Imunodeficiências congênitas e adquiridas

Prévia do material em texto

1 
 
Integrantes: Ana Paula Grein, Bárbara Rebeca Hoffmann, Beatriz Barbi da Silva, Carolina Bonifácio, Carolina Gritz, Emillie 
Pinheiro Barros, Giulia Braga, Isabella Cristina Michelon, Isabella Krause e Maria Eduarda Batistello. 
 
Introdução 
As doenças da imunodeficiência são classificadas em dois grupos: 
→ Imunodeficiências congênitas ou primárias, que são defeitos genéticos que resultam no aumento da 
suscetibilidade da infecção e que frequentemente se manifesta no início da infância. 
→ Imunodeficiências adquiridas ou secundárias, que não são herdadas, mas que se desenvolvem a partir de 
consequências do meio externo. 
 
Imunodeficiência congênita 
Em diferentes imunodeficiências congênitas, a anormalidade etiológica pode estar em componentes do sistema 
inato, em diferentes estágios de desenvolvimento dos linfócitos ou nas respostas dos linfócitos maduros aos 
estímulos antigênicos. As anormalidades herdadas relacionadas à imunidade inata mais comumente envolvem a 
via do complemento ou os fagócitos. 
Defeitos da imunidade inata 
 A imunidade inata constitui a primeira linha de defesa contra organismos infecciosos. Dois importantes 
componentes da imunidade inata são os fagócitos e o complemento, os quais também participam nas fases 
efetoras da imunidade adaptativa. Portanto, distúrbios congênitos dos fagócitos e do sistema complemento 
resultam em infecções recorrentes. 
Doença granulomatosa crônica 
A doença é caracterizada por um defeito na atividade microbicida dos fagócitos. Esse defeito é causado por 
mutações em componentes do complexo enzimático da oxidase fagocitária (phox). Além disso, é um doença 
geneticamente determinada, com um padrão de herança recessivo ligado ao X e outro padrão autossômico 
recessivo. 
Na forma mais comum da doença, ligada ao X, há uma mutação no gene de uma proteína integral de membrana, 
conhecida como phox-91. Esta mutação resulta na produção defeituosa do ânion superóxido, uma das várias 
espécies reativas do oxigênio que constituem um importante mecanismo microbicida dos fagócitos. 
O padrão de herança autossômico recessivo representa em torno de 1/3 dos casos e resulta de mutações em 
outros componentes do complexo phox. 
Para entendermos melhor sobre a doença, temos que lembrar do processo de fagocitose: 
A fagocitose inicia com o processo de identificação, em que temos o patógeno e receptores localizados na 
superfície da célula fagocítica (PRR). No ponto de interação do PAMP com o receptor haverá uma alteração no 
citoesqueleto para emitir projeções em forma de pseudópodes, englobar o microrganismo e formar o fagossomo 
pela internalização. Porém, apenas no fagossomo o patógeno não consegue ser eliminado, sendo necessário criar 
um ambiente favorável para sua destruição. Dessa maneira, o fagossomo fusiona com o lisossomo e forma o 
fagolisossomo, onde ocorrerá os 3 processos de morte. 
 O primeiro processo é a formação de espécies reativas de oxigênio, que são agentes oxidativos altamente 
nocivos ao patógeno. A formação de espécies reativas de oxigênio ocorre por meio da enzima oxidase 
fagocitária, que é responsável por pegar o oxigênio da respiração e converter em agentes oxidativos. 
 Além disso, a oxidase fagocitária também será muito importante para o segundo mecanismo de morte 
que se caracteriza por ativação das enzimas lisossomais. Esse processo ocorre porque a oxidase 
2 
 
fagocitária é responsável pela bomba de elétrons que altera o PH e a osmolaridade do meio, favorecendo 
a ativação de enzimas como Elastase e Catepsina G. 
 O terceiro mecanismo ocorre por meio da formação de Óxido Nítrico e não depende da oxidase 
fagocitária. Portanto não será dado ênfase nesse processo no momento. 
Desse modo, como consequência da doença a produção defeituosa de espécies reativas do oxigênio resultará em 
uma falha na destruição dos microrganismos fagocitados. 
A DGC é caracterizada por infecções recorrentes por fungos e bactérias intracelulares, geralmente a partir da 
primeira infância. 
Os microrganismos particularmente mais problemáticos quando se trata dessa doença são os produtores de 
catalase, que destrói o peróxido de hidrogênio microbicida que pode ser produzido pelas células. 
Como as infecções não são controladas pelos fagócitos, há estímulo da resposta imune mediada por células 
crônicas, o que resulta na ativação de macrófagos por meio de células T e a formação de granulomas. Assim, estes 
macrófagos ativados tentam eliminar os microrganismos, apesar da produção deficiente de espécies reativas de 
oxigênio. 
A doença é frequentemente fatal, mesmo com tratamento antibiótico agressivo. Porém, atualmente, o tratamento 
com IFN-γ é utilizado para o tratamento da DGC ligada ao X. 
A citocina interferon-γ aumenta a transcrição do gene que codifica phox-91 e também estimula outros 
componentes do complexo enzimático da oxidase dos fagócitos. Assim, o IFN-γ estimula a produção de 
superóxido por neutrófilos e uma vez que a produção de superóxido dos neutrófilos é restabelecida para cerca 
de 10% dos níveis normais, a resistência à infecção torna-se melhor. 
 
Deficiências de Adesão dos Leucócitos 
 As deficiências de adesão de leucócitos compõem um grupo de distúrbios autossômicos recessivos 
causados por defeitos nas moléculas de adesão dos leucócitos e endotélio. Estas doenças são caracterizadas por 
uma falha no recrutamento dos leucócitos, principalmente nos neutrófilos, para os locais de infecção. 
 Diferentes tipos de deficiências de adesão dos leucócitos são causados por mutações em genes diferentes. 
Há três tipos de deficiências de adesão aos Leucocitos: As deficiencias de adesão dos leucocitos do tipo 1 (lad 1), 
as deficiencias de adesão dos leucocitos do tipo 2 (lad 2) e as deficiencias de adesão dos leucocitos do tipo 3 (lad 
3). 
 Deficiência de adesão de leucócitos tipo 1 (LAD-1) é uma doença autossômica recessiva rara, 
caracterizada por infecções bacterianas e fúngicas recorrentes e comprometimento na cicatrização de feridas. 
Nestes pacientes, a maioria das funções dependentes da adesão dos leucócitos está defeituosa, incluindo a adesão 
ao endotélio, a agregação de neutrófilos e quimiotaxia, fagocitose e citotoxicidade mediada por células NK e 
linfócitos T. O defeito é a expressão reduzida ou ausente das integrinas β2, devido a várias mutações no gene 
CD18. Estas proteínas participam na adesão dos leucócitos a outras células, como as células endoteliais, e a 
ligação dos linfócitos T às células apresentadoras de antígenos. 
. • Deficiência de adesão de leucócitos tipo 2 (LAD-2) é muito semelhante à LAD-1, mas não é causada por defeitos 
das integrinas. A LAD-2 é resultante da ausência de sialil Lewis X, que seria o ligante em neutrófilos e outros 
leucócitos, necessário para ligar a Eselectina e a P-selectina no endotélio para ocasionar o rolamento. Este defeito 
é causado pela mutação de um transportador de fucose no Golgi, resultando na incapacidade de sintetizar sialil 
Lewis X. A ausência de sialil Lewis X resulta em uma ligação defeituosa dos leucócitos ao endotélio, a ausência de 
rolamento dos leucócitos, e, então, o defeituoso recrutamento de leucócitos para os locais de infecção. 
• A deficiência de adesão de leucócitos tipo 3 (LAD-3) envolve um defeito na via de sinalização para ativação da 
integrina induzidas por quimiciocinas, necessária para a ligação firme dos leucócitos ao endotélio. Em um 
subgrupo de pacientes, ela é causada por mutações em uma proteína que se liga à cauda citoplasmática de 
algumas integrinas e está envolvida na sinalização. 
3 
 
Síndrome dos linfócitos essenciais 
• Também é chamada de Síndrome dos Linfócitos Nus. 
• Grupo raro de doenças autossômicas recessivas relacionado à deficiência de MHC. 
• Deficiência do MHC de classe II: 
o Caracterizada pela baixa (ou nula) expressão de HLA nas Células Apresentadoras de Antígenos 
(APCs) e pela falha para expressar MHC II emresposta ao IFN-γ, gerando um defeito na 
apresentação de antígenos. 
o Apresentação de antígenos falha pode levar à uma seleção positiva defeituosa no timo, com 
consequente redução de células TCD4+ ou ativação de células defeituosas na periferia. 
o Paciente também apresenta deficiência em respostas ao DTH e nas respostas dos anticorpos a 
antígenos proteicos dependentes de células T. 
o Doença aparece no 1º ano de vida e requer transplante de medula óssea, caso contrário, pode 
causar a morte do paciente. 
 
• Deficiência do MHC de classe I: 
o Causada por mutações nos genes codificadores da TAP (Transportador Associado ao 
Processamento do Antígeno), proteína que promove uma seleção dos antígenos, permitindo ou 
não a entrada deles no retículo endoplasmático. 
o A deficiência em TAP impede a entrada dos peptídeos que completariam a estrutura do MHC de 
classe I, sendo assim, ele não é exposto na superfície celular, assim gerando a Síndrome dos 
Linfócitos Essenciais. 
o Diminuição no número e função de células TCD8+. 
Paciente apresenta lesões granulomatosas necrotizantes na pele e infecções no trato respiratório, mas não 
infecções virais. Como a célula TCD8+, que tem como função defender o organismo contra vírus, está reduzida, a 
imunidade inata promove essa proteção por meio das células NK, que identificam as células infectadas e 
eliminam elas, destruindo o reservatório viral. 
 
Defeitos na ativação de Anticorpos: Defeitos no desenvolvimento e Ativação das Células B 
Defeitos no desenvolvimento das células T ou tanto de T quanto de B contribuem para o fenótipo de SCID 
(Imunodeficiência Combinada Severa). Defeitos mais restritos às células B resultam em desordens na produção 
de anticorpos. 
Algumas doenças são causadas por defeitos no desenvolvimento das células B, e em outras, há ativação da célula 
B, mas com a síntese de anticorpos anormais. Nas síndromes de Hiper-IgM as deficiências de anticorpos também 
são acompanhadas por defeitos na ativação de células apresentadoras de antígenos, resultando em uma redução 
da imunidade mediada por células. 
 
SÍNDROMES DE HIPER-IGM 
 É uma doença rara associada a uma troca defeituosa nas células B para os isotipos IgA e IgG, assim o principal 
isotipo encontrado no sangue é IgM. Provoca defeitos na ativação da célula B dependente da célula T. As 
síndromes de Hiper-IgM são divididas em três subtipos: 
Ligada ao X 
A Síndrome de hiper-IgM ligada ao X é causada por mutações no gene que codifica CD40L da célula T. A célula B 
reconhece o antígeno, é ativada e produz IgM. Para produzir os outros isotipos precisa da célula T. Se tem uma 
mutação no CD40L dessas células T, não há ligação com o CD40 nas células B ou não há transdução de sinal, 
portanto, não haverá estímulo para que troque de isotipo. Dessa forma, o linfócito B dependente de T não 
consegue diferenciar seus anticorpos. O linfócito B não migrará para o centro germinativos, ficando condicionado 
a ter IgM. 
4 
 
 
 
 
 
Além disso, pacientes com Síndrome de Hiper-IgM ligada ao X também exibem defeitos na imunidade mediada 
por células, pois o CD40L também está envolvido na ativação de macrófagos e células dendríticas dependentes 
de células T, ou seja, até a imunidade inata fica comprometida. 
No macrófago: não terá ligação com o CD40 do macrófago, não terá produção de IFN-γ pelo linfócito T, não terá 
aumento da atividade da oxidase fagocitária e o macrófago não irá ter uma melhor resposta microbicida. Também 
não terá aumento da expressão de MHC-II na superfície do macrófago. 
Na dendrítica: não terá ligação de CD40 da dendrítica com o CD40L do linfócito T. Assim, não terá aumento da 
expressão de B7 (sem coestimulação, sem licenciamento) e nem produção de citocinas. 
 
Autossômica recessiva com defeitos imune-mediados 
Síndromes hiper-IgM por heranças autossômicas recessivas são mais raras. Nesse subtipo, há mutações em CD40 
e no gene NEMO. 
Como é o CD40 que está mutado, os efeitos serão os mesmos que na Síndrome Hiper-IgM ligada ao X, visto 
anteriormente. Porque o CD40 não irá se ligar no CD40L da célula T ou não haverá transdução de sinal. Lembrar 
que CD40 está presente nas células APC’s (macrófagos, células dendríticas e células B). 
 
Autossômica recessiva com defeitos somente nos anticorpos 
Vai ocorrer mutações em AID (proteína desanimase induzida por ativação enzimática) – que está envolvida na 
troca de isotipo de cadeia pesada e maturação por afinidade. Na ausência de AID há defeito na troca de isotipo e 
na hipermutação somática. 
 
Imunodeficiências adquiridas (ou secundárias) 
As deficiências do sistema imunológico frequentemente se desenvolvem em decorrência de normalidades que 
não são genéticas, mas adquiridas ao longo da vida. As doenças de imunodeficiência adquirida são as mais 
comuns do que as imunodeficiências congênitas e são causadas por uma variedade de mecanismos patogênicos. 
Primeiro, a imunossupressão pode ocorrer como uma complicação biológica de outro processo patológico. 
Segundo, as chamadas imunodeficiências iatrogênicas podem se desenvolver como complicações da terapia de 
outras doenças. 
Terceiro, a imunodeficiência pode resultar de uma infecção que tem como alvo as células do sistema imune. A 
mais importante destas é a infecção pelo HIV. 
As doenças nas quais a imunodeficiência é um elemento complicador frequente incluem desnutrição, neoplasias 
e infecções. Grande parte da morbidade e mortalidade que atinge as pessoas desnutridas deve-se às infecções. A 
base para a imunodeficiência não está bem definida, mas é razoável presumir que os distúrbios metabólicos 
globais nesses indivíduos, causados pela ingestão deficiente de proteína, gordura, vitaminas e minerais afetarão 
de forma adversa a maturação e a função das células do sistema imune. 
Pacientes com câncer generalizado avançado são normalmente suscetíveis à infecção em decorrência do 
comprometimento da resposta imune celular e humoral a vários microrganismos. 
É importante lembrar que os linfócitos B que vão para o centro germinativo 
são melhores, mais afins pelo antígeno e de vida longa (por causa da 
hipermutação somática e maturação de afinidade). Na síndrome de 
hiper Ig-M terá defeitos na produção de anticorpos proteicos, que não vão 
passar pelo centro germinativo, por isso serão menos ávidos. 
 
5 
 
Tumores da medula óssea, incluindo os cânceres com metástases para a medula óssea e as leucemias que se 
desenvolvem na medula, podem interferir no crescimento e desenvolvimento de linfócitos normais e de outros 
leucócitos. Além disso, os tumores podem produzir substâncias que interferem no desenvolvimento ou na função 
dos linfócitos. Vários tipos de infecções levam à imunossupressão. Alguns vírus, além do HIV, são conhecidos por 
prejudicar as respostas imunes; exemplos deles incluem o vírus do sarampo e o vírus linfotrópico de células T 
humanas tipo 1 (HTLV-1). Ambos os vírus podem infectar os linfócitos, o que pode ser a base para os seus efeitos 
imunossupressores. Assim como o HIV, o HTLV-1 é um retrovírus com tropismo para as células T CD4 + ; no 
entanto, em vez de matar as células T auxiliares, esse vírus induz uma transformação que produz uma neoplasia 
maligna agressiva chamada leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL, do inglês). Os pacientes com ATL 
normalmente desenvolvem uma imunossupressão grave com múltiplas infecções oportunistas. 
Infecções crônicas por Mycobacterium tuberculosis e vários fungos frequentemente resultam em anergia a 
muitos antígenos. 
Infecções parasitárias crônicas também podem levar à imunossupressão. Por exemplo, crianças africanas com 
malária crônica apresentam depressão da função das células T, e essa pode ser uma razão pela qual essas crianças 
têm maior propensão a desenvolver tumores malignos associados ao EBV. 
A imunossupressão iatrogênica é mais frequentemente causada por terapias com fármacos que eliminamou 
inativam funcionalmente os linfócitos, ou bloqueiam a função de citocinas produzidas pelas células imunes inatas 
e pelos linfócitos. Alguns fármacos são administrados intencionalmente para imunossuprimir os pacientes, seja 
para o tratamento de doenças inflamatórias ou para prevenir a rejeição de aloenxertos de órgãos. A 
quimioterapia para o câncer é quase sempre acompanhada por um período de imunossupressão e risco de 
infecção. 
Uma outra forma de imunodeficiência adquirida resulta da ausência do baço causada pela remoção cirúrgica do 
órgão após um trauma, bem como pelo tratamento de certas doenças hematológicas, tais como a anemia 
hemolítica autoimune e a trombocitopenia, nas quais as hemácias e as plaquetas, respectivamente, são destruídas 
por fagócitos no baço, ou ainda, por infarto na doença das células falciformes. 
 
Vírus da Imunodeficiência Humana e a Síndrome da Imunodeficiência adquirida. 
AIDS é uma doença causada pela infecção do vírus HIV e se caracteriza por uma imunossupressão muito grande 
no portador da AIDS. Ela se manifesta através de infecções oportunistas* e tumores malignos associados, 
emaciação e degeneração do SNC. 
O vírus HIV infecta células do sistema imunológico principalmente as células TCD4+ auxiliares ou também 
chamadas de helpers, macrófagos e células dendríticas. 
Como a maioria já tem o conhecimento, essa doença é devastadora porque cerca de metade dos 
aproximadamente 3 milhões de novos casos anuais ocorrem em adultos jovens (entre 15 e 24 anos de idade). Já 
causou 34 milhões de mortes em crianças e adultos. 
Hoje, ainda não existe uma vacina ou cura para a AIDS, existem sim alguns fármacos antirretrovirais que são 
eficazes e conseguem controlar a infecção e não a curar. 
Vamos agora para algumas rememorações da disciplina de microbiologia e algumas informações referentes às 
características moleculares e biológicas do HIV. 
Bom, o HIV é da família dos lentivírus de retrovírus animais*. 
Dois tipos de HIV foram identificados: HIV-1 e HIV-2. O mais comum é o HIV-1. O HIV-2 difere na sua estrutura 
genômica de antigenicidade. 
6 
 
Características Moleculares e Biológicas do HIV 
O HIV é um membro da família dos Lentivírus de retrovírus animais. 
Dois tipos de HIV, denominados de HIV-1 e HIV-2, foram identificados. 
O HIV-1 é, de longe, a causa mais comum de AIDS; o HIV-2, causa uma 
forma de AIDS de progressão mais lenta do que a doença 
desencadeada pelo HIV-1. 
Estrutura e Genes do HIV 
O HIV-1 consiste em duas fitas idênticas de RNA (genoma viral) e 
enzimas associadas, incluindo a transcriptase reversa, integrase e 
protease, acondicionadas em um cerne em forma de cone composto 
pela proteína do capsídeo p24, e toda estrutura circundada por um 
envelope fosfolipídico derivado da membrana das células do hospedeiro. As proteínas da membrana codificadas 
pelo vírus (gp41 e gp1 20) estão ligadas ao envelope. Essas glicoproteínas (gp1 20 e gp41), não estão 
covalentemente associadas uma à outra e são necessárias para a infecção das células. 
Ciclo de Vida Viral 
As partículas virais que iniciam a infecção geralmente estão presentes no sangue, sêmen ou outros fluidos 
corporais de um indivíduo e são introduzidas em outro indivíduo pelo contato sexual, perfuração por agulha ou 
passagem 
transplacentária. 
A infecção das células pelo HIV inicia-se quando a glicoproteína do envelope gp120 do vírus liga-se a duas 
proteínas da célula hospedeira, ao CD4 e um correceptor que é um membro da família de receptores de 
quimiocinas (CXCR4 e CCR5). 
O complexo de glicoproteína do envelope viral, chamado Env, é composto por uma subunidade gp41 
transmembranar e uma subunidade gp1 20 externa, associados de forma não covalente. Estas subunidades são 
produzidas por clivagem proteolítica de um precursor de gp1 60. O complexo Env é expresso como 
uma estrutura trimérica de três pares de gp1 20/gp41. Este complexo medeia um 
processo de múltiplas etapas da fusão do envelope do vírion à membrana da célula alvo. 
 
O primeiro passo deste processo é a ligação das 
subunidades de gp1 20 a moléculas CD4, o que 
induz uma alteração conformacional que 
promove a ligação secundária de gp1 20 a um 
correceptor de quimiocinas. A ligação ao 
correceptor induz uma alteração conformacional 
em gp41 que expõe uma região hidrofóbica, 
chamada de peptídio de fusão, que se insere na 
membrana celular, permitindo que a membrana 
viral se una à membrana da célula-alvo. 
Após o vírus completar o seu ciclo de vida na 
célula infectada, a gp1 20 e a gp41, que são expressas na membrana plasmática das células infectadas antes de o 
vírus ser liberado, podem servir como mediadores da fusão célula-célula com uma célula não infectada que 
expressa CD4 e correceptores, e, então, o genoma do HIV pode ser repassado entre as células fusionadas 
diretamente. 
 
Receptores HIV 
Todas as cepas do HIV podem infectar e replicar em células TCD4+ humanas. Entretanto, outras cepas infectarão 
também os macrófagos humanos. E há, ainda, aquela cepa que infecta ambos, macrófagos e células TCD4+. 
Quando o vírus do HIV infecta o macrófago é chamado de vírus macrófago-trópico; quando infecta a célula TCD4+ 
é chamado de vírus T-trópico e quando infecta ambas as células são chamados de vírus dual-trópico. 
7 
 
Os vírus macrófago-trópico expressam uma gp120 (do complexo Env) que se ligará ao receptor de quimiocina 
CCR5 presente na superfície dessa célula. Ao passo que os vírus T-trópico, como o próprio nome sugere, se ligarão 
ao receptor de quimiciona CXCR4 presente na superfície do linfócito TCD4+. E, como mencionado, o vírus dual-
trópico se ligará a ambas as células, logo, poderá se conectar tanto ao CCR5 quanto ao CXCR4. 
OBS: o receptor CCR5 é expresso também em células T de memória 
Em muitos indivíduos infectados pelo HIV existe uma alteração da produção viral que utiliza o CCR5 
(predominantemente macrófago-trópico no início da doença) para o vírus que se liga a CXCR4 e é T-trópico 
tardiamente, ou seja, no início da infecção o vírus infecta mais os macrófagos, porém, à medida com que ele vai 
se replicando, irá liberar novos vírus no hospedeiro e esses começarão a infectar novas células, como a TCD4+. 
Agora que já falamos um pouco sobre a entrada do vírus dando ênfase no receptor importante para isso, iremos 
falar sobre o processo que ocorre dentro da célula do hospedeiro. 
Uma vez que o vírion do HIV entra em uma célula, o capsídeo irá 
romper liberando o genoma viral (RNA). Há, então, o processo de 
transcrição reversa, mediado pela enzima transcriptase reversa, 
para a formação de uma fita dupla de DNA. 
Essa fita dupla de DNA será integrada ao genoma da célula 
hospedeira, formando o pró-virus. Esses pró-vírus podem 
permanecer transcricionalmente inativos durante meses ou anos 
e então a infecção pelo HIV de uma célula individual pode 
permanecer latente. 
Porém, como o início da transcrição do gene do HIV nas células 
está também associado à citocinas, as citocinas IL-2, o fator de 
necrose tumoral (TNF) e a linfotoxina, estimulam a expressão do 
gene do HIV nas células T infectadas. 
Já no caso dos macrófagos, as citocinas que o estimulam a expressão do gene do HIV e da replicação viral são IL-
1, IL-3, IL-6, TNF, linfotoxina, IFN ϒ e o fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) . 
Após a transcrição de vários genes virais, são sintetizadas as proteínas virais no citoplasma como mostra na 
imagem. Haverá a montagem do vírus e este irá brotar através da membrana plasmática, capturando o complexo 
ENV e flicoproteinas do hospedeiro como parte de seu envelope. 
É importante salientar que as múltiplas infecções que os pacientes com AIDS adquirem estimulam a produção 
dessas citocinas e, consequentemente, estimulam a produção de novos vírus HIV e a infecção de células 
adicionais. 
 
Patogênese da infecção pelo HIV e AIDS 
Fase Aguda: O víruspenetra os epitélios da mucosa, que é o principal reservatório de células T. A partir dessa 
infecção inicial, há uma queda considerável no n° de linfócitos e cerca de 2 semanas após a infecção, uma grande 
fração dos TCD4+ infectadas pode estar destruída.7 As células dendríticas do epitélio local expressam uma 
proteína com um domínio de lectina ligante de manose (DC-SIGN) que é responsável por se ligar no envelope do 
HIV e transportar o vírus para dentro dos linfonodos. No interior dos linfonodos ocorre a transmissão viral pelo 
contato direto célula-célula, seguida de um aumento na replicação viral. Com o aumento do número de partículas 
do HIV ocorre a viremia, a qual é importante para a disseminação da infecção por todo o corpo e vai ser 
acompanhada pela presença de uma Síndrome aguda do HIV (sinais e sintomas inespecíficos). Nesse momento o 
sistema imune ainda é capaz de combater essa infecção, de forma celular e humoral, ou seja, vai haver ação de 
CTLs específicos para o HIV e a produção de anticorpos anti-HIV. Dessa forma, a [ ] viral vai cair para níveis muito 
baixos após a 12° semana da infecção. 
 
8 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fase crônica: Nessa fase tem o Período de Latência Clínica no qual o sistema imune ainda consegue combater a 
maioria das infecções e não se observa nenhum sinal ou sintoma da infecção pelo HIV. Apesar disso, no interior 
do baço e dos linfonodos há uma constante replicação viral e um contínuo declínio no número de células TCD4+, 
estima-se que o HIV destrua certa de 1-2x109 por dia, mas consegue substituir quase tão rapidamente quando 
elas são destruídas. Com o passar dos anos, o o ciclo contínuo de infecção pelo vírus, morte de células T e nova 
infecção leva a uma perda considerável de células T CD4 + dos tecidos linfoides e circulantes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismos de Imunodeficiência Causada pela Infecção pelo HIV 
Mecanismo de morte da TCD4 
• O HIV causa problemas tanto na função imune adaptativa como na inata. Os defeitos mais proeminentes 
pertencem à imunidade mediada por células, o que pode ser atribuído a vários mecanismos, inclusive aos 
efeitos citopáticos diretos e indiretos do vírus. 
o Imunidade Mediada por célula - aquela resposta que utiliza os linfócitos T – TCD4 ou TCD8. 
o Efeito citoplasmáticos diretos é, basicamente, quando o vírus invade a célula e altera a sua maquinaria 
inclusive levando a célula a morte. 
9 
 
o Efeito citoplasmáticos indiretos é quando o vírus invade a célula, mas não necessariamente que vai gerar 
danos tão drásticos (infecção abortiva). 
• Os efeitos indiretos podem ser especialmente importantes na patogênese da infecção pelo HIV, porque 
muitas ou mesmo a maioria das células T infectadas pode ser abortivamente infectada, de tal modo que 
não há nenhuma produção viral e nenhum efeito citopático direto. 
o Infecção abortiva é aquela em que os componentes virais são produzidos na célula infectada, contudo não 
há produção de outros vírus infectivos (não há montagem e liberação de novos vírus). Por isso é conhecida 
como infecção não produtiva. 
• Uma causa importante da perda de células T CD4 + em pessoas infectadas pelo HIV é o efeito direito da 
infecção viral nestas células 
• Vários efeitos tóxicos diretos do HIV nas células T CD4 + infectadas foram descritos 
 
o 1) Processo de produção viral 
• O processo de produção viral, com a expressão da gp41 na membrana plasmática e o brotamento de 
partículas virais, pode levar a um aumento da permeabilidade da membrana plasmática e influxo de 
quantidades letais de cálcio, o que induz apoptose ou lise osmótica da célula causada pelo influxo de água. 
 
 
 
o 2) Síntese proteica 
• Após anexar o próvirus no genoma do hospedeiro, a maquinaria celular passa a trabalhar para a produção 
de proteínas virais necessária para montagem das partículas infecciosas. 
• A produção viral pode interferir na síntese proteica celular e, assim, levar à morte da célula. 
 
o 3) Piroptose 
• A infecção abortiva do HIV ativa a via do inflamassoma e desencadeia uma forma de morte celular 
chamada de piroptose. 
• Durante este processo, as citocinas inflamatórias e os conteúdos celulares são liberados, levando ao 
recrutamento de novas células e aumento do número de células que podem ser infectadas. 
• Esta forma de morte celular pode desempenhar um papel importante não só na destruição das células 
infectadas, mas também na propagação da infecção. 
• Inflamassoma O inflamassoma é um complexo multiproteico intracelular que atua na ativação de enzimas 
da família cisteína-aspartato proteases (CASPASES). 
10 
 
• Piroptose Via pró-inflamatória de morte celular é caracterizada por perda da integridade e posterior 
ruptura de membrana plasmática, levando à rápida lise celular com liberação do conteúdo intracelular pró-
inflamatório, que, juntamente com a liberação de citocinas IL-1 e IL-18 que são responsáveis pela resposta 
inflamatória que acompanha esse processo. 
 
 
 
 
o 4) Formação de Sincício 
• As membranas plasmáticas das células T infectadas pelo HIV fusionam-se com as das células T CD4 + não 
infectadas devido a interações gp120-CD4, e há formação de células gigantes multinucleadas ou sincícios. 
• O processo de formação de sincícios induzido pelo HIV pode ser letal para as células T infectadas, bem 
como para as células T CD4 + não infectadas pelo vírus que se fundem às células infectadas. 
• Esse fenômeno tem sido amplamente observado in vitro, e os sincícios raramente são vistos nos tecidos 
de pacientes com AIDS. 
 
 
 
o 5) Ativação Crônica de células não infectadas 
• Um dos mecanismos está relacionado a ativação crônica de células não infectadas pelas infecções que são 
comuns em pacientes infectados pelo HIV e também pelas citocinas produzidas em resposta a estas 
infecções. 
• A ativação crônica das células T pode predispô-las à apoptose; a via molecular envolvida neste tipo de 
morte celular induzida pela ativação ainda não está definida. 
• A morte de linfócitos ativados por apoptose pode ser responsável pela observação de que a perda das 
células T excede em muito o número de células infectadas pelo HIV. 
 
o 6) T citotóxica 
• T citotóxicas específicos para o HIV estão presentes em muitos pacientes com AIDS, e estas células podem 
matar as células T CD4 + infectadas. 
 
 
11 
 
o 7) Imunidade Humoral 
• Anticorpos contra as proteínas do envelope do HIV podem se ligar às células T CD4 + infectadas e as 
marcar para a citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos. 
 
 
 https://docplayer.com.br/16298201-Prof-claudia-vitral.html 
 
Mecanismos da imunodeficiência causada pelo HIV- continuação 
Anormalidades funcionais que o HIV causa nos linfócitos T e nas demais células do sistema imune. 
 
➢ Defeitos funcionais nas células TCD4+ 
INIBIR A ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS TCD4 de duas maneiras 
1. Diretamente – por meio da ligação a glicoproteína gp 120 solúvel do vírus 
Normalmente, o co receptor CD4 se liga a região não polimórfica do MHC II para fazer a transdução do sinal de 
reconhecimento do antígeno, e esse seria o primeiro sinal de ativação, porém em caso de infecção pelo HIV as 
glicoproteínas solúveis gp120 se ligam ao co receptor CD4 fazendo com que esse fique indisponível para se ligar 
ao MHC II, impedindo assim que ocorra o primeiro sinal para ativação dos linfócitos TCD4. 
2. Indiretamente: 
 As T auxiliares infectadas ficam incapazes de fazer sinapses fortes com as células apresentadoras de antígeno, 
assim sendo a célula dendrítica fica incapaz de se “comunicar” para dar o sinal de ativação ao linfócito. 
 
➢ Resposta antigênica deficiente 
A ligação de gp 120 ao CD4 intracelular recém-sintetizado pode interferir com o processamento normal de 
proteínas no reticulo endoplasmático e bloquear a expressão do CD4 na superfície celular tornando as células 
TCD4 incapazes deresponder à estimulação antigênica 
➢ Desenvolvimento defeituoso das células tcd4+ no timo 
➢ Inibir a função das células t auxiliares 
HIV causa um desequilíbrio na polarização das células TH0 → foi visto que em células infectadas há maior 
polarização para células TH2 do que para TH1 o que explica o fato dos indivíduos infectados pelo HIV mais 
suscetíveis as infecções intracelulares pois a TH1 produz o IFN-gama responsável pela ativação dos macrófagos, 
já as TH2 produzem citocinas eficazes em casos de infecções por helmintos. 
 
Efeitos do vírus nas demais células do sistema imune 
➢ Macrófagos: Apesar de expressarem o CCR5 que pode ser um local para que o vírus se ligue, eles são 
relativamente resistentes aos efeitos citopáticos do HIV. 
Eles podem ser infectados por uma via independente da glicoproteína gp120, como a fagocitose de outras células 
infectadas ou mesmo a endocitose mediada pelo receptor Fc presente em sua superfície, assim como eles podem 
ser infectados, mas geralmente não são destruídos eles se tornam um reservatório para o vírus. 
https://docplayer.com.br/16298201-Prof-claudia-vitral.html
12 
 
➢ Células Dendríticas: não são infectadas diretamente pelo vírus, porém podem infectar as células T 
naives no momento da apresentação do antígeno nos órgãos linfoides. 
➢ Células dendrítica foliculares: podem contribuir para a patogenia da imunodeficiência por duas 
maneiras: 
1. O HIV é aprisionado na forma de complexos imunes na superfície das células dendríticas foliculares pela 
ligação ao receptor Fc nos centros germinativos. Assim, mesmo que essas células não sejam infectadas 
elas podem agir como reservatório de vírions inativos e assim infectar os macrófagos e as TCD4+ nos 
linfonodos. 
2. Função delas na resposta imunológica fica diminuída, ou seja, elas não produzem satisfatoriamente a 
quimiocina CXCL13 e assim não há o retorno de um ou dois linfócitos B do foco extra folicular para dentro 
dos folículos, não ocorrendo também a reação do centro germinativo e prejudicando assim a geração de 
anticorpos bons, de alta avidez e que consigam fazer a troca de isotipo.