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1 imunologia 28/05/2021 Células do sistema imunológico MEDULA ÓSSEA Na nossa medula óssea existem as células tronco hematopoiéticas, essas células podem se diferenciar em outras células dependendo do estimulo que ela receba. Pode por exemplo se transformar em monócito que ao adentrar ao tecido se transforma em macrófago; pode se transformar em neutrófilo; em uma célula dendrítica (que também pode ser gerada pela diferenciação de um monócito); em linfócito T; em linfócito D; em célula NK. As células tronco são localizadas na medula óssea que está dentro dos ossos chatos e longos (fêmur, esqueleto da pelve). Ela diferencia-se em medula óssea vermelha (grande quantidade de eritrócitos, hemácias, essa medula produz as células do sangue) e amarela (grande quantidade de células de gordura, ausência de células sanguíneas). Quando se inicia o processo de diferenciação da célula tronco ela pode se transformar em célula progenitora mieloide ou célula progenitora linfoide. A mieloide de acordo com o estímulo que recebe pode se diferenciar em megacariócito (que vai dar origem as plaquetas); eosinófilo; basófilo; hemácias (eritrócitos); monócitos (dá origem aos macrófagos e células dentríticas); neutrófilos, etc. A linfoide pode se diferenciar em uma célula precursora de linfócito T (depois de sofrer maturação da origem ao linfócito T); célula precursora de linfócito B (dá origem ao linfócito B, e mais tarde ao plasmócito); célula NK (Natural Killer). 2 Doação de medula óssea REDOME: registro nacional de doadores de medula óssea, banco de dados que cadastra os voluntários e busca pessoas que precisam de doação e que são compatíveis com o doador. O procedimento é simples, dura 90 minutos, faz-se uma anestesia peridural ou geral e a internação dura 24 horas. A doação também pode ser feita por aférese (doador usa medicação para aumentar número de células tronco circulantes, faz-se a coleta de sangue por aférese (aparelho separa células tronco e os demais elementos são devolvidos ao doador)). A medula do doador se recompõe em 15 dias. Principais células do sistema imunológico (Quantidade e eficiência) Macrófagos, Neutrófilos, Células dendríticas e linfócitos Todas as células do sistema imunológico derivam de células tronco presentes na medula óssea vermelha. A célula tronco se divide em célula progenitora mielóide e é essa que vai dar origem ao neutrófilo. 3 neutrófilos Os neutrófilos são leucócitos polimorfonucleares por apresentarem núcleo segmentado com 3 a 5 lóbulos conectados. É a maior população de leucócitos presentes no sangue, responsável por medir as etapas iniciais do processo inflamatório (primeira célula a chegar no sítio inflamatório para atacar o antígeno). A citosina que induz a célula progenitora mieloide a se transformar em neutrófilo, é o fator estimulador de colônia de granulócitos (G- CSF). Possui vida curta, circula na via sanguínea por apenas 6 horas, e se nesse intervalo de tempo ele for recrutado para os sítios de infecção, ele irá ao tecido e iniciará a ação contra o antígeno, se ele não for recrutado, morrerá por apoptose. Núcleo segmentado, lobulado, citoplasma rico em grânulos. Os mediadores quimiotáticos atraem os neutrófilos da corrente sanguínea para o tecido, citosina aumenta a permeabilidade vascular e o neutrófilo consegue se espremer para atravessar entre as células do vaso sanguíneo até chegar ao tecido. Presente no mesmo sítio, a célula atua na eliminação do antígeno. Pode usar 3 estratégias para combater: Fagocitose: assim como o macrófago e células dendríticas, o neutrófilo também expressa na sua membrana plasmática receptores de antígeno de baixa especificidade. Quando esse receptor se liga ao antígeno, o neutrófilo emite pseudópodes que englobam esse antígeno. Para eliminar o antígeno englobado junto com o receptor, essa vesícula fagossomica se funde a vários lisossomos formando fagolisossomo, onde os patógenos são mortos por enzimas proteolíticas, por espécies reativas de oxigênio e também de nitrogênio, degradando os patógenos em vários pequenos pedaços que serão depois apresentados ao linfócito T. Quando os neutrófilos e macrófagos são fortemente ativados, eles podem danificar os tecidos normais do hospedeiro por meio da liberação de enzimas lisossômicas de espécies reativas de oxigênio e também ácido nítrico, a ação dessas células provocam uma toxicidade para o tecido onde está acontecendo a inflamação. Degranulação: liberação no meio extracelular do conteúdo dos seus grânulos. Grânulos citoplasmáticos se fundem com a membrana plasmática liberando no meio extracelular todo seu conteúdo. São destacados dois tipos de grânulos existente no neutrófilo, os específicos (maior número no citoplasma e contém enzima lisozima, colagenase e elastase) e os azurófilos (são os lisossomos, estão em menor número, possuem enzimas como defensinas e catelicidinas) Formação de NETS: armadilhas extracelulares de neutrófilos. Consiste na liberação de conteúdo intracelular do neutrófilo formando uma rede extracelularmente, e esse conteúdo liberado é constituído não só pelo conteúdo dos grânulos citoplasmáticos, mas pela cromatina (material nuclear), forma-se uma espécie de rede que envolve o patógeno e como consequência o patógeno é eliminado. Algumas doenças podem estar relacionadas com a realização desse processo: autoimunes, câncer, doenças inflamatórias. Condições normais: 2.000 a 7.500/mm3 Condições patológicas: Neutrofilia (aumento de neutrófilos no sangue, por infecção, induzindo resposta inflamatória): >7.500/mm3 Neutropenia (diminuição de neutrófilos no sangue, comum em pacientes em quimioterapia ou com leucemia, predispõe o paciente para infecções oportunistas (bactérias e fungos)): <2.000/mm3 4 eusinófilos Eosinófilos assim como mastócitos e basófilos são importantes da imunidade inata e adquirida. Possuem grânulos citoplasmáticos preenchidos por vários mediadores inflamatórios e antimicrobianos que participam das respostas alérgicas e também contra helmintos. É produzido em pequena quantidade (1 a 3% das células polimorfonucleares), núcleo bilobulado, diversos grânulos citoplasmáticos, vida curta de 1 dia na circulação e 6 dias nos tecidos, estão em maior concentração no sangue a meia noite e menor ao meio dia (variações hormonais). Principais funções: defesa contra helmintos (estimulam uma população de linfócitos T (Th2), estimulam a produzir interleucina 4 e 5, a 4 promove o aumento de anticorpos IgE que se liga a superfície do helminto. A 5 ativa os eosinófilos que se ligam ao imunocomplexo e secreta grânulos com componentes enzimáticos). Núcleo bilobulado, diversos grânulos citoplasmáticos. Com a entrada de um helminto no corpo, uma célula apresentadora de antígeno captura antígenos desse helminto e apresenta ao linfócito Th2, dessa forma antígenos derivados do helminto vão estimular uma população de linfócitos Th2 a proliferar, fazer cópias e posteriormente produzir citonas, interleucina 4 e 5. A 4 estimula o linfócito B a produzir anticorpos do tipo IgE que se liga a superfície do helminto deixando-o revestido. A 5 ativa os eosinófilos que se ligam ao imunocomplexo e liberam seus grânulos com componentes enzimáticos, esses grânulos matam os helmintos. Os grânulos dos eosinófilos possuem proteína básica principal (toxicidade aos helmintos, ação lesiva ao epitélio brônquico, fase tardia da reação alérgica, desativa atividade anticoagulante da heparina, papel importante na asma) e proteína catiônica eosinófica (toxicidade aos helmintos, ação lesiva às células de mamíferos, desativa atividade anticoagulante da heparina e papel importante na asma), neurotoxina derivada do eosinófilo (atividade ribonuclease,pode danificar neurônios com mielina presente) e peroxidase eosinofílica (gera radicais oxidantes na presença de peróxido de hidrogênio). Eosinófilos possuem uma capacidade fagocítica porém pouco relevante, são fontes importantes de óxido nítrico (derivado de nitrogênio, também presente em macrófagos e neutrófilos, forte ação na eliminação de patógenos, vem sendo utilizado como biomarcador para auxiliar na detecção de inflamação da via aérea e dessa forma no diagnóstico de asma e definição do tratamento que será utilizado). BASófilos Basófilos possuem importantes funções nas imunidades inata e adquirida, possuem grânulos citoplasmáticos preenchidos por vários mediadores inflamatórios e antimicrobianos e participam das respostas alérgicas e também contra helmintos. Constituem menos de 1% dos leucócitos do sangue; seus grânulos possuem enzimas hidrolíticas, fatores quimiotráticos para neutrófilos e eosinófilos, heparina, histamina, demonstra importância do basófilo na resposta inflamatória; expressam receptores para ligação à IgE e IgG, podendo serem estimulados pela ligação do antígeno; em virtude a baixa quantidade de número de basófilos nos tecidos a sua importância na defesa do hospedeiro e nas reações alérgicas é incerta. Atuam fazendo degranulação. 5 MASTÓCITOS Mastócitos possuem importantes funções nas imunidades inata e adquirida, possuem grânulos citoplasmáticos preenchidos por vários mediadores inflamatórios e antimicrobianos, atuam na resposta contra alérgenos e helmintos. Possuem grânulos ricos em citocinas, histaminas, heparinas, proteases e outros mediadores, não se encontra mastócitos maduros na corrente sanguínea e sim na pele e epitélio das mucosas, expressam receptores para ligação Fc de anticorpos IgE e IgC (tipos diferentes de anticorpos, produzidos por linfócitos B ou plasmócitos, que desempenham papéis diferentes). O fragmento cristalizável (Fc) é a porção do anticorpo que se liga aos receptores para a porção Fc dos mastócitos, eosinófilos e basófilos. Os receptores Fc se ligam as porções Fc dos anticorpos IgE ou IgG, de modo que o mastócito fica todo opsonizado por anticorpos. Os anticorpos ligados aos mastócitos podem reconhecer o antígeno e essa ligação pode ocorrer de forma cruzada, dois anticorpos se ligando ao mesmo antígeno no mesmo momento, ocorrendo essa ligação cruzada, o mastócito degranula liberando conteúdo dos seus grânulos para agirem na resposta contra o patógeno. Esses mediadores liberados vão provocar alterações nos vasos sanguíneos (vaso dilatação, aumento da permeabilidade vascular, que faz parte do processo inflamatório). São importantes na defesa contra helmintos, e nos sintomas durante as respostas alérgicas. MAcrófago Macrófago: monócito que pela corrente sanguínea chega aos tecidos e se diferencia em macrófago, o que causa diferenciação são citocinas presentes nos tecidos. O monócito é atraído para os tecidos por mediadores quimiotáticos e se transforma em macrófago por ação da citosina. Macrófago ao reconhecer o antígeno por meio da ligação receptora antígeno, ele se ativa, essa ligação é uma interação de baixa especificidade (macrófago é na imunidade inata, o mesmo receptor do macrófago se liga a vários antígenos diferentes). Após ser ativado emite pseudopodes que englobam o antígeno até ficar preso na vesícula dentro do macrófago (fagocitose), lá dentro ele é destruído. Diferenças do monócito e macrófago (mais capacidade antimicrobiana, capacidade fagocítica e mais lisossomos). É importante na recuperação de tecidos lesionados no processo de inflamação. Macrófago fagocita qualquer antígeno que seu receptor reconhece, porém prefere o antígeno opsonizado (revestido). 6 Monócito Macrófago Células dentríticas Células dentríticas são apresentadoras de antígenos (APC profissional), capaz de expressar a molécula que apresenta antígeno para linfócito TCD8 positivo e linfócito TCD4 positivo. Consegue apresentar antígenos que capturou para dois tipos de linfócitos. Importante na imunidade inata, possui conexão entre imunidade inata e adquirida, célula fagocítica, localizada nos tecidos linfoides, epitélio das mucosas, parênquima dos órgãos, localização estratégia (papel estratégico nas imunidades): sentinelas do sistema imunológico, expressa em sua membrana diversos tipos de receptores para antígenos (TLR). Esses receptores conseguem se ligar a padrões moleculares, grupos de moléculas, quanto de patógenos quando de células danificadas. Em resposta a patógenos ou agentes inflamatórios, produz grande quantidade de citosina chamada de TNF- α (fator de necrose tumoral alfa). A célula dendritica imatura apresenta baixos níveis de receptores para quimiocinas e moléculas coestimuladoras importantes para migração até os órgãos linfoides e apresentação de antígenos para linfócitos T (como CCR1, CCR5 e CCR6). A madura apresenta altos níveis dessas proteínas do MCH-II, que é a proteína responsável por apresentar antígeno ao linfócito TCD4 positivo, em receptor CCR7, em moléculas coestimuladores CD80, CD86 e CD40, no processo de amadurecimento ganha proteínas em sua membrana, passa a expressar receptores que vão leva-la através da atração quimiotática, será quimicamente atraída até os órgãos linfoides e vai expressar MCH-II e moléculas estimuladoras que vão permitir a correta e expressiva apresentação de antígeno aos linfócitos T. Linfócito Megacarioto 7