Imunodeficiência Congênita e Adquirida

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Tutoria PBL 3 – Imunodeficiência
Objetivos:
1. Diferenciar Imunodeficiência congênita e adquirida, citando exemplos;
2. Compreender as formas de imunodeficiência humoral e celular, citando exemplos;
3. Conhecer os aspectos imunofisiológicos da AIDS.
1-Diferenciar Imunodeficiência congênita e adquirida, citando exemplos / 2- Compreender as formas de imunodeficiência humoral e celular, citando exemplos;
	Imunodeficiências podem ocorrer em qualquer um dos quatro componentes principais do sistema imune: (1) células B; (2) células T; (3) complemento e (4) fagócitos. Podendo ser congênitas ou adquiridas.
	Imunodeficiências congênitas são determinadas geneticamente, podem ocorrer de forma isolada ou como parte de alguma síndrome. Elas se manifestam tipicamente na infância por infecções anormalmente frequentes ou incomuns. 
	Imunodeficiências adquiridas é aquela causada por alguma doença grave prolongada, um tratamento imunossupressor ou doenças sistêmicas (diabetes, desnutrição ou HIV).
	Na imunodeficiência humoral, há falhas, predominantemente em matar microrganismos que estão fora da célula;
	Na imunodeficiência celular, há falhas, predominantemente em matar células infectadas por patógenos intracelulares.
	IMUNODEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS
· Deficiência de células B: (humoral)
Agamaglobulinemia de Bruton (hipogamaglobulinemia ligada ao X): é uma doença hereditária recessiva que resulta em níveis baixos de imunoglobulinas e a possível ausência de células B, podendo ser encontrados em meninos jovens.
Células pré-B estão presentes, mas estas falham na diferenciação em células B. Sendo essa falha causada por uma mutação no gene codificante para tirosina-cinase, uma importante proteína de transdução de sinal. 
Outro exemplo de deficiências de células B é a deficiência seletiva de imunoglobulinas.
· Deficiência de células T: (celular)
Aplasia tímica (síndrome de DiGeorge): Há um subdesenvolvimento do timo e das paratireoides, como resultado de um defeito na terceira e quartas bolsas faríngeas. 
O sintoma mais comum é a tetania devida à hipocalcemia, causada pelo hipoparatireoidismo. Além disso, há uma deficiência profunda de linfócitos T. Crianças com lábio leporino podem indicar a presença dessa síndrome.
Em crianças com deficiência de células T específicas para o C. albicans podem desenvolver candidíase mucocutânea crônica, uma doença que compromete a pele e as membranas mucosas.
Na síndrome de hiper-IgM, infecções graves e recorrentes por bactérias piogênicas podem ocorrer. Esses pacientes apresentam altas concentrações de IgM e baixas de IgG, IgA e IgE. Apresentam números normais de células T, porém há uma mutação presente no gene que codifica para o ligante CD40 presente em células T auxiliares CD4-positivas. Assim, as células T auxiliares apresentam um defeito na proteína de superfície (ligante CD40) que interage com o CD40 presente na superfície da célula B. Essa falha de interação resulta na incapacidade da célula B de alterar a produção de IgM.
· Deficiência combinada de células B e T: 
Doença da imunodeficiência combinada grave (SCID): Nessa doença, há uma deficiência nas células B e nas células T. Em algumas crianças ambas estão ausentes, em outras, o número é normal, mas elas não funcionam adequadamente. Os níveis de imunoglobulinas são muito baixos, e tonsilas e linfonodos estão ausentes. 
Existem dois tipos: ligada ao X (75% dos casos) e autossômica.
Devido ao fato de a imunidade ser tão profundamente deprimida nessas crianças, elas precisam ser protegidas da exposição a microrganismos, o que geralmente é feito por meio de seu enclausuramento em “bolhas” plásticas. Vacinas vivas e atenuadas não devem ser administradas. O transplante de medula óssea pode restaurar a imunidade.
Além disso, pacientes com uma ausência hereditária de adenosina desaminase (ADA) e purina nucleosídeo fosforilase (PNP) podem apresentar uma deficiência grave de células T e B, causando SCID. Ainda, pacientes com a síndrome do linfócito nu exibem sinais e sintomas de SCID, esses pacientes apresentam proteínas do MHC defeituosas.
Síndrome de Wiskott-Aldrich: É uma doença ligada ao X. Seu defeito mais importante é a incapacidade de montar uma resposta via IgM contra os polissacarídeos capsulares de bactérias, como os pneumococos. Os níveis de IgG e IgA são normais, mas a imunidade dependente de células é variável. O defeito parece estar na capacidade das células T em auxiliar as células B. O transplante de medula óssea pode ser útil.
Ataxia-telangiectasia: Nessa doença, ataxia (falta de coordenação motora), telangiectasia (microvarizes) e infecções recorrentes surgem por volta dos 2 anos. É uma doença autossômica recessiva, causada por mutações nos genes que codificam enzimas de reparo do DNA. Linfopenia e deficiência de IgA são comuns. 
· Deficiência do complemento: 
Angiedema hereditário: é uma doença autossômica dominante incomum, causada por uma deficiência do inibidor de C1. Na ausência desse inibidor, o C1 continua a agir em C4, gerando C4a e outros componentes como C3a e C5a. Isso leva ao aumento da permeabilidade capilar e a edema em diversos órgãos. O edema de laringe pode ser fatal. Fármacos esteroides podem ser uteis para aumentar a concentração do inibidor de C1.
Pacientes com deficiência nas proteínas do complemento apresentam suscetibilidade aumentada a infecções bacterianas. Pacientes com deficiência de C3 são particularmente suscetíveis à sepse causada por bactérias piogenicas. Pacientes com níveis reduzidos de C6, C7 ou C8 são frequentemente propensos a bacteriemia.
A deficiência de C2 é o mais comum e é frequentemente assintomática. A deficiência de C2 e C4 se assemelham ao lúpus eritematoso sistêmico.
Hemoglobinúria paroxística noturna: é uma doença rara caracterizada por episódios de urina escura (hemoglobinúria), particularmente ao despertar. Ela ocorre em razão da hemólise mediada pelo complemento. Ocorre especialmente a noite pois a baixa concentração de O2 no sangue durante o sono aumenta a suscetibilidade das hemácias à lise.
· Deficiências de fagócitos:
Doença granulomatosa crônica (DGC): ela ocorre em razão de um defeito na atividade microbicida intracelular de neutrófilos e resulta da falta da atividade da enzima NADPH oxidase (ou outra enzima similar). Assim, o peroxido de hidrogênio ou os superóxidos não são produzidos, de forma que os microrganismos, embora fagocitados, não são mortos. As funções das células B e T são normais. O uso de interferon gama reduz significativamente a frequência de infecções recorrentes, já que aumenta a fagocitose pelos macrófagos. Esse nome é devido ao aparecimento de vários granulomas dispersos, tais que podem tornar-se grandes o suficiente para causar obstrução do estomago, do esôfago ou da bexiga.
Síndrome de Chédiak-Higashi: nessa doença autossômica recessiva, infecções piogênicas recorrentes ocorrem. Resultado de uma falha dos lisossomos de neutrófilos que não se fundem com fagossomos. O fagolisossomo não é gerado, logo a morte do fagocitado não ocorre. Além disso, neutrófilos não funcionam corretamente durante a quimiotaxia, em razão de microtúbulos defeituosos. 
Síndrome de Job (síndrome de hiper-IgE): pacientes com essa síndrome apresentam abscessos “frios” recorrentes, eczema, defeitos do esqueleto e altos níveis de IgE. O principal defeito imunológico é uma falha na produção de interferon gama pelas células T auxiliares, o que reduz a habilidade dos macrófagos em matar as bactérias. Isso leva a um aumento nas células Th-2 e, consequentemente, a um alto nível de IgE. Esse alto nível de IgE causa elevada liberação de histamina, o que bloqueia certos aspectos da resposta inflamatória, daí os abscessos frios. A histamina também inibe a quimiotaxia dos neutrófilos, o que constitui outra característica dessa síndrome. O tratamento inclui uso de fármacos antimicrobianos.
Síndrome da deficiência da adesão de leucócitos: pacientes com essa síndrome apresentam infecções piogênicas graves no inicio de suas vidas, pois elas possuem proteínas de adesão defeituosas nasuperfície de seus fagócitos. É uma doença autossômica recessiva na qual há uma mutação no gene que codifica a cadeia beta de uma integrina que medeia a adesão. Assim, os neutrófilos aderem-se fracamente à superfície das células endoteliais e a fagocitose das bactérias é inadequada.
Neutropenia cíclica: Doença autossômica dominante em que o paciente apresenta contagem de neutrófilos extremamente baixa durante três a seis dias de um ciclo de 21 dias. Durante esse estágio neutropênico os pacientes estão sujeitos a infecções fatais, porem quando a contagem é normal, eles não são suscetíveis a infecções. Nesses pacientes ocorreu uma mutação no gene que codifica a elastase dos neutrófilos, mas ainda não está claro como essas mutações contribuem para a natureza cíclica da doença.
Deficiência de mieloperoxidase: é bastante comum, mas tem pouca importância clínica. A maioria dos pacientes com essa deficiência não apresentam aumento na suscetibilidade a doenças infecciosas. A mieloperoxidase catalisa a produção de hipoclorito, um importante agente antimicrobiano. 
Deficiência no receptor de interferon γ: pacientes com essa deficiência apresentam infecções graves por micobacterias atípicas ou pelo bacilo de Calmette-Guérin (BCG), a micobacteria atenuada da vacina BCG. Eles possuem uma mutação no gene codificante para o local de ligação ao ligante ou para a porção de transdução de sinal do receptor para interferon gama. Assim, os macrófagos não são ativados e infecções graves por micobacterias ocorrem. Defeitos na produção de IL-12 ou do receptor de IL-12 causam o mesmo quadro clinico.
· Deficiência do receptor de reconhecimento de padrão: mutação nos genes codificantes para receptores de reconhecimento de padrão (PRRS) localizados na superfície e no interior das células do sistema imune inato resultam em suscetibilidade a infecções graves. 
Receptores na superfície das células do sistema imune inato: a deficiência do receptor semelhante ao Toll-5 resulta em uma falha no reconhecimento da flagelina bacteriana e em uma suscetibilidade notória a infecções por Legionella. Bastante comum. A deficiência do ligante de ligação à manose (MBL), também é comum e resulta em uma falha na ativação do complemento.
Receptores no interior das células do sistema imune inato: os receptores NOD no citoplasma reconhecem o peptideoglicanos de bactérias gram + e gram -. A deficiência de NOD-2 resulta em um defeito na imunidade intestinal que está envolvido na patogênese da doença de Crohn. Os receptores RIG helicase reconhecem RNAs virais dupla-fita que são sintetizados durante a replicação no citoplasma. Essa deficiência resulta em uma resposta de interferon reduzida a diversos vírus. 
IMUNODEFICIÊNCIAS ADQUIRIDAS
· Deficiência de células B: (humoral)
Hipogamaglobulinemia comum variável: pacientes com essa doença apresentam infecções recorrentes por bactérias piogenicas. O número de células B geralmente é normal, mas a habilidade de sintetizar IgG encontra-se muito reduzida. A administração mensal de gamaglobulina intravenosa reduz o número de infecções.
Desnutrição: a desnutrição grave pode reduzir o suplemento de aminoácidos para as células e, portanto, reduzir a síntese de IgG. Esse quadro predispõe à ocorrência de infecções por bactérias piogênicas.
· Deficiência de células T: (celular)
Síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS): pacientes com essa síndrome são afetados por infecções oportunistas. O quadro é devido a uma grande redução no número de células T auxiliares CD4 causada pela infecção pelo retrovírus (HIV). Esse vírus infecta e mata especificamente as células que apresentam a proteína CD4 em sua superfície. A resposta a imunizações especificas é reduzida, o que contribui à perda da atividade das células T auxiliares. Pacientes com AIDS também apresentam uma alta incidência de tumores, como os linfomas, o que pode ser resultante da perda da vigilância imunológica.
Sarampo: pacientes com sarampo apresentam uma supressão da hipersensibilidade tardia, o que pode ser observado por meio da perda de reatividade do teste PPD na pele. Outro resultado é a ativação da tuberculose quiescente. Nesses pacientes, a função das células T encontra-se alterada, mas as imunoglobulinas estão normais.
· Deficiência do complemento:
Insuficiência hepática: causada tanto por cirrose alcoólica, quanto por hepatite B ou C crônicas podem reduzir a síntese das proteínas do complemento pelo fígado até níveis em que infecções piogenicas graves passam a ocorrer.
Desnutrição: a desnutrição grave por reduzir o suplemento de aminoácidos e, assim, reduzi a síntese de proteínas do complemento pelo fígado.
· Deficiência de fagócitos:
Neutropenia: pacientes com neutropenia apresentam infecções graves causadas por bactérias piogenicas. As causas mais comuns da neutropenia incluem o uso de fármacos citotóxicos, como os utilizados na quimioterapia contra o câncer, leucemias, em que a medula óssea se torna superpovoada por células leucêmicas, e a destruição autoimune dos neutrófilos. 
Síndrome da fadiga crônica (SFC): fadiga persistente, debilitante, que dura pelo menos seis meses e não melhora com repouso. Como a fadiga é um sintoma não especifico, todas as outras causas fisiológicas e psiquiátricas, assim como o uso prolongado de medicamentos, precisam ser eliminadas. Sua causa é desconhecida. 
3- Conhecer os aspectos imunofisiológicos da AIDS:
	O HIV é um dos dois importantes retrovírus linfotróficos de células T humanas, ele pertence ao gênero Lentivirus da família Retroviridae e possui longos períodos de incubação, ele possui um capsídeo cônico (tipo D) envolto por um envelope contendo glicoproteínas virais específicas. É um vírus de RNA de fita simples com duas moléculas idênticas (diploides). 
	Ele possui três enzimas localizadas em seu nucleocapsídeo e que são codificadas pelo gene pol: transcriptase reversa, integrase e protease. 
	A transcriptase reversa é a DNA-polimerase RNA-dependente. É uma enzima bifuncional: ela transcreve o RNA genômico em DNA pró-viral e, ainda, apresenta uma atividade de ribonuclease H que degrada o RNA quando este está presente na forma híbrida RNA-DNA.
	A integrase medeia a integração do DNA pró-viral no DNA do hospedeiro.
	A protease cliva as poliproteinas precursoras em polipeptídios virais funcionais.
Ele infecta e mata preferencialmente linfócitos T CD4 (auxiliares), resultando na perda da imunidade celular e alta probabilidade de que o hospedeiro desenvolva infecções oportunistas. Outras células que possuem a proteína CD4 em sua superfície podem também ser infectadas, como macrófagos e monócitos.
O HIV possui uma proteína chamada Tat que juntamente com a proteína reguladora Nef, reprimem a síntese de proteínas do MHC de classe I, reduzindo a habilidade das células T CD8 de matarem as células infectadas pelo HIV.
α-Defensinas: as α-defensinas são uma família de peptídeos positivamente carregados com atividade antiviral (elas também apresentam atividade antibacteriana). Elas interferem no vírus da imunodeficiência humana (HIV) ligando-se ao receptor CXCR4 e bloqueando a entrada do vírus na célula. A produção de a-defensinas pode explicar por que alguns indivíduos infectados com HIV são “não progressores” em longo prazo.
Enzima Apolipoproteína B editora de RNA (APOBEC3G): a APOBEC3G é um importante membro das defesas inatas do hospedeiro contra infecções retrovirais, sobretudo contra HIV. É uma enzima que causa hipermutações no DNA retroviral pela desaminação de citosinas tanto do RNAm quanto do DNA retroviral, dessa forma inativando essas moléculas e reduzindo a infectividade. O HIV defende-se contra essa defesa inata do hospedeiro produzindo Vif (proteína de infectividade viral), que neutraliza a APOBEC3G, impedindo que as hipermutações ocorram.
CICLO DE MULTIPLICAÇÃO DO HIV
	Primeiro, ocorre a ligação da proteína do envelope gp120 à proteína CD4 da superfície celular. Essa proteína, então, interage com uma segunda proteína na superfície celular, um dos receptores de quimiocina. Depois, a gp41medeia a fusão do envelope viral com a membrana celular promovendo a penetração do nucleocapsídeo, do RNA genômico e da transcriptase reversa no citoplasma.
	Os receptores de quimiocina, como as proteínas CXCR4 (linfócitos T) e CCR5 (monócitos e macrófagos), são necessários para a entrada do HIV nas células CD4. Mutações no gene que codifica o CCR5 protegem o indivíduo contra a infecção pelo HIV. 
	No citoplasma, a transcriptase reversa transcreve o genoma de RNA em DNA de dupla-fita, o qual migra para o núcleo, onde se integra ao DNA celular. Essa integração pode ocorrer em diferentes locais do DNA hospedeiro, e múltiplas copias do DNA viral podem ser integradas. Essa integração é mediada pela integrase.
TRANSMISSÃO E EPIDEMIOLOGIA
	Sua transmissão é principalmente pelo contato sexual e por transfusão de sangue contaminado. A transmissão congênita também ocorre, pelo cruzamento da barreira placentária ou pela amamentação.
PATOGÊNESE
	O HIV infecta os linfócitos T auxiliares CD4 positivos, e as mata, resultando em uma supressão da imunidade celular. Isso predispõe o hospedeiro a várias infecções oportunistas e certos cânceres. Ele é encontrado no sangue cerca de 4 a 11 dias após a infecção.
	A infecção pelo HIV também tem como alvo um subconjunto de células CD4, denominadas células Th17, as quais constituem importantes mediadores de imunidade de mucosas, sobretudo no trato gastrintestinal. Muitas dessas células Th17 de mucosa são mortas precocemente na infecção pelo HIV. Essas células produzem IL-17, citocina que atrai neutrófilos para o local da infecção. A perda dessas células predispõe o individuo infectado pelo HIV a infecções sanguíneas por bactérias presentes na microbiota normal do colo, como a E. coli.
	O HIV infecta também monócitos e macrófagos do encéfalo, produzindo células gigantes multinucleadas e sintomas relevantes do SNC. A efetividade dos linfócitos T citotóxicos pé limitada pela habilidade das proteínas virais Tat e Nef de reduzir a síntese de proteínas do MHC de classe I.
	Outro motivo da morte dos linfócitos T CD4 auxiliares é que o HIV atua como “superantígeno” que ativa indiscriminadamente muitas células T auxiliares, levando-as à morte. O tecido linfoide é o principal local de manutenção da infecção pelo HIV. 
	A AIDS não têm cura, isso é resultado da integração do DNA viral no DNA das células infectadas. Embora o uso de potentes fármacos antivirais possa reduzir significativamente a quantidade de HIV que está sendo produzida, células CD4 com infecção latente e timócitos imaturos servem como fonte contínua de vírus.
	Os controladores de elite são um grupo raro de pessoas infectadas pelo HIV (menos de 1% de todos os infectados) que não tem HIV detectado em seu sangue. Sua contagem de CD4 é normal sem uso de fármacos antirretrovirais. 
	Há a hipótese de que alguns indivíduos sejam “não progressores” de longo prazo, e que essa condição possa estar ligada à sua habilidade de produzir grandes quantidades de α-defensinas, peptídeo que bloqueia a entrada do HIV na célula pela interferência da ligação do vírus com o receptor CXCR4.
	Além dos efeitos sobre os linfócitos T, anormalidade nos linfócitos B também ocorrem. A ativação clonal das células B é observada, tendo como resultado altos níveis de imunoglobulinas. 
	Os linfócitos T citotóxicos CD8 respondem à infecção inicial e a controlam por muitos anos. É o inexorável esgotamento das células T que resulta no quadro clinico da Aids. Esses linfócitos perdem sua efetividade, já que muitas células T CD4 morrem, então, a suplementação de citocinas, como a IL-2, requeridas para a ativação de células T CD8 não é mais suficiente.
	Anticorpos contra várias proteínas do HIV, como as proteínas p24, gp120 e gp41, são produzidos, mas eles neutralizam o vírus de maneira deficiente, e parecem ter pouco efeito no curso da doença.
	O HIV possui três mecanismos principais pelos quais ele evade o sistema imune: (1) integração do DNA viral no DNA da célula hospedeira, resultando em uma infecção persistente; (2) uma alta taxa de mutação no gene env e (3) a produção das proteínas Tat e Nef que modulam negativamente as proteínas do MHC de classe I necessárias para que as células T citotóxicas possam reconhecer e matar as células infectadas pelo HIV. A habilidade do HIV em infectar e destruir linfócitos T auxiliares CD4 aumenta sua capacidade de evitar a destruição pelo sistema imune.
Referências bibliográficas: 
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788580555578/cfi/572!/4/2@100:0.00
https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/imunologia-dist%C3%BArbios-al%C3%A9rgicos/imunodefici%C3%AAncias/vis%C3%A3o-geral-das-imunodefici%C3%AAncias