Agentes Anti-inflamatórios

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Agentes Anti-inflamatórios
Processo inflamatório:
● Resposta do tecido à lesão celular que
caracteriza-se por um fenômeno
complexo, dinâmico e multimediado;
● Mediadores inflamatórios potencialmente
hiperalgésicos e importantes na produção
da dor.
● Derivados do ácido araquidônico →
prostaglandinas, leucotrienos, PAF (fator
de ativação plaquetária).
Lesão tecidual → fosfolipase A2 →
degradação de fosfolipídios de membrana →
ácido araquidônico → 7 vias.
Vias das cicloxigenases → prostaglandinas,
prostaciclinas e tromboxanos.
Vias das lipoxigenases → leucotrienos e
lipoxinas.
AINES
Compõe um grupo heterogêneo de
compostos que consiste de um ou mais
anéis aromáticos ligados a um grupamento
funcional.
Apresentam partes importantes para o
reconhecimento das cicloxigenases →
grupos sulfonamidas, ácidos carboxílicos,
hidroxilas, amidas → bioisósteros clássicos
ou não clássicos do resíduo de ácido
carboxílico que compõe o ácido
araquidônico. Os anéis aromáticos
mimetizam as insaturações do ácido.
Três isoformas de COX são conhecidas:
● A COX-1 é constitutivamente expressa
no estômago, rins e plaquetas, é
considerada importante na proteção
da mucosa estomacal;
● A COX-2, antes dita como induzida pela
inflamação, foi constatada como sendo
constitutiva no endotélio vascular, rins,
pulmão e cérebro.
● A COX-3 é uma isoforma encontrada
principalmente no sistema nervoso central
e seu papel ainda é desconhecido.
As enzimas cicloxigenases 2 e 1 são
diferenciadas pelos aminoácidos valina e
isoleucina, respectivamente.
Esta mudança permite acesso à região
hidrofóbica próxima à entrada adjacente ao
canal central hidrofóbico do sítio ligante,
aumentando muitas vezes o volume do sítio
ativo ligante da COX-2, o que resulta numa
influência do volume molecular do inibidor
sobre a seletividade à isoforma da enzima.
Grupos dos AINES:
● Derivados do ácido acético;
● Derivados ácido salicílico;
● Derivados do ácido enólico (oxicans);
● Derivados da pirazolona;
● Derivados do ácido propiônico;
● Inibidores seletivos da COX-2;
● Derivados do para-aminofenol.
Derivados do ácido acético
1. Derivados do ácido indolacético:
Indometacina
Desacoplamento da fosforilação oxidativa
celular;
Atividade anti-inflamatória, analgésica e
antipirética;
Também pode inibir as fosfolipases A e C.
Grupo carboxilato → equivalência ao
carboxilato do ácido araquidônico; atividade
de derivados de ésteres e amidas é
geralmente associada aos seus produtos
de hidrólise. Quanto maior a acidez
(probabilidade de ionizar), maior atividade.
Anéis aromáticos → sistema
correspondente aproximadamente às
ligações duplas do ácido araquidônico.
Espaçador → normalmente um átomo de
carbono separa o anel do grupo
carboxilato → importante para que o
resíduo de ácido tenha mais liberdade para
reconhecer os resíduos específicos de
aminoácidos. O aumento da distância abole
a atividade. Ramificação até metila tende a
aumentar a atividade anti-inflamatória,
maior do que metila, reduz.
Substituições:
Carboxilato por amida torna a molécula
inativa → amidas são mais estáveis e se
ionizam menos.
Anéis aromáticos → substituição por
grupos alifáticos reduz a atividade; grupos
F, Cl, CF3, SCH3 aumentam a atividade.
Anel indólico → substituição é flexível -
aumenta atividade - volume e polaridade
variável; o átomo de nitrogênio não é
essencial à atividade, mas é importante
para garantir o acoplamento do anel
aromático clorado.
↪ Metabolismo:
Sofre metabolização hepática através de uma
reação de O-desmetilação, seguida de uma
N-desacilação. (Primeira passagem → redução
da atividade).
A indometacina livre, conjugada com o ácido
glicurônico ou em forma de metabólitos livres,
é eliminada pela urina, bile ou fezes (antes de
conjugar → fração não absorvida).
2. Derivados do ácido fenilacético:
Diclofenaco Sódico
Atividade analgésica, antipirética e
anti-inflamatória;
Cerca de 40 a 50% do diclofenaco são
biotransformadas na primeira passagem pelo
fígado (meia-vida curta) em
4-hidroxidiclofenaco (posições para de ambos
os anéis aromáticos são livres).
Derivados do ácido salicílico
Principal representante → ácido salicílico =
produto natural extraído do Salgueiro.
Derivados:
Ácido acetilsalicílico
Reação de acetilação do ácido salicílico,
fenol ou ácido carboxílico → ataque
nucleofílico do grupo funcional -OH fenólico
sobre o carbono do anidrido acético →
eliminação do ácido acético (uso de ácido
sulfúrico como catalizador).
Mecanismo de ação:
● Atua na COX-1 e COX-2;
● Efeito decorrente da acetilação da
hidroxila → inibição irreversível da
enzima (COX-1), resultando na diminuição
da conversão do ácido araquidônico em
prostaglandina G2 e, consequentemente
da redução da síntese de PGs e TXA2.
● A aspirina atua sobre a COX-2
produzindo a acetilação da serina 530,
impedindo, consequentemente, a ligação
do ácido araquidônico no sítio ativo da
enzima e assim bloqueando a atividade
enzimática na formação de PGs.
● Na estrutura da COX-2, a aspirina
produz acetilação da serina na posição
516.
A interação fármaco-receptor é de natureza
irreversível em função da formação de uma
ligação covalente resultante do ataque
nucleofílico da hidroxila do aminoácido serina
530 ao grupamento eletrofílico acetila.
Ação anti-inflamatória decorre da
transferência do grupo acetil para o resíduo
de serina.
Entretanto, a aspirina só tem ação
anti-inflamatória na dose de 500 mg. Em doses
usuais de 100 mg, o efeito é anti-agregante
plaquetário.
Relação estrutura atividade dos salicilatos:
● Grupo carboxilato → farmacóforo. A
modulação da acidez (substituição
bioisostérica por amida, gerando
salicilamida) mantém a atividade analgésica,
mas reduz as propriedades
anti-inflamatórias.
● Orto-hidroxila → essencial para atividade,
uma vez que o ácido benzóico não possui
atividade, essa hidroxila parece garantir
uma maior interação com as COX.
Substituição nas posições meta e para
abole a atividade.
● Anel aromático → importante para
mimetizar as insaturações do ácido
araquidônico. Adição de halogênios aumenta
tanto a potência quanto a toxicidade.
Substituições na posição 5 aumentam a
atividade anti-inflamatória.
↪ Metabolismo:
As esterases da mucosa gastrointestinal
hidrolisam o ácido acetilsalicílico a ácido
salicílico, que é absorvido no organismo.
Derivados do ácido enólico
Oxicams → apresentam na sua estrutura
básica um anel tiazinínico, farmacóforo
importante para a atividade.
As substituições em R1 normalmente são
com grupamentos metil, pois grupos maiores
que isso tendem a diminuir a atividade, e em
R2, anéis que podem ser substituídos por
bioisósteros de anéis.
Piroxicam
Ação analgésica e anti-inflamatória;
Inibidor não seletivo da COX;
Pertence junto ao Tenoxicam a uma série
de N-carboxamidas heterocíclicas de
1,2-benzotiazina e 1,1-dióxido.
É extensamente metabolizado pelas vias de
hidroxilação do anel 5-piridínico, formação
de glicuronídeos, ciclodesidratação e
hidrólise amídica.
O principal metabólito é originado por
hidroxilação do anel piridínico e formação de
glicuronídeos.
Apresenta uma das maiores meia-vida de
todos os AINES, entre 20 e 70 horas.
Derivados da pirazolona
Os principais representantes são a Dipirona e
a Fenilbutazona.
→ Pirazolona
→ Dipirona
→ Fenilbutazona
A Fenilbutazona foi retirada do mercado, mas
sua estrutura é importante e deu origem a
outra classe de fármacos que são os
inibidores seletivos da COX-2.
Dipirona
É uma droga antiinflamatória não esteroidal,
utilizada como analgésico e antitérmico
(atravessa a BHE).
Quimicamente é conhecida como ácido
1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4metilaminometano
ssulfônoco.
É comercializada na forma de sal de sódio →
dipirona sódica.
↪ Metabolismo:
Completamente hidrolisada em sua porção
ativa 4-N-metilaminoantipirina (MAA). É um
inibidor seletivo de prostaglandina.
O metabolismo também leva à liberação de
formaldeído, que é extremamente reativo e
tóxico, o que pode justificar as toxicidades
relacionadas à dipirona.
Fenilbutazona
Sofre metabolização a nível do sistema
microssomal hepático, dandoorigem a dois
metabólitos:
● Oxifembutazona → produzido por
hidroxilação do grupo fenólico;
● Gama-hidroxifenilbutazona → produzido
por hidroxilação da cadeia butílica lateral.
Foi removido do mercado porque causava
morte súbita.
Derivados do ácido propiônico
Os principais representantes são o
Ibuprofeno, Cetoprofeno e Naproxeno.
Apresentam um radical carboxila que é um
farmacóforo importante para a inibição da
COX-1.
Ibuprofeno
Nome químico: ácido 2-(4-isobutilfenil)
propiônico.
Apresenta um carbono assimétrico → dois
enantiômeros possíveis.
Substituições no grupamento Ⲁ-metil do
ácido carboxílico melhora a atividade
anti-inflamatória e reduz efeitos colaterais.
Baixa solubilidade aquosa e alta
permeabilidade.
A solubilidade aumenta com o aumento do pH
→ ionização.
SAR → espaçador: grupo metila aumenta a
atividade anti-inflamatória e reduz efeitos
colaterais. Grupamentos maiores que CH3 no
carbono alfa do ácido podem reduzir a
atividade.
Enantiômeros: S(+)-ibuprofeno (D-ibuprofeno)
é a forma ativa do medicamento. Melhora no
processo produtivo → formulação apenas
com o enantiômero ativo - sem sucesso.
Enzima isomerase (2-arilpropionil-coA
epimerase) → responsável pela inversão
metabólica da configuração.
Formulações comerciais: mistura racêmica.
In vivo → conversão do R-ibuprofeno à forma
ativa S-ibuprofeno.
O S-ibuprofeno não retorna para
S-ibuprofeno-CoA pois, para isso, precisaria
ser reconhecido pela acil coA sintase, mas
esta só reconhece a configuração R.
Naproxeno
Possível de se obter como um único
enantiômero e não era convertido no
isômero inativo no organismo → alto
custo de produção.
Cetoprofeno
Nome químico: ácido 2-(3-benzoifenil)
propiônico.
Mais hidrossolúvel que o Ibuprofeno (anel
aromático), mas praticamente insolúvel
em água.
Metabolização: conjugação do ácido
carboxílico a glicuronídeos, hidroxilação do
anel aromático e redução da função
cetona.
Muito solúvel em solventes orgânicos.
Rapidamente absorvido por via oral.
Inibidores não seletivos:
A COX-2 se diferencia da COX-1 por
apresentar um resíduo de valina e um bolsão
hidrofóbico. Outras diferenças são resíduos
de arginina e aminoácidos que poderão facilitar
a interação neste receptor.
Os AINES bloqueiam a entrada do ácido
araquidônico no sítio ativo da COX e sua
interação com o resíduo de ferro heme,
impedindo que ocorra a peroxidação e
formação dos autacóides. Os não seletivos
inibem as COX pela interação no mesmo
resíduo de Arg 120.
Inibidores seletivos da COX-2
Os Coxibes ligam a sua porção de bioisóstero
de ácido carboxílico, que é a sulfonamida, no
resíduo de arginina 513 no bolsão lateral, que
não está presente na COX-1.
Logo, fármacos que apresentam tamanho e
topologia adequada e resíduos que possam
fazer o reconhecimento do resíduo de
aminoácido no bolsão lateral, acabam sendo
seletivos para a COX-2.
Exceção → Nimesulida → não seletiva, mas
maior afinidade pela COX-2 (tamanho, desenho
e função sulfonamida).
Os Coxibes geralmente apresentam uma
função sulfonamida ou uma metilsulfonil. Não
apresentam radical carboxila, farmacóforo
importante dos inibidores de COX-1.
Propriedades físico-químicas:
● Importância da hidrofobicidade
(medida pelo ClogP) e dos fatores
estéricos (mediado por refratividade
molar - peso molecular, densidade e
refração).
● Compostos com melhores
seletividades à COX-2 apresentam
ClogP = 3,3 (3,2-5,7) e RM = 9.
Modelo farmacofórico proposto para
COX-2 e distâncias entre regiões
ligantes:
● Regiões distintas e específicas para
os ligantes → as distâncias entre as
regiões são explicadas pela
dinamicidade das enzimas (não são
estáticas);
● Resíduos de aminoácidos importantes
para a ação;
● P1 e P2 são grupos doadores e
receptores de ligações de H;
● P3 e P4 são grupos que fazem
interações hidrofóbicas.
Celecoxibe → 4 interações com a COX-2 nas
regiões P1, P2 e P3 → seletivo.
Lumiracoxibe → 2 interações com a COX-2
nas regiões P3 e P2 → não tem perfil
interessante para a seletividade para essa
isoforma.
Celecoxibe
O primeiro inibidor seletivo da COX-2 lançado
no mundo e também no Brasil (1999). Foi
descoberto pela Pfizer;
Porém, assim como com os outros coxibes,
houveram vários questionamentos sobre sua
segurança, especialmente com relação à
toxicidade cardiovascular → vendido sob
retenção de receita.
Dup-697 → análogo da Fenilbutazona, a partir
da estrutura privilegiada destacada em azul →
SC-58612 (inibidor seletivo da COX) →
meia-vida de 12 horas.
A partir do SC-58612, por
modificações para modular o pKa com
troca do bromo na posição para por
um grupamento metil → posição
benzílica vulnerável à ação do CYP450
→ redução da meia-vida → Celecoxibe.
Rofecoxibe
Foi retirado do mercado por ser
extremamente seletivo, assim como
outros fármacos contendo
grupamento metilsulfonas.
A COX-2 mostrou-se uma forma
constitutiva do músculo cardíaco →
coxibes causam toxicidade
cardiovascular.
Devido ao grande número de
interações com sítio ativo → maior
seletividade e maior toxicidade por
inibição da COX-2.
Inibição forte da COX-2 →
modificação do equilíbrio basal de
prostaglandinas e tromboxanos
envolvidos na agregação plaquetária.
Derivados do p-aminofenol
Descoberta acidental da Acetanilida → em
1886, foi introduzida na medicina com o nome
de antifebrina por Cahn e Hepp. Era
extremamente tóxica.
Procura de compostos substitutos para
acetanilida → p-aminofenol foi experimentado,
acreditando-se que o organismo oxidava a
acetanilida a p-aminofenol.
A toxicidade não foi menor → foram testados
vários derivados químicos do p-aminofenol.
Fenacetina (acetofenetidina) foi mais
satisfatória.
Fenacetina
Introduzida na terapêutica em 1887;
Foi extensivamente utilizada em misturas
analgésicas;
Derivado éter correspondente ao
paracetamol;
Causa nefrotoxicidade no caso de super
dosagens.
Efeitos farmacológicos → sugere-se inibição
da COX-3, não clinicamente importante.
Sugestões propostas → ativação do canal de
íons tipo TRPV1, além de efeitos nos
receptores de canabinóides CB1 via formação
de análogo da Anandamida.
Acetaminofeno (Paracetamol)
Redução da hepatotoxicidade:
introdução de um grupo 2-metila na
posição meta em relação ao grupo
hidroxila, o que ocasiona também a
redução na ação analgésica →
desfavorável → aumento da dose.
Metabolismo e toxicidade:
A oxidação do paracetamol pelo
CYP2E1/3A4 gera um metabólito
extremamente instável formado por
uma ligação de dois átomos
eletronegativos (O e N), essa ligação é
quebrada e ocorre um rearranjo. Isso
leva à formação do metabólito
hepatotóxico NAPQI.
Esse, por sua vez, pode conjugar com
N-acetilcisteína, que mimetiza a glutationa,
originando um metabólito inativo. Além disso, o
NAPQI pode conjugar com a própria glutationa
natural, sendo excretado por via renal.
Contudo, esse metabólito também pode
conjugar com proteínas hepáticas que atuam
como bionucleófilos, levando a problemas
hepáticos, como cirrose ou necrose, ou até
mesmo, deficiências renais.
Hipótese de que exista uma variante da COX
(COX-3) sensível ao acetaminofeno:
● Mecanismo importante para analgesia →
inibição das enzimas metabolizadoras de
endocanabinóides.
● Acetaminofeno aumenta os níveis de
endocanabinóides nos tecidos
traumatizados.
● AINES e ibuprofeno inibem a amida
hidrolase de ácidos graxos (FAAH) e
aumentam os níveis de endocanabinóides.
● Agonistas dos receptores canabinóides
são conhecidos por terem ações
analgésicos e hipotérmicas.
Um inibidor conhecido da FAAH, o AM404,
pode ser formado a partir do metabólito
desacetilado do paracetamol. Ésteres de
acetaminofeno inibem a FAAH.
Paracetamol como um pró-fármaco ou como
produtor de um metabólito ativo.
Mecanismo via inibição da FAAH
O acetaminofeno é metabolizado a
p-aminofenol, capaz de ser condensado
com o ácido araquidônico pela ação da
FAAH, formando o AM404, semelhante
à Anandamida, agonista dos receptores
dos endocanabinóides, causando assim,
efeitos de analgesia e hipotermia.