AINES - Mila

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Farmacologia Mila Schiavini MED101 
Anti-inflamatórios não esteroidais 
❖ Anti-inflamatórios: 
✓ Grupo de fármacos quimicamente heterogêneos que se diferenciam por sua atividade antipirética, analgésica e 
anti-inflamatória. 
✓ Se dividem basicamente em: derivados do ácido salicílico, do ácido acético, do paraminofenol, do ácido 
propiônico, do ácido enólico, de fenamatos e do inibidor seletivo da COX-2. 
✓ Atuam, principalmente, inibindo as enzimas que catalisam a produção de prostanoides, notadamente das 
prostanglandinas (substâncias que fazem parte do desenvolvimento do processo inflamatório). 
✓ Opção como 1°degrau no tratamento da dor (OMS). 
 
❖ Inflamação: 
✓ É a resposta a um estímulo prejudicial caracterizada por: vasodilatação local, infiltração de leucócitos e células 
fagocíticas e regeneração tecidual (essa regeneração tecidual pode ou não acontecer) - Goodman. 
✓ Sinais da inflamação: calor, rubor, tumor, dor e perda da função 
 
• A resposta inflamatória se da por uma lesão celular, à princípio, que liberarão diversos mediadores que 
estão constituídos tanto no seu citoplasma quanto na sua membrana. Esses mediadores vão sinalizar para 
o sistema de defesa que há algo de errado, o qual vai causar diversas alterações morfológicas e vasculares 
para tentar combater àquilo que está causando malefícios ao organismo. 
• Uma das principais alterações morfológicas e vasculares relacionadas a esse processo é a vasodilatação, 
causando um aumento da permeabilidade capilar, ou seja, é uma facilitação para as células de defesa 
atravessarem a parede e cair no tecido lesado para tentar combater a agressão e recuperar esse tecido. 
• Quando acontece uma agressão ao tecido, há uma liberação dos fosfolipídeos da membrana, que por sua 
vez, serão convertidos em ácido araquidônico pela fosfolipase A2 e o ácido araquidônico é o principal 
substrato para a produção de substâncias pró-inflamatórias através de duas enzimas: lipooxigenase ou 
ciclooxigensase. 
• A via clássica da inflamação é a via da ciclooxigenase. 
• A via da lipooxigenase também é uma via inflamatória, porém, mais relacionada a processos alérgicos. 
Onde há a produção de substâncias pró-inflamatórias chamadas leucotrienos. 
• A via da ciclooxigenase participa ativamente da produção de prostaglandinas e de tromboxano A2. 
• As prostaglandinas são basicamente divididas em dois tipos: àquelas que participam das respostas 
fisiológicas constitutivas do organismo, que são produzidas a todo momento nos processos internos de 
funcionamento e reparo dos tecidos. Elas são as COX-1. 
• Quando há um estímulo nocivo, e através dele há destruição celular por respostas inflamatórias, o corpo 
passa a produzir prostaglandinas de maneira patológica, exacerbada. Elas são as COX-2. 
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❖ Vias de formação dos mediadores inflamatórios: 
✓ Via da cicloxigenase: 
o Produz eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas). 
o COX-1 enzima constituitiva. 
o COX-2 ativa nos processos inflamatórios. 
✓ Via da lipoxigenase: 
o Produz leucotrienos: 
o Mais importantes em doenças alérgicas. 
o Montelucaste, zileutona, zafirlucaste. 
• COX-1: 
o Constitutiva. 
o Secreção de muco gástrico através de prostaglandinas. 
- Proteção das células da mucosa gástrica do meio ácido. 
- Se for administrado um anti-inflamatório que inibe a COX-1, ocorre uma diminuição de muco pelo 
estômago, deixando-o mais susceptível a acidez do próprio meio. 
o Prostaglandinas que atuarão na filtração glomerular, causando vasodilatação da arteríola aferente, 
facilitando a filtragem do sangue pelo glomérulo. 
- Filtração se dá por diferença de pressão. 
- Se for administrado um anti-inflamatório que inibe a COX-1, não ocorre a vasodilatação da arteríola 
aferente, consequentemente, menos sangue entrará no glomérulo o que diminuirá a filtração 
glomerular. 
o Anti-agregação plaquetária através da prostaciclina (PGI2). 
o Agregação plaquetária através do tromboxano A2. 
o Vasodilatação (musculatura lisa dos vasos periféricos). 
• COX-2: 
o Basicamente inflamatória. 
- Exceções: rins, ossos e cérebro. 
o Produção induzida na inflamação e por interleucinas (principalmente pelas IL-1 e TNF-α). 
o Inibição causa menos efeitos adversos clássicos. 
- Desconforto gástrico por exemplo. 
o Inibidores da COX-2 (Coxibes) seriam AINEs a princípios ideais. 
- Efeitos trombóticos à longo prazo (aumento do tromboxano). 
• PROSTAGLANDINAS: 
o São eicosanóides do subtipo prostanoides (grupo de mediadores fisiológicos derivados do ácido 
araquidônico liberado pelas células). 
o Participam ativamente de processos constitutivos e da resposta inflamatória. 
o Os AINEs irão atuar suprimindo a resposta inflamatória, através da inibição das enzimas que produzem 
as prostaglandinas. 
o Essas enzimas onde os AINEs atuam são a ciclooxigenase 1 e 2 (COX 1 e COX 2). 
o Outros mediadores: leucotrienos, tromboxanos, lipoxinas, resolvinas, histamina, óxido nítrico, 
bradicininas, citocinas. 
 
❖ Uso terapêutico: 
✓ Ação analgésica: 
o Eficazes contra dores leves à moderadas. Para dores muito intensas são usados os opioides, ou a associação 
do anti-inflamatório com o opioide. 
o Pouco eficazes nas dores neuropáticas. 
✓ Ação anti-pirética: 
o Recolocam o “termostato” de volta ao normal. 
✓ Ação anti-inflamatória: 
o Diminuem a formação das prostaglandinas. 
 
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❖ Outros usos: 
✓ Uso cardiovascular: 
o Inibição da agregação plaquetária. 
o Ex.: AAS em doses baixas para prevenção de eventos cardiovasculares trombóticos. 
✓ Uso externo (uso tópico): 
o Tratamento da acne, calosidades e verrugas. 
o Uso local em inflamação. 
o Ex.: ácido salicílico. 
 
❖ Ação analgésica: 
✓ Dor: sensação e experiência desagradável associada à lesão tecidual, real ou potencial ou descrita em termos 
desta lesão. 
✓ Nociceptores: terminais periféricos de fibras aferentes percebem a sensação dolorosa. 
✓ Mediadores inflamatórios liberados por células durante a lesão tecidual amplificam a percepção da dor 
(bradicinina, prostaglandinas, serotonina, leucotrienos, prostaciclinas). 
✓ A PGE2 (prostaglandinas) e a PGI2 (prostaciclinas) reduzem o limiar para estimulação dos nociceptores. 
✓ A inibição do processo pelos AINEs atuaria no mecanismo de controle da dor. 
 
❖ Ação antipirética: 
✓ Febre: aumento da temperatura corporal (> 37,5 °C) associada ao aumento do ponto de ajuste do termostato 
central (hipotálamo). 
✓ Mecanismo de resposta do organismo à alguma anomalia. 
✓ Ativada por pirógenos exógenos ou endógenos. 
✓ PGE-2 – “mediador da febre”. Estimula receptores EP3. 
✓ Pirógenos exógenos estimulam a produção de IL-1 e TNF (pirógenos endógenos) pelos leucócitos que estimulam 
as COX a produzir PGE-2. 
✓ Atuação nos receptores do núcleo pré-optico (hipotálamo) estimulando o aumento da geração de calor e a 
diminuição da perda de calor 
 
❖ Ação anti-inflamatória: 
✓ Inflamação: resposta “protetora” desencadeada pelo sistema imune a um estímulo prejudicial. 
✓ É benéfica no geral, mas pode ser exagerada (doenças autoimunes, reações alérgicas, reações inflamatórias 
crônicas). 
✓ Caracteriza-se por: vasodilatação local, aumento 
da permeabilidade capilar, infiltração celular 
(leucócitos e células fagocíticas) e regeneração. 
✓ Prostaglandinas (principais) e prostaciclinas são 
os principais mediadores do processo 
inflamatório e tem suas produções relacionadas 
as COX. 
✓ AINEs inibem as COX “freando” o processo 
inflamatório inibindo a enzima que está 
relacionada à produção de prostaglandinas. 
 
❖ Ação antiagregante: 
✓ Via da COX produz prostaglandinas,prostaciclinas e tromboxano A2. 
✓ AAS em doses baixas inibe a COX a sintetizar 
tromboxano A2 (pró-agregante) nas plaquetas 
(agregante plaquetário). 
✓ AAS nas doses até 325 mg por dia (doses baixas) é antiagregante plaquetário prevenindo eventos 
tromboembólicos. 
 
❖ Ação tópica: 
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✓ Salicilato de metila: AINE tópico (traumas, dores musculares). 
✓ Ácido salicílico: atividade queratolítica e ação antisséptica. 
 
❖ Farmacocinética: 
✓ São ácidos orgânicos fracos. 
✓ Boa absorção e biodisponibilidade, com rápida ação. 
✓ A maioria atinge boa concentração no SNC. 
✓ Alta índice de ligação com proteínas plasmáticas. 
✓ Biotransformação hepática (fase I e II). 
✓ Excreção principalmente renal. Mas também excreção biliar. 
✓ Em geral não são removidos facilmente por hemodiálise. 
✓ Boa concentração nos líquidos sinoviais (por isso são tão utilizados em ortopedia). 
 
❖ Farmacodinâmica: 
✓ Atividade basicamente mediada pela inibição das prostaglandinas. 
✓ Alguns possuem mecanismos adicionais. 
✓ Seletividade para COX 2 mostra-se incompleta e/ou variável. 
✓ Eficácia de inibição da COX-2 é semelhante em seletivos e não seletivos. 
✓ Todos são irritantes gástricos e potencialmente nefrotóxicos. 
✓ Vários estão associados a diminuição da incidência de câncer de cólon (50%) quando administrados 
cronicamente (> 5 anos). 
 
❖ Efeitos adversos: 
✓ Gastrointestinais: 
o Desde dispepsia até sangramentos (1 a 2% ao ano). 
o Causas comuns de internações. 
o Os AINES, principalmente, os não seletivos vão inibir a COX-1 que produz o muco gástrico, o que diminuirá a 
proteção da célula gástrica. Essa célula será agredida pelo ph ácido. 
✓ Cardiovasculares: 
o Risco de eventos trombóticos no uso crônico. Principalmente os inibidores seletivos da COX-2. 
✓ Renais: 
o Retenção de sódio e liquido. Podem diminuir efeitos de anti-hipertensivos. 
✓ Plaquetários: 
o Aumento do risco de sangramento. 
✓ Hipersensibilidade: 
o Desde rinite vasomotora até edema de glote. 
✓ Toxicidade: 
o Náuseas, vômitos, tontura, hiperventilação, confusão mental e tontura. 
✓ Gestação: 
o Devem ser evitados no terceiro trimestre (fechamento prematuro do ducto arterial – as prostaglandinas que 
o mantém aberto). 
✓ Respiratórios: 
o A inibição da via da COX aumenta a produção de leucotrienos (asma). 
✓ Síndrome de Reye: 
o Encefalopatia e hepatopatia associada à infecção viral (geralmente por varicela zoster) e uso de salicilatos 
(AAS). 
o Doença rara e de gravidade variável. 
o Menores de 18 anos. 
o Diagnóstico clínico (biópsia hepática pode confirmar). 
o Sintomas neurológico graves, desde confusão mental até coma. 
o Tratamento: medidas de suporte. 
o Morbimortalidade alta. 
 
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❖ Interações medicamentosas: 
✓ 80 a 90% do salicilatos são ligadas às proteínas plasmáticas e podem deslocar outros fármacos. 
✓ Uso de outros AINEs e AAS em dose antiagregante podem aumentar a chance de eventos adversos no TGI 
enfraquecer o efeito cardioprotetor do AAS. 
✓ A varfarina e a fenitoína, por exemplo, aumentam sua concentração plasmáticas ao serem deslocados. 
✓ AINEs podem atenuar a eficácia dos IECAs. 
✓ AINEs com corticoides aumentam as chances de efeitos adversos e no TGI, pois possuem mecanismos de ação e 
efeitos muito parecidos. 
 
❖ Classes: 
➢ Salicilatos: 
✓ Ácido acetilsalicílico (AAS), olsalazina, sulfassalazina, ácido salicílico. 
✓ AAS: 
o O único que causa inibição irreversível da cicloxigenase. 
o Tem efeito analgésico, antipirético e anti-inflamatório (depende da dose). 
o Boa absorção no TGI, com pico plasmático em 1 h. 
o Atravessa barreira hemato-encefálica, barreira placentária, sinovias. 
o Metabolismo no TGI e hepático. 
o Excreção urinária. 
o Doses antiagregantes plaquetárias entre 81 a 325 mg/dia: 
▪ Inibe a formação de TXA2 mediada pela COX-1, reduzindo a agregação das plaquetas. 
▪ Diminuição de até 25% de eventos isquêmicos cardiovasculares (principalmente em pacientes com IAM 
prévio). 
▪ Diminuição de até 15% de AVEs isquêmicos. 
▪ Diminuição de 24% na incidência de câncer de cólon. 
▪ O aumento do risco de sangramento (2 vezes - ao inibir a produção de prostaglandinas que produzem o 
muco protetor e podendo provocar uma ação direta como ácido lesionando a célula) não supera o 
benefício nos pacientes com risco cardiovascular. 
▪ Doses analgésicas e antipiréticas (325 mg -2 g/dia): 
- 1 comprimido de 500 mg de 6/6 h. 
- Artrite reumatoide, espondiloartropatias, LES. 
▪ Doses anti-inflamatórias (2 –4 g/dia): 
- Até 1 g de 6/6 h. 
- Febre reumática com repercussões cardíacas ou articulares. 
▪ Uso tópico: tratamento de verrugas, por exemplo (ácido salicílico). 
✓ Situações especiais: 
o Paciente em uso de anticoagulantes: cuidado! Eles competem pelas mesmas proteínas plasmáticas, então 
quando o anti-inflamatório se liga sobrará mais anticoagulantes. 
o Cirurgias eletivas (suspender de 7 a 14 dias antes). 
o Coagulopatias (hemofilia, por exemplo). 
o Doença gastrointestinal com risco de sangramentos (úlceras). 
o Gestação (fechamento do ducto arterioso). 
o Febre em criança (origem viral – síndrome de Reye). 
o Dengue (plaquetopenia e eventos trombóticos). 
 
➢ Derivados paraminofenol: 
✓ Paracetamol (acetaminofeno). 
✓ Também possui efeitos analgésicos e antipiréticos (é um anti-inflamatório fraco). 
✓ Formulação oral tem excelente biodisponibilidade. 
✓ Pico plasmático em 1 hora. Eliminação renal. 
✓ Baixa incidência de efeitos colaterais. 
✓ Tylenol de 500 e 750 mg – janela terapêutica (dose máxima 4 g/dia – acima disso pode se tornar altamente 
tóxico). 
✓ Contra-indicações: Insuficiência hepática, insuficiência renal e hipersensibilidade. 
 
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➢ Derivados do ácido propiônico: 
✓ Ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, fenoprofeno. 
✓ Inibidores não seletivos da COX (1 e 2). 
✓ Absorvidos rapidamente via oral com metabolismo hepático. 
✓ Uso terapêutico: processos inflamatórios em geral (principalmente em artrite). 
✓ Ibuprofeno (Advil, Alivium, Buscofem) e cetoprofeno (Profenid). 
✓ Efeitos adversos: efeitos no TGI (5 a 15%), cefaleia, visão embaçada, tontura, trombocitopenia, 
agranulocitose, hipersensibilidade. 
 
➢ Derivados do ácido acético: 
✓ Diclofenaco (Voltaren, Cataflam, Tandrilax). 
✓ Potente com alguma seletividade para a COX-2 (inibe a 1 e a 2, porém, possui maior efetividade com a 2). 
✓ Diclofenaco é o AINE considerado mais potente. 
✓ Bem absorvidos com metabolismo hepático. 
✓ Eliminados pelo rim (65%) e bile (35%). 
✓ Formulações orais, tópicas, parenterais e retal (supositório). 
✓ Efeitos adversos: mais frequentes no TGI (20%), mas pode causar lesão hepática grave (rara). 
 
➢ Derivados da pirazolona: 
✓ Dipirona (Novalgina, Anador, Benegripe, Dorflex). 
✓ Potente ação analgésica e antipirética (baixa ação anti-inflamatória). 
✓ Inibição não seletiva da COX (também no SNC), bloqueio da entrada de cálcio e dessensibilização dos 
nociceptores, diminuindo a dor exacerbada. 
✓ Efeitos adversos: náuseas, vômitos, diarreia, dor epigástrica, sangramentos gastrointestinais, mielotoxidade 
(raro). 
✓ Formulações orais, parenterais e retal (supositório). 
 
➢ Derivados do indol: 
✓ Indometacina (Indocid). (Outros: Etodolaco/Flancox, Cetorolaco/Toragesic). 
✓ Indometacina: inibidor potente da COX. Inibe a migração de neutrófilos e as fosfolipases A e C. 
✓ Uso clínico: artrite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa, espondilite. 
✓ Boa absorção e biodisponibilidade. 
✓ Pouco usada pois tem uma alta incidência de efeitos adversos. 
✓ Efeitos colaterais: alta incidência (35 a 50%). Efeitos no TGI, cefaleiaintensa, tontura e confusão mental. 
Hepatite e pancreatite. 
✓ Formulações oral, retal e parenteral. 
 
➢ Derivados enólicos (oxicans): 
✓ Tenoxicam (tilatil), Piroxicam (Feldene) e Meloxicam (Melocox). 
✓ Efeitos prolongados, então se faz uma dose única diária. 
✓ Meloxicam possui alguma seletividade para COX2 (inibe mais a 2 do que a 1). 
✓ Piroxicam inibe a função de leucócitos e linfócitos. 
✓ Metabolismo hepático e excreção nas fezes e urinas. 
✓ Efeitos adversos: até 20% dos pacientes apresentam. Exemplos: no TGI, reações cutâneas, cefaléia, prurido, 
hipersensibilidade. 
 
➢ Fenamatos: 
✓ Ácido mefenâmico (Ponstan). 
✓ Inibidores da COX e antagonista competitivo das prostaglandinas (que estão altas durante o período pré-
menstrual). 
✓ Indicação clínica clássica: dismenorreia. 
✓ Efeitos adversos: cutâneos e gastrointestinais (mais comuns). 
 
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➢ Derivados da fenoximetanossulfanilida: 
✓ Fraco efeito anti-inflamatório (inibidores fracos as PG). 
✓ Discreta seletividade pela COX-2. 
✓ Potentes analgésicos (efeitos complexos: inibição dos neutrófilos e redução das citocinas). 
✓ Efeitos colaterais: TGI e pele. 
✓ Nimesulida (Arflexretard, Scaflan, Nisulid). 
 
➢ Inibidores seletivos da COX-2: 
✓ Celecoxibe (celebra), Etoricoxibe (Arcoxia). 
✓ Inibem seletivamente a COX 2. 
✓ Reduzem os efeitos colaterais pela inibição da COX-1. 
✓ Aumentam o risco cardiovascular a longo prazo. 
✓ Metabolismo hepático e eliminação renal. 
✓ Efeito prolongado diminui a densidade óssea. 
 
❖ Intoxicação por salicilatos: 
✓ Ocorrem com mais frequência em crianças e podem ser fatais. 
✓ Hiperpneia intensa para eliminação de CO2 e compensar a acidose metabólica (hiperventilação). 
✓ Evolui para fadiga e acidose mista. 
✓ Salicilato de metila mais tóxico que AAS. 
✓ Intoxicação crônica (salicilismo): cefaleia, tontura, zumbido, escurecimento da visão, confusão mental, cansaço, 
sudorese, sede, náuseas, vômitos. 
✓ Tratamento: não há antídoto. O tratamento são as medidas de suporte e alcalinização da urina. 
 
❖ Intoxicação por paracetamol: 
✓ Hepatotoxidade: 10 a 15 g. 
✓ Risco de morte: 20 a 25 g. 
✓ Metabólito tóxico: N-acetil-p-benzoquinona–NAPQI. 
✓ Lesão hepática: dor em hipocôndrio direito, icterícia, elevação das transaminases, hepatomegalia, coagulopatia, 
insuficiência hepática renal. 
✓ Tratamento: suporte, carvão ativado até 4 horas após a ingestão. 
✓ Antídoto: N-aceticisteína (fluimucil). Precursor da glutationa (fazer até 8 horas é o ideal). 
✓ Falência hepática fulminante: transplante. 
 
Obs.: vai cobrar as intoxicações.