Patologia clínica - CMV e mononucleose

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Citomegalovirus pode também ser conhecido como citomegalovirose, e ela e a Mononucleose são doenças virais que tem uma clínica na pessoa adulta que semelhante a uma dor de garganta ou sintomas de infecção qualquer, não sendo investigada de início. Hoje investiga-se mais a mononucleose se o paciente for adolescente, por exemplo.
São doenças antigas, mas antigamente não havia exames característicos para as mesmas. A partir do surgimento dos exames houve uma pesquisa melhor. Quando o desenvolvimento dessas viroses é pré-natal pode gerar malformações fetais.
CITOMEGALOVIRUS
· Infecção durante vida uterina e período perinatal → se a infecção ocorrer nas primeiras 27 semanas, maiores são as chances de alterações do feto, do que se acontecerem no 3 ° trimestre. No período perinatal pode não haver sequelas para esse bebê, pode até ser assintomático
· 85% população adulta → em algum momento da vida, 85% da população já foi infectada, porém em alguns pode passar despercebido, sem ter feito diagnóstico, enquanto em alguns pode ser diagnosticado em sua fase clínica. 
· Vírus latente → A citomegalovirose é uma doença que pode decorrer durante a vida, o vírus fica latente durante a vida toda, pode ser reativado a qualquer momento. Frente a uma imunossupressão por exemplo, o vírus é ativado. 
· Herpesviridae - DNA vírus 
OBS: vírus tem a transmissão vertical na hora do parto e a amamentação.
Há 4 momentos da vida em que podemos adquirir o vírus:
	
· Infecção congênita 
· Capacidade de infectar o feto: o vírus tem a capacidade de infectar o feto, passando as barreiras placentárias muitas vezes a mãe é assintomática, mas no feto tem um clinica que pode ser incompatível com a vida, podendo ir a óbito, ou não ir a óbito e ter sequelas. 
· Índice socioeconômico população de maior índice econômico tem maior propensão de adquirir o vírus, mas atinge qualquer população e deve ter uma atenção igual para todos. 
· Presença de anticorpos maternos - não conseguem impedir a passagem do vírus para o feto. Essa presença de anticorpos pode reduzir a clínica da criança. Existem 2 situações:
· A mãe pode ter sido infecção primária no ato da gestação.
OBS: Quando a mãe adquiriu a primeira vez a infecção durante a gestação tem a maior capacidade provocar maiores malformações fetais e ter sequelas do que a mãe que o vírus apenas se reativou, pois nesse caso a mãe já vai ter Ac (IgG que passam pela placenta para o feto), eles não previnem a infecção, mas previnem a clínica do paciente, então não tem alterações no feto pois o vírus vai ficar latente. Já na infecção primária a mãe está desenvolvendo ainda os Ac, e o IgM não passa para o feto, apenas o IgG então pode ter condições mais graves. 
· Mãe já teve a infecção antes da gestação, o vírus ficou latente e durante a gestação devido à queda da imunidade o vírus entra no período de infecção. 
· Doença de inclusão citomegálica, ou seja, essa criança ao nascer vai desenvolver icterícia, hepatoesplenomegalia, petéquias (sangramentos), microcefalia, coriorretinite (inflamação na retina no corpo ciliar que é uma parte muscular e a camada coroide que é ela que leva nutriente e irriga o olho), calcificações cerebrais (mais difusas, podendo acometer região motora, de intecto ou de qualquer parte do SNC).
OBS: Se essa criança nasce com vida uma das sequelas é perda da visão, da audição e déficit cognitivos. 
· Infecção perinatal - durante o trabalho de parto e pelo leite materno.
· Já foi encontrado o vírus no leite materno. 
· A incidência dela é muito baixa (menor que a congênita) e o desenvolvimento de alterações na criança não é tão visível. Menos de 20% das crianças infectadas vão ter as sequelas e clínica do vírus.
· Encontrado o vírus em secreções uterinas, então durante o trabalho de parto o bebe entra em contato que pode contamina o RN. 
· Infecção adquirida na fase de criança ou adulto adquire por transmissão horizonta, que é por contato com secreções contaminadas.
· É muito contaminada por saliva e urina. 
· Via sexual - já foi visto CMV no sêmen e secreções uterinas.
· Normalmente é assintomática - na vida adulta a infecção primária é assintomática (não tem a clínica), e quando tem clínica é semelhante à da mononucleose (então pede exame dos 2 para confirmar qual é). 
· Clínica: 
· Decursa numa febre, mas ela não é uma febre 2-3 dias, ela dura mais de 10 dias, sendo persistente e antitérmicos não começam a melhorar quando começa essa sintomatologia geralmente da antibióticos, então cria-se a resistência da febre por antibióticos.
· Fraqueza acompanhada de uma intensa sudores (principalmente por causa da febre para ter controle de temperatura).
· Hepatoesplenomegalia (alterações das enzimas hepáticas ALT e AST). 
· Em crianças normalmente é acompanhado de linfonodomegalia (principalmente na região de pescoço, sofrendo aumento de tamanho).
· Ausência de faringite (não desenvolve dor de garganta, diferentemente da mononucleose).
· Hemograma vai observar linfocitose acompanhado de um aumento de leucócitos nisso vai observar linfócitos atipidos, pois não dá tempo de maturar na medula então é mandado para corrente sanguínea para conter a infecção (o valor de linfócitos aumenta muito).
· Pacientes imunocomprometidos → pacientes transplantados, soropositivos
· A infecção por CMV é considerada uma infecção oportunistas, e não são só os que possuem a doença ativa do HIV que é a aids, tem os transplantados que sofrem imunossupressão para evitar rejeição
· Alta incidência +/- 70 a 80%. 
· Nesses pacientes, a síndrome do CMV está sempre associada a um quadro de pneumonia, retinite e ulcerações (principalmente gástricas), muitos podem evoluir para óbito. 
· O diagnóstico laboratorial pode ser feito de duas formas: 
· Pesquisa direta → quando vou ver se existi o vírus no corpo
· Microscopia eletrônica é uma técnica cara e sensibilidade baixa, por isso é pouco usada na clínica. 
· Histopatológico e citológico pode ser utilizado em algumas situações, mas não confirma o diagnóstico, ele precisa de outro exame.
· Imuno-histoquimica e imunocitologia é usada quando realiza biópsia, então por ser procedimento invasivo ele é pouco indicado. 
· Detecção do Ag pp65 em neutrófilos (antigenemia) o CMV predomina as infecções dentro dos neutrófilos, nisso eles configuram os neutrófilos para produzir suas PTNs, e uma das que são produzidas é a pp65, então se detectar essa PTN quer dizer que os neutrófilos tem o vírus.
· O PCR se baseia na determinação de fragmentos do DNA, ou seja, de há ou não DNA. É uma técnica utilizada, e consegue determinar até mínimas de DNA, então não precisa ter uma infecção muito ativa.
· Pesquisa indireta → não acha o vírus, acham os anticorpos produzidos contra o vírus. 
· Vemos o IgM anti-CMV (fase aguda) e IgG anti-CMV.(fase crônica).
- Correlação clínico-laboratorial
1. CONGÊNITA
· Quando a criança nasce tira uma amostra e são aplicados de testes PCR (direto que determina o vírus) e IgG anti-CMV e IgM anti-CMV (indiretos que determina Ac em relação ao vírus). 
· PCR se for positivo logo após o nascimento é um dos indícios de infecção congênita.
· Se der IgG positivo não pode afirmar que a criança teve infecção congênita, porque o IgG passa pela placenta placentária, então a mão pode ter enviado para a criança e não ela ter sido infectada. Deve ser dosado o IgG, só que é feito logo que a criança nasce a pós 4 semanas. 
· Se foi a mãe que mandou o IgG, quando a criança nasce vai estar alto, mas com o tempo some pois não foi a criança que produziu. 
· Se dosar ao nascer, o IgG estiver alto e depois de 4 semanas estiver alto novamente aí pode inferir que é uma infecção congênita.
· Outro marcador é o IgM, pois ele não passa pela barreira placentária. Se for dosado log após o nascimento e der positivo significa que o bebê tem o vírus e pior, que está na sua fase ativa (RN que está produzindo o IgM).
· Muito mais relevante é saber se a mãe se contaminou durante a gestação através dos exames feitos no pré-natal como o ultrassom e encontrar achados como retardo docrescimento, ventriculomegalia cerebral, ascite, calcificação intracraniana, diminuição do líquido amniótico, que podem indicar contaminação por CMV, porém não é algo preciso porque estes achados podem indicar diversas patologias congênitas. 
· Como saber se a mãe teve a infecção primária na gestação ou já teve e foi reativada na gestação? Quando determina na mãe aí vai ter um prognóstico do bebê, para isso vai dosar:
· IgM Anti-CMV se der positivo é um indicio muito forte de que a mãe tem infecção aguda pelo CMV, então é uma infecção primária que foi adquirida durante a gestação.
· Avidez do IgG Anti-CMV (mais utilizado) rapidez com o qual o corpo consegue produzir IgG maduros, então se tiver um infecção primária o IgG demora muito tempo, agora se infecção por reativação tem uma maior rapidez desse IgG entrando na corrente sanguínea (avidez menor que 30%, avidez entre 30-50% e avidez maior que 50%).
· Se a avidez der menor que 30% quer dizer que está demorando para o IgG madurar (está demorando para ser produzido) por isso a mãe está tendo uma infecção primária.
· Se a avidez for maior que 50% quer dizer que o IgG está sendo produzido mais rapidamente, pois já tinha, o que mostra que a mãe está tendo uma reativação da infecção durante sua gestação.
· CMV no líquido amniótico → punção do líquido, então é uma técnica mais excluída por conta da maior dificuldade para realização do exame. 
2. PERINATAL 
· Dosa PCR e IgM assim que o bebê nasce, mas aí é dosado novamente depois de 4 semanas.
· Ex: A mãe teve CMV, só que quando a criança nasceu foi dosado e os 2 deram negativos isso vai descartar a infecção congênita, mas aí daqui 4 semanas repete o exame o PCR e IgM da positivo, quer dizer que a criança se contaminou na hora do parto ou no aleitamento (infecção perinatal).
· Importância é que o prognóstico vai depender se ela nasceu no período correto ou prematura. 
· Se ela nasceu no período correto (a termo), a grande maioria pode ser assintomática e lá na adolescência pode ser que tenha a clínica, mas tem aquelas que apresentam a clínica, só que será mais leve. 
· Se a criança nasceu prematura (pré-termo) então ela vai ter toda a clínica do CMV, só que nas crianças prematuras contaminadas por via vertical a grandes chances de a mesma desenvolver pneumonia, septicemia e óbito.
	
3. ADQUIRIDA
· Dosa IgM e IgG:
· IgM positivo junto com clínica do paciente vê uma infecção ativa.
· IgG presente quer dizer que já teve contato com o vírus, e se ele desenvolver a clínica será uma reativação viral durante uma queda imunológica.
4. IMUNOCOMPROMETIDOS 
· Necessário investigar diretamente e indiretamente esses pacientes.
· Analises teciduais, ou seja, se é uma pneumonia pega a secreção broncoalveolar para ver qual agente etiológico. Se é uma infecção urinária, pega a urina para determinar o agente causador (pegar in situ, ou seja, no tecido comprometido).
· Pesquisa o Ag pp65 do CMV dentro dos neutrófilos, pois se der positivo significa uma infecção ativa pelo vírus. Nisso vai direcionar o tratamento para vírus.
MONONUCLEOSE INFECCIOSA
· Vírus epstein-Barr (EBV) herpesvirus.
· Síndrome de mononucleose infecciosa - é caracterizada por uma tríade: febre por tempo prolongado (mais de 10 dias o que gera confusão com o CMV), linfonodomegalia e faringite associada (não aparece no CMV). O decurso do tratamento é de infecção de garganta, começando a tratar como dor de garganta e antibiótico, piorando o quadro e tendo uma mudança nisso, passando por hipótese diagnóstica de mononucleose. Em adolescentes é mais fácil de suspeitar da mononucleose, pois é a doença do beijo.
· Após infecção primária - latência e reativação. Essa infecção primária também é silenciosa, assintomática. Como fica latente ela se reativa de tempos em tempos com a queda da imunidade, ou seja, ela fica em ciclos. Uma vez esse vírus presente no nosso corpo ele sempre estará presente. Quando você é infectado você vai adquirir Acs, então fica menos incidente.
· Esse agente etiológico está envolvido com algumas doenças do nosso organismo pode ser um agente que causa doenças autoimunes, como por exemplo, diabetes tipo 1, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico.
· Ex: durante a adolescência adquiriu a síndrome da monocleose infecciosa e em torno dos 40 anos começo apresentar diabetes tipo 1, um dos motivos pode ser a infecção quando mais jovem. 
· Doenças autoimunes, doenças linfoproliferativas e neoplasias (principalmente de orofaringe, mama e TGI) → Esse vírus pode ser um estopim para o desenvolvimento dessas doenças, porém nada é confirmado ainda. A doença linfoproliferativa (gera maior desenvolvimento de células de defesa, principalmente linfócitos) pode acabar reagindo contra tecidos do seu corpo gerando úlceras gástricas e intestinais intensas. 
OBS: É conhecida como a doença do beijo pois está nas secreções da orofaringe.
OBS: A maioria dos indivíduos que são infectados pelo vírus da monocleose, eles vão apresentar a doença linfoproliferativa.
- Epidemiologia e transmissão 
· Surgimento dos sintomas - são tardios, começam a aparecer depois de 4 a 7 semanas.
· Muito presente na orofaringe e secreção salivar
· Mais de 80% das crianças com menos de 12 anos de idade tem Ac contra a mononucleose. Não é porque elas estão beijando mais cedo, mas sim que as crianças têm os contatos com outras secreções (roupas, chupetas do outro, pegar pedaço de lanche na escola, beijo entre filhos e pais, mastigar alimento para dar para a criança).
· Infecção primária (lactentes e crianças) → pode ser assintomática ou quando tem clínica não é tratado como mononucleose infecciosa, a não ser que a febre persista por mais de 12 dias, que aí começa a fazer investigação.
· Infecção na adolescência (maior pico) → desenvolver a síndrome e apresenta a tríade (febre persistente, linfonodomegalia e faringite).
· Já foi encontrado o vírus em secreções de colo uterino e sêmen → pode ter a contaminação por via sexual, mas é raro. 
· Transmissão placentária e leite materno → pode ter a transmissão congênita e a transmissão vertical mas a incidência é mínima. 
· Transfusão de sangue e transplantes→ Nos transplantados é o pior, pois pode gerar a doença linfoproliferativa (gera úlceras gástricas e intestinais) pela mononucleose, gerando um ataque ao tecido novo.
· CARACTERÍSTICA DO VÍRUS
· O vírus da mononucleose infecta os linfócitos B e adora células da orofaringe, por isso é comum a faringite. Quando esse vírus entra em contato com o linfócito B ele se modifica, esse processo chama imortalização do linfócito B. Ele começa a produzir imunoglobulinas heterófilas, que quando o linfócito B é contaminado, este começa a produzir imunoglobulinas que não são específicas paras mononucleose, como IgA, IgG, IgM. São heterófilas porque podem reagir com diversos antígenos e não contra o próprio vírus. Logo após a infecção do linfócito B, pode ocorrer dois tipos de infecção a lítica e a não lítica.
· Herpesviridae
· Linfócitos B e células orofaringe (contamina a orofaringe e os linfócitos B).
· Imortalização do Linfócito B quando o vírus infecta e começa a modificar a característica para produzir imunoglobulinas das mais diferentes classes, que não tem uma especificidade contra o epstein-Barr por exemplo. Por isso se pedir um exame vai dar elevada a quantidade de IgA, IgG e IgM.
· Logo após a infecção dos linfócitos B pode ocorrer dois tipos de infecção:
· Lítica: Vem de lise (quebra), ou seja, é quando o vírus contamina o linfócito B, se reproduz dentro dele e acaba estourando o linfócitos para liberar seus vírions e infectar outras células. Então é a fase de proliferação viral e a fase aguda da mononucleose. 
· Não lítica: é a latência, o vírus fica dormente dentro do linfócito B, então ele não se replica nesse momento. Isso ocorre até que atinja um período intermitente de baixa da imunidade do nosso organismo e ele passa a se reproduzir e entrar na fase lítica. Essa fase seria uma fase que eu já tive contato com esse vírus e não mais de forma aguda. 
OBS: Asduas fases produzem PTNs que são os Ag, então quando ele está se replicando ele está liberando Ag (produzir a capsula, produzir seu DNA), e também quando ele está na forma latente ele precisa produzir PTNs e consequentemente Ag para sobreviver e não vir nada e destruí-lo. A partir desses Ag consegue determinar o que está acontecendo com o corpo do paciente, se ele está numa infecção aguda, se ele já teve a infecção ou se ele está numa reativação do vírus. 
· DIAGNÓSTICO LABORATORIAL 
· No hemograma do paciente com mononucleose:
· Linfocitose: aumento da porcentagem de linfócitos como o aumento total de linfócitos.
· Reação leucemoide: quando tem leucócitos totais (cels de defesa/gls brancos) maiores que 25.000 e menor que 50.000, ou seja, ocorre uma produção alta de linfócitos, mas que não seja a desenvolver uma leucemia por exemplo, e sim a reação leucemoide que aumenta muito o número de leucócitos (predominantemente de linfócitos linfocitose).
· Neutropenia: diminuição de neutrófilos, pois o foco é predominante de linfócitos porque o foco do corpo é produzir cels brancas, que são de defesa contra vírus.
· Trombocitopenia: diminuição da contagem de plaquetas (aparecimento de petéqueas).
· Anemia hemolítica: é observado em alguns pacientes. 
· Diminuição de Hb.
· VCM pode estar alto, baixo ou normal.
· Tem aumento de reticulócitos. Corpo começa a produzir mais cels vermelhas na tentativa e evitar essa anemia que está ocorrendo por causa de hemólise.
· Concomitantemente observa aumento de bilirrubina devido a lise das hemácias. 
· IgA, IgM e IgG aumentados, por conta das imunoglobulinas heterófilas. Faz parte do processo de imortalização dos linfócitos B.
· AST e ALT elevadas, processo importante no fígado → transaminases hepáticas (se estiver muito alterado pode desenvolver icterícia mas não tão grave quanto nas hepatites).
· Dosar anticorpos específicos da mononucleose: 
· IgM anti-VCA → VCA é o capsídeo viral, então é um Ac contra a cápsula do vírus. Quando ele dá positivo pode significar que o paciente está numa infecção viral ativa, ou seja, está ocorrendo o processo de mononucleose infecciosa. Não é obrigatório dar positivo para indicar que tem uma infecção ativa.
· IgG anti-VCA → aparece tanto na replicação ativa do vírus, que é a fase aguda, quanto quando já teve o contato com o vírus, que é a fase crônica.  Sozinho não vai dizer se está na fase aguda ou crônica, por isso precisa associar ele a outros exames.
· EA-D IgG → EA-D é um antígeno precoce, sendo produzidos no momento de replicação viral. Marcador de atividade da infecção, então está ocorrendo uma infecção ativa no paciente.
OBS: Não é regra que o IgM anti-VCA de positivo para que tenha uma infecção ativa, ou seja, pode ser que o EA-D IgG de positivo e o IgM anti-VCA de negativo e isso ainda vai dizer uma infecção viral na fase aguda. 
· EBNa IgG → EBNa é um antígeno nuclear do vírus Epstein-Barr. Pode marcar uma infecção passada, que o paciente já teve contato com esse vírus. Ele pode estar presente num processo de reativação do vírus mas não na fase aguda de forma primária. 
· IgG anti Ea-R: Não é muito utilizado.
· DNA EBV: também não é muito usado.
IgM → fase aguda, marcador de infecção ativa. 
IgG → marcador de contato com o vírus, já teve contato, porém ele pode aparecer na fase aguda. 
EA-D → fase aguda, marcador de infecção ativa. 
EBNa → marcador de que já teve contato com o vírus, porém pode aparecer numa reativação viral.