado com os
componentes da síndrome metabólica.
Neuropatias: Dois tipos de alterações patológicas têm sido observados nos pacientes
com neuropatias diabéticas. A primeira é um espessamento das paredes dos vasos
nutrientes que irrigam o nervo e isto explica a hipótese de que a isquemia vascular
desempenhe um papel significativo na patogênese dessas anormalidades neurais. A
segunda é um processo de desmielinização segmentar que afeta as células de
Schwann. Esse processo de desmielinização está associado à redução da velocidade
de condução neural. São divididas em neuropatias somáticas e do sistema nervoso
autônomo.
Úlceras do pé diabético
Epidemiologia
16 milhões de brasileiros sofrem de diabetes. A taxa de incidência da doença cresceu
61,8% nos últimos 10 anos. O RJ aparece como a capital brasileira com maior
prevalência de diagnóstico médico da doença, com 10.4 casos a cada 100 mil
habitantes. O Brasil ocupa o 4º lugar no ranking dos países com o maior número de
casos, atrás da China, Índia e Estados Unidos.
Estima-se que mais de 88 mil brasileiros tenham DM1 e que o Brasil ocupe o terceiro
lugar em prevalência de DM1 no mundo, segundo a International Diabetes Federation.
Embora a prevalência de DM1 esteja aumentando, corresponde a apenas 5 a 10% de
todos os casos de DM. É mais frequentemente diagnosticado em crianças,
adolescentes e, em alguns casos, em adultos jovens, afetando igualmente homens e
mulheres. Subdivide-se em DM tipo 1A e DM tipo 1B, a depender da presença ou da
ausência laboratorial de autoanticorpos circulantes, respectivamente.
O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) corresponde a 90 a 95% de todos os casos de DM.
Em pelo menos 80 a 90% dos casos, associa-se ao excesso de peso e a outros
componentes da síndrome metabólica.
Tratamento não farmacológico
Exercício físico, principalmente atividade aeróbica 30 min diários x5 por semana.
Evitar açúcares refinados, instituir alimentação equilibradas do ponto de vista de
conteúdo de carboidratos (50 a 60%), proteínas (15%) e gorduras (30%).
Tratamento farmacológico
A insulina exógena é administrada para substituir a falta de secreção de insulina no
DM1 ou para suplementar a secreção insuficiente de insulina no DM2
Análogo sintético da Amilina
A amilina é um hormônio que é cossecretado com a insulina pelas células β após a
alimentação. Ela retarda o esvaziamento gástrico, reduz a secreção pós-prandial de
glucagon e aumenta a saciedade. Pranlintida é um análogo sintético da amilina
indicado como auxiliar da insulina na hora da refeição em pacientes com diabetes
tipos 1 e 2. A pranlintida é administrada em injeção SC imediatamente antes das
refeições. Quando a pranlintida é iniciada, a dose de insulina da hora da refeição deve
ser reduzida em 50%, para evitar o risco de hipoglicemia grave. Outros efeitos
adversos incluem náuseas, anorexia e êmese. A pranlintida não pode ser misturada na
mesma seringa com insulina e deve ser evitada em pacientes com gastroparesia
diabética (esvaziamento gástrico retardado), hipersensibilidade ao cresol ou
inconsciên- cia hipoglicêmica.
Incretinomiméticos
Glicose administrada por via oral resulta em maior secreção de insulina do que quando
uma mesma quantidade é dada por via IV. Esse efeito é referido como “efeito
incretina” e está fortemente reduzido no DM2. O efeito incretina ocorre porque o
intestino libera hormônios incretina, notavelmente o peptí- deo tipo glucagon-1 (GLP-1)
e o polipeptídeo insulinotrópico glicose-depen- dente em resposta à refeição. Os
hormônios incretina são responsáveis por 60 a 70% da secreção pós-prandial de
insulina. A exenatida e a liraglutida são incretinomiméticos injetáveis usados no
tratamento de pacientes com DM2.
Os incretinomiméticos são análogos do GLP-1 e exercem sua ativida- de atuando
como agonistas de receptores de GLP-1. Esses fármacos melhoram a secreção de
insulina dependente de glicose, retardam o esvaziamento gástrico, diminuem a
ingestão de alimento aumentando a saciedade (sensação de plenitude), diminuem a
secreção pós-prandial de glucagon e promovem a proliferação de células β.
Consequentemen- te, diminuem o ganho de massa corporal, a hiperglicemia pós-
prandial e os níveis de HbA1C.
Hipoglicemiantes orais
O principal mecanismo de ação inclui a estimulação da liberação de insulina das
células β do pâncreas. As sulfonilureias bloqueiam canais de K+ sensíveis ao ATP,
resultando em despolarização, influxo de Ca2+ e exocitose de insulina. Além disso, as
sulfonilureias podem diminuir a produção de glicose pelo fígado e aumentar a
sensibilidade periférica à insulina. Glinidas possuem ação de início rápido e curta
duração.
A Metformina aumenta a captação e o uso de glicose pelos tecidos-alvo, diminuindo,
assim, a resistência à insulina. Reduz a gliconeogênese hepática, retarda a absorção
intestinal de açúcar e melhora a sua captação e uso periférico, reduz apetite.
As TZDs (Tiazolidinadionas) diminuem a resistência à insulina, atuando como
agonistas para o receptor γ ativado por prolifera- dor peroxissoma (PPARγ), um
receptor hormonal nuclear. A ati- vação do PPARγ regula a transcrição de vários
genes responsi- vos à insulina, resultando em aumento da sensibilidade à insulina no
tecido adiposo, no fígado e no músculo esquelético. Os efei- tos desses fármacos nas
concentrações de colesterol são de in- teresse. A rosiglitazona aumenta a lipoproteína
de baixa densi- dade (LDL-C) e os triglicerídeos, ao passo que a pioglitazona diminui
os triglicerídeos. Os dois fármacos aumentam a lipopro- teína de alta densidade (HDL-
C).
Inibidores da α-glicosidase localizadas no bordo em escova intestinal, as enzimas α-
glicosidases hidrolisam carboidratos em glicose e outros açúcares simples que podem
ser absorvidos. Esses fármacos ingeridos no início da refeição, retardam a digestão de
carboidratos, resultando em níveis mais baixos de glicose pós-prandial.
Inibidores da dipeptidilpeptidase-4 inibem a enzima DPP-4, que é responsável pela
inativação dos hormônios incretina, como o GLP-1. O prolongamento da atividade dos
hormônios incretina au- menta a liberação de insulina em resposta às refeições e a
redução na secreção imprópria de glucagon. Podem ser usados como monoterapia ou
em associação com sulfonilureias, metformina, TZDs ou insulina. Diferentemente dos
increti- nomiméticos, estes fármacos não causam saciedade ou plenitude e são
neutros em relação à massa corporal.
Inibidores do cotransportador 2 sodio-glicose
O cotransportador 2 sódio-glicose (SGLT2) é responsável por reabsorver a glicose
filtrada no lúmen tubular dos rins. Ao inibir o SGLT2, estes fármacos diminuem a
reabsorção de glicose, aumentam a sua excreção urinária e diminuem a glice- mia. A
inibição do SGLT2 também diminui a reabsorção do sódio e causa diurese osmótica.
Por isso, os inibidores do SGLT2 podem reduzir a pressão arterial. Contudo, não são
indicados no tratamento da hipertensão.
Outros fármacos:
Tanto o agonista dopaminérgico bromocriptina como o sequestra- dor de ácidos
biliares colesevelam produzem reduções modestas na HbA1C. O mecanismo de ação
da redução da glicemia é desconheci- do para os dois fármacos. Embora
bromocriptina e colesevelam se- jam indicados para o tratamento do DM2, suas
eficácias modestas, seus efeitos adversos e o número de comprimidos limitam seu uso
na clínica.
Bibliografia
http://files.bvs.br/upload/S/1983-2451/2011/v36n3/a2664.pdf (Diabetes melito:
hiperglicemia crônica e suas complicações)
Diretrizes Sociedade Brasileira de Diabetes 2019-2020
http://www.scielo.br/pdf/abem/v53n4/v53n4a03.pdf (Novos mecanismos pelos quais o
exercício físico melhora a resistência à insulina no músculo esquelético)
file:///C:/Users/Manuela/Downloads/4769-21753-1-PB%20(2).pdf (Resistência à
insulina associada à obesidade: Efeitos anti-inflamatóriosdo exercício físico)
Livro farmacologia ilustrada 6a edição - capítulo 25 (antidiabéticos)
http://files.bvs.br/upload/S/1983-2451/2011/v36n3/a2664.pdf
http://www.scielo.br/pdf/abem/v53n4/v53n4a03.pdf
file:///C:/Users/Manuela/Downloads/4769-21753-1-PB (2).pdf