Resumo Quimica Farmacêutica

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Resumo QF – p2 
Latenciação – método de modificação molecular 
A latenciação é transformar o fármaco em uma forma latente, ou seja, em forma de transporte inativo, que in vivo, 
mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próxima dele. 
O pró-fármaco é uma maneira de chamar os fármacos latentes. Esse pró-fármaco é composto do fármaco + transportador. 
E o fármaco, é um derivado químico e farmacologicamente inativo da molécula matriz, que requer bioativação para 
liberar o fármaco ativo. 
As modificações são realizadas em fármacos que possuem 
propriedades biofarmacêuticas deficientes. Nesses fármacos são 
adicionados transportadores que inativam o fármaco, além de 
melhorar suas propriedades biofarmacêuticas, permitindo que 
este fármaco consiga atravessar as membranas biológicas e 
atinjam seu alvo biológico. No entanto, a partir do momento que 
o fármaco é internalizado dentro da célula, ocorre uma hidrolise 
(química ou enzimática), separando o fármaco do transportador. 
Esse transportador é eliminado (atóxico), ao passo que o fármaco 
atinge seu alvo e leva ao efeito biológico esperado. E quanto a escolha do transportador, este não pode ter atividade 
biológico. A ligação química do F + T deve ser facilmente rompida. 
 
➔ A latencicação pode ser realizada para sanar 
esses problemas mostrados na figura. 
 
 Critérios que devem ser considerados durante o planejamento de pró-fármacos: 
➔ Existência de grupos funcionais na molécula matriz capazes de sofrer derivatização. Ou seja, grupos que possam 
sofrer reações químicas que sejam “possíveis” 
➔ Existência de mecanismos e/ou sistemas no organismo capazes de bioativar o pró-fármaco. Não adianta possuir 
fármacos que não são ativos in vivo. Normalmente, são reações de hidrolise e oxidação 
➔ Facilidade e simplicidade da síntese e purificação do pró-fármaco: deve ser obtido em reações com rendimentos 
satisfatórios e de fácil purificação 
➔ Estabilidade química do pró-fármaco: precisa ser estável quando estiver junto ao transportador 
➔ Regeneração, in vivo, da molécula matriz, em quantidades ideais 
➔ Toxidade do transportador e do pró-fármaco: não devem possuir em ambos aspectos 
 
Métodos de obtenção mais utilizados: *todos esses grupos sofrerão hidrolise facilmente* 
1. Esterificação (-COOR). Qual tipo de reação que libera facilmente um éster? A hidrólise. 
2. Formação de amidas (-CONHR) – primarias, secundarias ou terciarias 
3. Imidas (-CONHCOR) 
4. Carbamatos (-NHCOOR) 
➔ Pode-se transformar esse ácido em éster (transportador), amida 
(transportador). 
➔ Esses transportadores sairão por meio de uma hidrolise. 
 
 
 
 
 
 
 
➔ O carbamato não hidrolisa tão rapidamente quanto o éster, 
mas também não tão lento quanto a amida. Então, ao mexer no 
tempo, adiciona-se um grupamento carbamato. 
 
 
 
 
 
 
Pró-fármaco X Análogo 
Quando se fala em análogo, diz sobre estruturas e atividades semelhantes. O análogo é planejamento para ter a estrutura 
necessária. No entanto, a estrutura do análogo pode ser não simples – carbonos quirais (manter na mesma posição do 
protótipo), manutenção das estruturas. O objetivo do análogo a partir do protótipo é aumentar a afinidade com o receptor. 
➔ A dipivefrina: a diferença é que neste farmaco as 
catecolaminas estão mascaradas por um ester. O que ocorre 
com éster in vivo? Hidrolise e volta as estruturas das 
catecolaminas. 
➔ Entre fazer o planejamento de um análogo ou um pró-
fármaco, é mais simples fazer um pró-fármaco. E neste pró-
fármaco, também é possível melhorar as propriedades 
biofarmacêuticas. 
 
 
Classificação de latenciação segundo Wermuth: 
1. Pró-fármacos clássicos: são menos ativos ou inativos ao composto protótipo e devem sofrer reação para liberar a 
porção ativa. Geralmente apresentam transportadores que estão sob a forma inativa. 
➔ Nesses pro-fármacos clássicos, pode-se ter (a) alterações na farmacocinética, melhorando a biodisponibilidade. 
Sendo essa alteração o aumento na lipofilicidade ou aumento da hidrofilicidade. 
➔ Prolongamento da ação 
➔ Melhorar a estabilidade química 
➔ Melhorar a farmacotecnia 
 
O enalapril é proveniente do enalaprilato. No entanto, o enalaprilato possui baixa absorção oral devido a presença de 
grupamentos polares (-COOH, C=O, -NH-). Para formação do enalapril, adicionou-se um éster no enalaprilato, que 
modificou seu perfil de lipofilicidade, aumentando-a. O enalaprilato tem uma excelente ação in vitro, no entanto, não 
possui ação in vivo, pois não é absorvido devido sua baixa absorção oral. O enalapril possui uma atividade excelente in 
vivo, pois ele possui um transportador que permite que ele ultrapasse as membranas biológicas, que é o grupamento 
éster. E uma vez dentro da célula, o enalapril sofre hidrolise liberando o enalaprilato. E a partir do enalapril, surgiram 
outros pró-fármacos, que são o ramipril, fosipril. 
 
➔ A inserção do grupo carbamato na fluoracila aumentou a sua 
lipofilicidade, permitindo que este medicamento seja rapidamente absorvido 
por via oral. Esta modificação aumentou sua atividade. 
 
 
 
➔ O valaciclovir é a molécula de acicovir mais a valina. Por que 
inseriram a valina? Pois a valina é o transportador, e transportadores 
peptídicos aumentam de 3-10x a passagem através das membranas, e 
consequentemente a absorção. Além disso, existe um transportador 
especifico de aminoácidos que favorece ainda mais o transporte. 
➔ Na realidade, o aciclovir por si só é um pró-fármaco, pois pra ser 
ativo ele precisa ser tri-fosforilado na célula parasitada. 
 
 
➔ O aumento da solubilidade em agua pode ser feito por meio 
da adição de grupos polares. 
➔ A latenciação também pode alterar o tempo de meia-vida dos 
fármacos. 
 
 
 
 
➔ A adição do transportador – palmitato – permitiu o 
mascaramento do sabor do cloranfenicol, que antes possuía 
um gosto amargo, e a partir da formação do sal, seu gosto se 
torna insipido. 
 
 
2. Pró-fármacos recíprocos 
Com relação aos pró-fármacos clássicos, eles necessitam obrigatoriamente de um transportador. De forma contrária dos 
pró-fármacos clássicos, nos recíprocos o transportador apresenta atividade farmacológica, sinérgica ou complementar ao 
fármaco principal. Nesta situação, tem-se a associação entre dois fármacos, onde um potencializa o efeito do outro. 
➔ Hidrólise na OH 
➔ No organismo, eles sofrem hidrolise, onde ambos possuem atividade 
farmacológica 
 
 
 
➔ Quando separados, a sulfapiridina e a 5-ASA possuem ações 
distintas. No entanto, quando estão juntos, possuem atividade anti-
inflamatória em doenças do colón. 
➔ Como o pH do cólon é básico, o ácido-5-aminosalicílico não ia 
conseguir ser absorvido nessa região (forma ionizada). A junção dele a 
sulfapiridina permite que este chegue ao colón na sua forma não-ionizada 
e seja absorvido na região afetada. 
 
➔ Associação entre um b-lactâmico e uma quinolona. A 
atividade dos antibióticos quando estão juntos é sinérgica. 
 
 
 
➔ Junção da ampicilina + sulbactam (inibidor da b-lactamase). 
Possuem ações sinérgicas 
 
 
 
 
 
 
 
3. Bioprecursores 
 
São fármacos latentes que não apresentam transportador propriamente dito, pois são 
moléculas inativas, que sofrem biotransformação (geralmente pelo sistema redox), 
in vivo, para se transformarem em um metabolito ativo. 
Ex. Alprazolan: in vivo, sofre ciclização e se torna ativo. 
 
 
 
➔ Sofre ação de enzimas in vivo que o tornam semelhantes a 
molécula de HMG-CoA-redutase. 
➔ Neste caso, o anel lactonico da mevastatina é aberto, 
permitindo que esta se torne similar ao HMG-CoA-redutase, inibindo 
a síntese de colesterol. 
 
 
 
 
➔ Sofre tripla fosforilação para se tornar ativo. 
 
 
 
 
 
 
PRÓ-FÁRMACO CLÁSSICO X BIOPRECURSOR 
 
 
 
 
 
 
4. Pró-fármacos mistos 
São formas latentes com características de bioprecursores e de pró-fármacos clássicos,ou seja, apresentam-se 
como molécula biologicamente inativa, que necessita sofrer diversas reações químicas para se converter na forma ativa, 
aumentando a concentração do fármaco ativo em um sitio de ação especifico. Estratégia bastante utilizada para fármacos 
antivirais. 
Então, o F-T sofre difusão passiva. Em seguida, há a oxidação com a consequente conversão metabólica pelo 
sistema enzimático. Forma-se então o F + o T(oxidado). 
*Pró-farmaco clássico* → tem-se o F+T. Ocorre hidrolise com a consequente liberação do F e do T 
*Bioprecursor* → tem-se o F que após ser oxidado se torna ativo. 
*Misto* → tem-se inicialmente uma modificação no T ainda ligado ao farmaco (dentro da célula). Em seguida, 
há uma conversão metabólico com a liberação lenta dessas moléculas. 
→ Zidovuldona-CDS(T). 
➔ Essa combinação se difunde de forma passiva pela membrana 
biológica. Em seguida, o transportador é oxidado (conversão metabólica). 
Após a oxidação, há a separação do CDS (T) + Zidovuldina (F). 
 
 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS 
➔ É o processo que um xenobiótico é transformado em um metabolito mais hidrossolúvel para facilitar sua excreção 
no organismo. Então, os fármacos, como a maioria é lipossolúvel para que possam atravessar as membranas 
biológicas, não são rapidamente eliminados. Dessa forma, devem ser conjugados ou metabolizados a compostos mais 
polares e menos lipossolúveis para serem excretados. 
➔ Os órgãos metabolizados são principalmente o fígado, pulmões, rins e suprarrenais. 
➔ As principais enzimas envolvidas na metabolização de xenobióticos são as oxidadases de função mista não-seletivas, 
mais conhecidas como monooxigenases, da família das CYPs e flavinas. 
➔ A CYP450 é uma molécula com um resíduo heme-proteína, na qual o resíduo heme é 
uma porfirina contendo ferro coordenado. 
➔ O sistema redox é devido a presença do íon ferro. Quando o sistema está em repouso, 
o ferro está oxidado. Quando a enzima está ativa, há a redução do Fe+3 a Fe+2 com a 
consequente oxidação do xenobiótico pela CYP. Ao fim, o oxigênio molecular se liga 
ao Fe+2 e é convertido por uma serie de etapas, formando o produto apropriado. 
➔ As flavinas monooxigenases (FMO) também são uma importante família das 
oxidadases de função mista não-seletiva e catalisam a oxidação de grupamentos 
nucleofilicos como anéis aromáticos, aminas, tióis e sulfetos. 
Reações metabólicas 
São divididas em duas fases: 
1. Fase 1 → alteram a reatividade química e a solubilidade 
aquosa pela introdução de grupos polares, tais como OH, 
COOH, SO3H. As reações de fase 1 são oxidação, redução, 
hidrolise e desalquilação 
2. Fase 2 → reações de conjugação: aumentam ainda mais a 
solubilidade em água, formando um derivado altamente polar, 
chamado conjugado 
Fatores biológicos que afetam a biotransformação 
1. Genéticos: variações genéticas podem resultar em baixa concentração, ausência ou atividade reduzida de enzimas. 
Alguns fármacos possuem um metabolismo geneticamente controlado, como por exemplo, a acetilação da isoniazida, 
a hidrolise da acetilcolina. 
2. Idade: a capacidade metabólica é reduzida em crianças (menor que 5 anos) e em idosos (maior que 60 anos). Por 
exemplo, o cloranfenicol. É um antibiótico utilizado em RN que devido à ausência da enzima glucuronato transferase, 
acumula-se no organismo do bebe, causando a síndrome do bebe cinzento. 
3. Sexo: ocorrem diferenças de metabolismo de ansiolíticos, hipno-sedativos entre mulheres e homens, devido a 
diferentes concentrações enzimáticas 
Implicações farmacológicas secundarias do metabolismo 
Após o processo de metabolização, pode-se formar metabolitos inativos (processo de desintoxicação) dos fármacos, com 
atividade semelhante, com atividades diferentes e metabólitos tóxicos (por meio da ativação de um receptor alternativo 
pelo metabolito). 
REAÇÕES DE FASE 1 
➔ As reações de oxidação podem ocorrer 
em alcanos, alcenos, aromáticos, álcoois, 
sulfetos, sulfóxidos, tióis e aminas. 
 
I. Oxidação 
Alcanos → Hidroxilação em cadeia saturada ou próxima de grupo atrator de elétron. A 
oxidação em cadeias alquilicas ocorrem em cadeias longas e nos últimos carbonos, mais 
especificamente no penúltimo carbono da cadeia, que é um carbono secundário. 
 → No caso da tolbutamida, a 
hidroxilação ocorre na metila. A 
metila aumenta a taxa de metabolismo 
→ reação de oxidação neste 
grupamento no anel aromático é muito fácil de ser feita, pois esse grupamento (-CH3) fica deficiente de elétrons e pode 
ser facilmente oxidado. Além disso, a metila em posição para favorece ainda mais essa oxidação. 
Alcenos → formação de um epoxido, originando um diol após a quebra. 
 
 
 
Álcool 
➔ Primário: se oxida em aldeído, e esse aldeído a 
ácido carboxílico. 
➔ Secundário: metabolismo mais lento que o álcool 
primário com formação de cetona 
➔ Terciário: não sofre oxidação. 
Amina 
➔ Primária: sofre oxidação. → Secundária: sofre oxidação. 
 
 
 
 
 
➔ Terciaria: forma ligação coordenada com o oxigênio. 
 
 
 
Sulfetos e sulfóxidos → sulfetos são oxidados a sulfóxidos. 
 
 
 
Sulfeto Sulfóxido Tiol 
E sulfóxidos a sulfonas. 
 
 
 
Aromáticos → hidroxilação frequentemente na posição para, através da formação de um intermediário epoxido. 
 
 
 
 
 
II. Redução 
Cetonas → reduz a álcool secundário. 
 
 
 
Nitrocompostos → são reduzidos a amina. 
 
 
 
III. Desalquilação 
Os grupos alquilas pequenos são removidos em preferencia a grupos alquilas maiores. Grupamentos metilas que são 
removidos. Não é favorável a remoção de grupamento alquis longos. 
➔ N-desalquilação: retirada do grupamento metila que estava 
ligada ao nitrogênio 
➔ O-Desalquilação: retirada do grupamento metila que estava 
ligada ao oxigênio. 
 
 
 
 
IV. Hidrólise 
Clivagem de uma ligação pela incorporação de água na estrutura. Ocorrem em grupamentos éster e amida. *A hidrolise 
de éster é muito rápida* 
 
 
 
 
 
A hidrolise de amida é lenta, mas ocorre. 
 
 
 
 
REAÇÕES DE FASE 2 
Se referem ao acoplamento de um fármaco ou do seu metabólito com um substrato endógeno. É a etapa final da via 
metabólica antes da excreção. É formado um conjugado, o qual é uma substancia polar facilmente excretada e inativa. 
Tipos de substrato endógeno: sulfatos, metilas, acetilas, aminoácidos e carboidratos. 
1. Acetilação: adição de grupamento acetila em um N. 
São reações que ocorrem no grupamento 
amina e são catalisadas por N-
acetiltransferases. O produto dessa reação 
não é muito solúvel em água em comparação com o 
precursor. 
 
2. Formação de sulfato: transferência de SO4- para, obrigatoriamente, 
um nucleófilo. Essa reação pode ocorrer em fenóis, álcoois, 
sulfonamidas simples (-SO2NH2) e aminas aromáticas primárias 
(ArNH2). O sulfato é transferido de um co-fator, o PAPS para a 
molécula proveniente das reações de Fase 1. 
 
 
 
 
3. Conjugação com o ácido glicurônico: é a via mais comum de metabolismo de fase 2. Ocorre em fenóis, álcoois, 
ácidos carboxílicos, aminas e tióis. 
 
Exemplo: 
 
 
4. Conjugação com a glutationa: compostos contendo um centro eletrofílico reagem com o grupamento tiol (-SH) da 
glutationa (GSH). 
 
 
 
 
 
 
 
5. Metilação: é catalisada por metiltransferases. A reação não aumenta a solubilidade da molécula 
em água, porém geralmente forma um produto inativo. 
 
PLANEJAMENTO DE FARMACOS 
➔ Vantagens do estudo de metabolismo: Aumento da estabilidade metabólica através da incorporação de grupos 
funcionais estáveis em sítios metabolicamente vulneráveis, desde que estas mudanças não sejam prejudiciais à 
atividade farmacológica. 
➔ Bloqueio da oxidação 
➔ Introdução de N-t-butil pata aumentar a estabilidade e o volume da 
molecula. 
➔ Troca de ester por amida pra aumentar o tempo de meia vida, uma 
vez que a amida é metabolizadamais lentamente, além de reduzir a 
lipofilicidade. 
➔ Desvantagens? Gerar vias inesperadas. 
 
Antibióticos 
“Metabólitos microbianos ou análogos sintéticos capazes de inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em 
concentrações diminutas, sem causar toxicidade elevada ao hospedeiro”. 
1. Fármacos que atuam na parede celular 
✓ β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenem e monobactâmicos. 
Por que esses antibióticos não causam a morte dos seres humanos? Devido a diferenças estruturais na parede celular deste 
microrganismo em comparação ao homem. Portanto, quanto maior a diferença, maior a probabilidade da descoberta de 
fármacos que eliminem o parasita sem afetar o hospedeiro. 
➔ Qual a característica biofarmacêuticas permite que os 
antibióticos penetrem em bactérias gram (-)? O antibiótico 
deve ser altamente polar para atravessar a parede celular 
por porinas. 
➔ Possuem em comum a 
estrutura química do anel β-
lactâmico. Esses anéis são 
facilmente clivados por 
hidrólise ácida, alcoólise e 
metais pesado (Zn2+, Cu2+ e Pb 2+). E quando esse anel é rompido, o antibiótico se 
torna inativo. 
✓ PENICILINAS 
➔ São resistentes a b-lactamase: meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina e dicloxacilina. 
➔ São sensíveis: ampicilina, acampicilina, amoxicilina, azlocilina, mezlocilina, piperacilina, carbenicilina, 
tircacilina. 
➔ Alterações químicas ou metabólicas que atinjam o anel podem levar a perda da atividade desses antibióticos. 
Onde a sensibilidade das penicilinas varia de acordo com a estrutura. 
 
➔ Existem grupos que protegem a carbonila ou estabilizam. 
 
➔ A presença de grupos que protejam a carbonila tornam as penicilinas 
resistentes as b-lactamases, ao passo, que se a carbonila está desprotegida, esse 
antibiótico pode facilmente ser degradado pela ação enzimática bacteriana. 
 
Reações de degradação das penicilinas → o anel beta-lactâmico é um anel altamente tensionado, devido a presença da 
amida em um anel de quatro membros. Por si só, essa ligação é muito instável e consequentemente, possui alta reatividade. 
Devido essa tensão, qualquer nucleófilo pode atacar a carbonila, abrindo o anel, deixando-o inativo. A água pode ser esse 
nucleófilo. Por outro lado, justamente devido a alta reatividade do grupamento carbonila, que as penicilinas atacam as 
transpeptidases, formando um complexo, inativando-as. 
• Hidrólise → abertura do anel b-lactâmico pela 
entrada de água. Em seguida, há um 
descarboxilação e uma ciclização, formando o 
ácido penicilóico e o ácido penilóico, onde 
ambos são inativos. Isso pode ocorrer em 
soluções alcalinas, soluções aquosas sob aquecimento. E essa instabilidade frente a nucleófilo é que causa a alergia. 
→Hidrólise em solução ácida – no estomago 
→E, a presença de grupamentos elétron-atratores no substituinte R da cadeia lateral, que diminuem a densidade 
eletronica da carbonila, protegem parcialmente a penicilina da degradação ácida, pois reduzem a possibilidade do 
ataque nucleofílico a carbonila. 
Ligação às proteínas plasmáticas → quanto mais lipofilica a cadeia lateral, mais ligado às proteínas plasmáticas estará 
o antibiótico. Por outro lado, a redução da lipofilicidade aumenta a concentração sérica deste medicamento. Isso 
apresenta vantagem, pois quando esses antibioticos estao ligados às proteínas plasmáticas, eles não sofrem degradação. 
No entanto, a ampla ligação, reduz a concentração bactericida efetiva. Em determinadas situações, não deve ser utilizado 
antibioticos que se ligam amplamente às proteínas plasmáticas, como numa situação de sepse, por exemplo. É necessário 
que este esteja livre para combater a infecção. 
Mecanismo de ação → inibem de forma seletiva e irreversível a enzima transpeptidade, a qual está envolvida na síntese, 
reparação e manutenção da integridade da parede celular. 
➔ Quando a enzima transpeptidase se liga a carbonila, ocorre 
uma reação de adição a carbonila, com a quebra do anel b-
lactamico e a formação de uma ligação estável com a enzima pela 
formação de uma ligação covalente – irreversivel. 
➔ Quanto maior a reatividade do anel dos antibioticos, maior 
será a capacidade de ligarem-se a enzima, e consequentemente, 
maior será a atividade biológica. 
➔ A enzima age como um nucleofilo, ao passo que o anel age 
como um eletrófilo (carbonila, pois esta numa ligação amídica 
altamente estável). 
Mecanismo de resistencia bacteriana → produção de b-lactamases por bactéricas. Essas enzimas vao levar a clivagem 
do anel b-lactamico. 
➔ A resistencia da gram (+) são as b-lactamases e as da gram (-) é o 
espaço periplasmático, o qual dificulta a entrada dos antibióticos. 
➔ Os antibioticos penicilinas são produzidos por fermentação e isso 
possui vantagens, como: barata, eficaz, baixa toxicidade, ativa contra 
bactérias gram (+) e, aproximadamente, 60% são ligadas à proteínas 
plasmáticas. No entanto, essas penicilinas são sensíveis as b-lactamases. 
 
Penicilinas resistentes as b-lactamases → a resistencia é adquirida devido ao impedimento estérico na cadeia lateral. Por 
isso, que a maioria das penicilinas possuem um anel aromático presente nessa cadeia lateral, a fim de promover o 
impedimento estérico no anel b-lactamico e 
impedir o ataque enzimático. 
➔ Todas as 
substituições no 
anel aromático 
devem ser na 
posição ORTO a 
fim de gerar 
resistencia a b-
lactamase. 
 
 Inibidores da b-lactamase → são inibidores irreversíveis e protegem as penicilinas 
hidrolisaveis da ação da b-lactamase. Ex. ácido clavulânico, tazobactam, sulbactam. 
Sendo que eles estão disponíveis apenas em combinações fixas com penicilinas 
específicas. 
➔ São inibidores pois funcionam como 
“alvo” para o ataque das b-lactamases e 
diminuirem a concentração dessas enzimas. 
 
 
 
 
✓ CEFALOSPORINAS 
➔ São menos reativos e portanto, menos potentes. Essa redução da reatividade/potencia é 
devido a alta estabilidade do seu anel. Possuem um anel de 6 membros, que tem uma tensão 
menor, e consequentemente, menor reatividade. 
➔ A reatividade do anel b-lactamico está relacionado aos substituintes C3 e C7. Onde C7 deve 
ser um grupo atrator de elétron e C3, deve possuir um grupo que “suporte” com facilidade a 
carga negativa deslocada. 
➔ O problema do grupamento C3 é a possibilidade de hidrólise do grupamente éster. 
 
 
 
 
Mecanismo de ação → análogos às penicilinas, ligam-se às proteínas ligantes de penicilina (PLP), resultanto em lise 
celular. Assim como as penicilinas, são bactericidas. 
➔ São suscetíveis a ação das b-lactamases. Algumas 
cefalosporinas, apresentam grupos volumosos próximos 
ao grupamento amida, resultanto em resistencia a b-
lactamase. 
 
ampicilina sulbactam 
amoxicilina clavulanato 
piperaciclina Tazobactam 
NH2 – reduz a densidade 
eletrônica da carbonila – 
maior resistência a hidrolise 
Metabolismo → o grupo acetila é susceptível a hidrólise enzimática. No éster, ocorrerá a lactonização, com a formação 
de um metabólito inativo. 
 
 
 
 
➔ Grupo metoxi-imino é um grupamento 
volumoso, que impede parcialmente o anel, 
impedindo o ataque da b-lactamase. 
➔ Além disso, o anel furano funciona como um 
grupo atrator de elétrons, que reduz a densidade 
eletronica na carbonila, evitando a hidrólise. 
 
 
 
➔ A adição de um cloro aumenta a estabilidade em meio 
ácido e ao metabolismo. 
 
 
 
 
 
 
➔ Éter ácido C10 → evitando a hidrólise. 
 
 
 
 
➔ N-metilpirrolidina quaternária em C3 → para os 
antibióticos penetrarem nas bactérias gram (-), é necessário que 
sejam bastante polares. O nitrogênio quaternário aumenta essa 
polaridade e auxilia a entrada desses antibióticos. 
 
 
Sem OAc, sem 
reação de 
lactonização 
(inativação) 
Sem OAc em 
C3 – não 
sofrem 
lactonização 
4º GERAÇÃO 
➔ Os carbapenem são totalmente um anel 
carbônico, resultando em sistema mais 
tensionado, o que aumenta a reatividade.Uma vez que CH2 é adicionado no anel b-
lactâmico ao invés do enxofre. 
➔ A dupla ligação C2 e C3 aumenta a 
reatividade 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➔ Demonstram que a atividade 
antibiótica não está totalmente relacionada ao 
sistema de anéis fundidos. 
 
 
 
 
➔ Vários pontos que permitem a 
formação da ligação de hidrogênio com 
os aminoácidos necessários para 
formação da parede celular bacteriana. 
 
 
 
 
 
 
 
2. FARMACOS QUE ATUAM NA SINTESE DE PROTEÍNAS BACTERIANAS 
 
✓ AMINOGLICOSÍDEOS 
➔ Grupo farmacofóricos é o 1,3-diaminoinositol. São altamente nefro e ototóxicos, por isso, seu uso fica restrito a 
infecções G (-) severas. 
➔ São moléculas com alta polaridade que penetram nas células bacterianas por meio das porinas. 
➔ Vários pontos de ionização → altamente polar 
➔ Mecanismo de ação → ligam-se a subunidade 30S, 
prejudicando a função de revisão do ribossomo; seleção de 
aminoácidos incorretos (formação de proteínas não-
senso); proteínas de membrana defeituosa que promovem 
a destruição da permeabilidade das membranas. 
 
 
 
Gentamicina → inativas por ambientes ácidos. 
Não devem ser associadas aos b-lactâmicos → ambos são inativos, devido a uma reação de acilação entre os b-lactâmicos 
e a gentamicina. 
 
✓ MACROLÍDEOS 
➔ São lactonas que possuem de 14-16 átomos, contendo dois ou mais açucares. Além 
disso, são pouco solúveis em água, devido ao seu alto PM. 
➔ Ésteres de eritromicina são utilizados para mascarar gostos amargos 
➔ Principais Macrolídeos são eritromicina, claritromicina e azitromicina. 
➔ Penetram nas células G (-) pelo auxílio de porinas – devido a presença dos açucares. 
Reatividade química → são instáveis em meio ácido, pois a OH pode fazer um ataque na carbonila, formando um cetal 
cíclico, que é inativo. Além disso, o cetal cíclico formado, forma problemas gástricos – dores. 
 
 
 
 
 
 
 
A fim de evitar esses problemas, foi proposto a modificação da eritromicina para a claritromicina. Ao invés da OH, há 
um grupamento metoxila. Esse grupo metoxila é menos nucleofílico que a hidroxila, e não há a possibilidade, portanto, 
da formação do cetal cíclico, levando a inativação do fármaco e desconfortos gástricos. 
 
➔ A introdução da metila previne efeitos gástricos e desativação; 
➔ Mais lipofílica que a eritromicina 
➔ Doses menores e menos frequentes, justamente devido ao aumento da lipofilicidade e 
menor excreção do antibiótico. 
➔ Utilizadas em ulceras por H. pylori 
 
Azitromicina → remoção da carbonila e inserção da N-metila. A introdução desse 
grupamento, aumenta o anel (expansão) e melhora atividade contra bactérias gram (-). A 
remoção da C=O, impede que haja o ataque nucleofílico neste carbono, e 
consequentemente, a formação do cetal cíclico. 
➔ Molécula mais lipofílica que a claritromicina, aumentando o tempo de meia-
vida, a penetração e reduzindo a dose única diária. 
 
 
 
✓ TETRACICLINAS 
➔ Tem como estrutura básica o naftaceno 
➔ São de baixa solubilidade e por isso, são utilizadas na forma de cloridrato 
➔ Grupo farmacofórico → porção dimetil amino 
➔ Raramente são fármacos de primeira escolha 
➔ Uso para tratamento tópico da acne 
➔ Possuem função ácida → capacidade de quelar íons pela formação de sais. São quelados os íons Fe3+, Al3+, 
Ca2+ e Mg 2+. 
➔ Tetraciclinas são incompatíveis com coadministração de antiácidos e produtos contendo Ca2+. 
➔ Ossos e dentes (altas concentrações de cálcio) acumulam tetraciclinas e ficam pigmentados durante a calcificação, 
principalmente dentária. Por isso, seu uso não é destinado a crianças de 6-12 anos (período de formação de 
dentição permanente) e em pacientes com osteoporose. 
➔ Equilíbrio ceto-enólico com o aprisionamento do metal. 
 
➔ O íon metálico faz uma ligação coordenada com os dois 
oxigênios, formando a estrutura ao lado, a qual é inativa, uma vez que 
o enol é importante para atividade do antibiótico. 
 
➔ C=O vizinha a OH → quelação de metais! 
 
 
Instabilidade química 
a) Epimerização → A orientação do substituinte dimetil-amino é essencial para a atividade antibiótica das tetraciclinas. 
Ou seja, é uma inversão do grupo farmacofórico, que é o N-dimetilamino por uma reação ácido-base. 
➔ É essencial que o grupamento dimetil-
amino esteja na orientação correta (para frente) a 
fim de possui atividade biológica. Se há uma 
desprotonação da tetraciclina, seguida de 
protonação, o H do carbono com o grupo 
farmacofórico pode apresentar-se 50% para frente 
ou para trás. A mudança da orientação do grupamento leva a inativação da molécula de tetraciclina. 
➔ A presença de carbonilas permite a enolização envolvendo a perda do hidrogênio do C4. A reprotonação pode 
ocorrer por ambos os lados da molécula. Se for por cima, regenera a tetraciclina. Por baixo, 4-epitetraciclina, a qual é 
inativa. 
➔ No estado sólido, esse tipo de instabilidade praticamente não ocorre. Apenas quando está em solução. 
b) Desidratação → a maioria das tetraciclinas tem uma hidroxila benzílica em C6. Pode ocorrer uma desidratação 
catalisada por ácido, resultando no derivado naftaleno. 
➔ Em meio ácido, ocorre a saída do OH, formando um 
metabólito inativo, o anidro-tetraciclina. 
➔ Ainda nesse aspecto, a desprotonação do grupo 
dimetilamino, com a seguida reprotonação, faz com que a 
orientação deste grupamento seja contraria a da tetraciclina, 
formando o 4-epitetraciclina (mesma molécula, mas o grupo 
farmacofórico está invertido). O 4-epitetraciclina é inativo, e 
além disso, quando sua OH em C6 é retirada por um ataque 
ácido (DESIDRATAÇÃO), ocorre a formação do 4-epi-anidro-
tetraciclina, o qual além de ser inativo, é tóxico para os rins. 
➔ A minociclina e a doxiciclina não possuem OH em C6, 
portanto, não sofrem desidratação e não há a formação do 4-epi-
anidro-tetraciclina (metabolito toxico). 
 
c) Clivagem em solução alcalina → abertura do anel C pela degradação da hidroxila em C6, resultando em um produto 
inativo (isotetraciclina). 
 
 
 
 
RELAÇÃO ESTRUTURA X ATIVIDADE 
➔ As tetraciclinas são formadas por quatro anéis, fundidas em cis, ou seja, todos os 
grupamentos devem estar para o mesmo lado da molécula. 
➔ Modificações nas posições C10-C12 e C1-C4, resultam em perda da atividade. 
➔ Modificações no grupo de C4 ou substituição por outro mais volumoso, leva a redução 
da atividade. As modificações são realizadas no grupamento, não no carbono 4, o qual é quiral. A modificação 
desse carbono leva a perda da atividade das tetraciclinas. 
 
✓ CLORANFENICOL 
➔ Possui dois centros quirais, logo tem 4 diasteroisomeros. No entanto, apenas um (1R, 2S) possui atividade 
antibacteriana. 
 
 
 
Metabolismo → ocorre desaminação, desalogenação e redução, levando a produtos inativos. 
➔ Redução do cloranfenicol, onde o N 
passa do número de oxidação de +4 para +2. 
➔ A desaminação ocorre após a redução. 
➔ Desalogenação → saída de Cl. 
 
 
✓ LINEZOLIDA 
➔ Antibiótico sintético da classe oxazolidinona. 
➔ Possui atividade bacteriostática 
➔ Mecanismo de ação → impede a formação do complexo ribossomal que inicia 
a síntese proteica. 
 
3. FARMACOS QUE AFETAM O METABOLISMO DE ÁCIDOS NUCLÉICOS 
 
 
✓ SULFONAMIDAS 
 
➔ O prontosil é um sal de diazonio, o 
qual é facilmente hidrolisado, formando as 
sulfas. 
➔ São anfotéricas, ou seja, formam sais em soluções fortemente ácidas ou básicas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➔ São bacteriostáticas e atuam inibindo a enzima diidropteroato sintase (importante na síntese de DNA). A inibição se dá 
através da similaridade estrutural que as sulfas possuem com o PABA, os quais são metabolitos importantes para a 
manutenção homeostática do DNA bacteriano. Então, as sulfas se ligam a enzima, inibindo-a. 
➔ São altamente seletivas pois os humanos não sintetizam folato, e, portanto, não possuem essa enzima. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SAR SULFAS → Por meio do isosterismo entrea carboxila e a sulfonamidas. E também, pela 
presença do anel benzênico com os dois substituintes orientados na posição para. Devido a essa 
similaridade estrutural, há o reconhecimento das sulfas pela enzima diidropteroato sintetase. 
 
Associações → com inibidores da diidrofolato redutase (DHFR) – sulfametoxazol + trimetoprim 
(5:1). Por consequência, tem-se o bloqueio sequencial da mesma via biossintetica, a fim de ampliar o espectro de ação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
✓ QUINOLONAS 
➔ São análogos do ácido nalidíxico, e através de isosterismo chegaram 
as quinolonas. 
 
1º Geração → ácido nalidíxico e o oxolínico 
➔ Atividades contra gram (-) 
➔ Tratamento de infecções do trato urinário por E. coli 
➔ Alta ligação a proteínas plasmáticas e por isso, não são utilizados em 
infecções sistêmicas. 
2º Geração → fluoroquinolonas. Introdução de grupamentos alifáticos para modificação de tempo de ação e de 
lipofilicidade. São utilizados em tratamentos de infecções de vias urinarias. 
 
SAR – quinolonas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Incompatibilidade química → quinolonas quelam metais polivalentes, formando 
complexos pouco solúveis em água, o que leva a perda da potência. Portanto, sai 
administração é contraindicada caso o paciente faça uso de antiácidos. 
 
 
Agentes Colinérgicos 
O sistema nervoso é divido em SNP e SNC, onde o SNP é divido em simpático (toracolombar) e parassimpático 
craniossacral). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
BIOSSINTESE → ocorre por meio da recaptação da colina nas fendas sinápticas e por meio da 
ação da AchE, forma-se a Ach. 
 
 
ARMAZENAMENTO → Armazenada em vesículas pré-sinápticas. Ach no citosol, ocorre hidrólise com a perda da 
atividade. 
 
LIBERAÇÃO → METABOLISMO → pela acetilcolinesterase, a qual é responsável pela hidrolise, liberando acetato e 
colina. A colina volta, é recaptada para o processo de biossíntese. 
 
 
 
 
 
 
 
 
➔ Relevância terapêutica 
Muscarínicos → agonistas podem ser 
utilizados em pós-cirurgia para o 
estabelecimento do tônus muscular liso 
urinário, TGI, glaucoma e D. de 
Alzheimer. Ao passo, que antagonistas 
podem ser utilizados como 
antiespasmódicos. 
Nicotínicos → miastenia gravis 
 
1. AGONISTAS COLINÉRGICOS 
 
✓ ESTERES DE COLINA 
➔ Não tem administração por VO, já que é rapidamente hidrolisada no TGI 
➔ IV → hidrolise por esterases 
➔ A presença do amônio quaternário aumenta a solubilidade em agua, com baixa absorção 
por membranas lipídicas 
➔ Utilizada em cirurgias oftálmicas 
SAR 
➔ A substituição do N por outros átomos reduzem a atividade, uma vez que apenas compostos 
contendo cargas (+) na posição do N, possuem atividade colinérgica 
➔ A substituição das metilas por grupos mais volumosos e pelo H, diminuem a atividade 
➔ A substituição de metilas por etilas muda o perfil da Ach, transformando-a em antagonista 
colinérgico. 
 
➔ Substituição do CH2 por grupos maiores que o CH3, há perda de atividade 
 
➔ A metacolina surgiu através da 
substituição nesses carbonos (em rosa). 
Essa substituição pode ser feita no carbono-beta e no alfa. 
Substituição em beta leva a mesma atividade que a Ach (usado na 
asma). A substituição em alfa leva a maior atividade nicotínica, sem 
uso clinico. 
➔ Como o carbono-beta é quiral, podemos ter o isômero R e S. O 
isômero S é 20x mais potente que o R. No entanto, ele é hidrolisado mais 
rapidamente que o R. Por isso, a metacolina-beta é utilizada na forma 
racêmica e devido a substituição, possui uma ação mais longa que a Ach. 
Portanto, esse carbono-beta quiral é importante para estabilização do 
tempo de ação da metacolina. 
 
➔ Se trocar a metila por grupos muito volumosos, diminuem atividade. 
➔ Adição de ésteres aromáticos de coluna tem atividade antagonista. 
➔ Os carbamatos são mais estáveis a hidrolise, por isso, a metila foi retirada para 
adição do NH2, formando o carbacol. O carbacol sofre menos hidrolise pela AchE ou no 
TGI, por isso, pode ser administrado por VO e 
é utilizado em glaucomas e cirurgias oftálmicas. 
➔ Outro derivado formado é o betanecol, com uma metila no carbono-
beta + carbamato (mais estável). Ele é a junção do carbacol + metacolina. 
Uso: reversão da retenção urinaria pós-operatória e estimulante da motilidade do TGI. 
➔ A carbonila do carbamato é mais estável que a carbonila de um éster frente a hidrólise. Isso se deve por conta da 
ressonância, estabilizando a ligação, tornando-a estável. No éster, um nucleófilo ataca com muito mais avidez a carbonila 
de um éster devido a alta polarização da ligação C=O, deixando o carbono com uma carga parcial mais positiva que a 
carga do carbono do carbamato. Dessa forma, o carbamato é mais resistente a hidrólise do que a metacolina, por exemplo. 
 
✓ DERIVADOS DE ALCALÓIDES 
β 
 
➔ Muscarina → N quaternário, éter e OH no fim. 
➔ Muito instável devido a presença da lactona, que abre em meio aquoso, sendo inativo. 
 
➔ Pilocarpina → N (em vermelho) confere similaridade com a Ach. 
➔ Lactona sofre hidrolise e epimerização, formando a isopilocarpina (inativo). A 
epimerização ocorre em C3. 
 
 
 
 
 
2. INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE 
➔ Produz resposta autônoma, interferindo com o mecanismo de metabolização do neurotransmissor. 
➔ Hidrólise da Ach: 
 
➔ Aplicações terapêuticas: aumento do tônus muscular na miastenia gravis, glaucoma, sintomas de Alzheimer e 
inseticidas. 
➔ Inibidores reversíveis → carbamatos 
➔ Inibidores irreversíveis → ésteres de fosfato 
➔ Hidrólise: 
 
➔ Por que não é a AchE que é o grupo de saída? Ambos os grupos podem sair, pois é 
uma reação reversível. 
➔ Na homeostase, ocorre a acetilação da AchE durante a hidrolise da Ach. A acetilação deixa a enzima inibida por 
0,2 milissegundos, pois o éster terminal é rapidamente hidrolisado. 
 
a) Inibidores reversíveis → são os substratos que levam a acilação, tornando-a mais estável que a acetilação (pois 
rapidamente é hidrolisada). Esses substratos se ligam a enzima com maior afinidade que o substrato natural, porém 
não reagem. 
➔ Substratos com carbonilas mais estáveis, como carbamatos, são hidrolisadas 
mais lentamente. O tempo de inativação da enzima é de cerca de 15 minutos. 
 
✓ FISOSTIGMINA 
➔ Atua como substrato e carbamila a enzima 
➔ Mais lipofílico, portanto, atravessa a BHE 
➔ O substituinte fenoxi (em vermelho) é um aníon estável (bom grupo de saída- carne 
negativa estabilizada por ressonância). 
➔ Instabilidade química por meio da 
decomposição hidrolítica em solução 
aquosa e seus produtos de degradação são 
inativos. 
➔ Aplicação terapêutica: glaucoma, envenenamento com anticolinérgicos. 
Figura 2 – Hidrólise 
do éster de Ser-AchE 
Mecanismo de inibição da AchE pela fisostgmina: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
✓ NEOSTIGMINA E PIRIDOSTGMINA 
➔ Quimicamente mais estáveis que a fisostgmina 
➔ Possuem ação farmacológica mais longa 
➔ Administração por VO 
➔ Aplicação terapêutica: miastenia gravis 
 
 
 
 
 
b) Inibidores irreversíveis 
➔ Logica química → enzima quando fosforilafada levam mais tempo para serem 
hidrolisadas, pois esses grupos são mais estáveis a hidrólise. 
➔ Mesmo mecanismo de ação que os carbamatos 
➔ Regeneração da AchE é muito lenta, portanto, possuem longa duração de ação, devido 
a presença do fosforo. 
➔ Ocorre a clivagem do fosfoéster na enzima fosforilada. 
➔ Aging → envelhecimento. Em caso de intoxicação por inseticidas, se não houver administração de antidoto 
rapidamente, a AchE torna-se inibida de forma irreversível, tornando-se inativa. Pois quando a enzima está 
fosforilada, não ocorre ataque nucleofílico, logo não há regeneração pelos antídotos para éster fosfato. 
➔ Inseticidas → são altamente lipofílicos, possuem alta pressão de vapor (muito 
voláteis). 
São rapidamente bioativados por oxidação microssomal, formando oxo-
derivados. Paration → Paraoxon 
➔ Antidoto → deve ser um nucleófilo muito fortecapaz de regenerar a AchE; as oximas (NH2OH) são capazes de 
regenerar a enzima em doses toxicas, pois, a presença da piridina quaternária, juntamente 
com o oxigênio, torna o oxigênio um nucleófilo muito forte, que consegue atacar e 
deslocar a fosforilação da AchE. Deve ser administrado em curto período de tempo, uma 
vez que a enzima não regenera após o aging. 
 
3. ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS 
➔ Alta afinidade por receptores muscarínicos porem não tem atividade intrínseca 
➔ São antagonistas competitivos 
➔ Bloqueia a ação da Ach, sem efeito. 
➔ Possuem estrutura semelhante para se “encaixar” no receptor de Ach. 
 
 
 
 
 
 
 
 
SAR – antagonistas colinérgicos 
 
➔ R1 e R2 devem ser anéis. E podem ser iguais ou 
diferentes. 
➔ R3 pode ser H, CH2OH, OH 
➔ X pode ser um éster ou um éter 
➔ São dois CH2, normalmente 
➔ Sempre há um nitrogênio terminal 
➔ A presença de amônia quaternária → diminuição da 
secreção e motilidades gástricas (ex. ulceras) 
➔ Amina terciaria → utilizadas para o tratamento da 
doença de Parkinson 
 
 
4. ANTAGONISTAS NICOTÍNICOS 
➔ São agentes bloqueadores 
neuromusculares 
➔ São competitivos 
➔ Utilizados como adjuvantes em 
anestesia geral. Produzem 
relaxamento dos músculos 
esqueléticos, o que facilita 
procedimentos cirúrgicos 
➔ Possuem 1 A de distancia entre os 
dois nitrogênios quaternários 
 
a) Agentes bloqueadores despolarizantes 
I. Decametonio → possuem 10-12 CH3 não substituídos entre os amônios quaternários. É 
uma simplificação molecular da tubocurarina 
II. Succinilcolina → possuem 10 CH3 entre os amônios quaternários. Simplificação da tubocurarina 
 
 
 
 
b) Agentes bloqueadores não-despolarizantes 
➔ Necessário ter de 1-2 amônias quaternárias, cátions bivalentes in vivo (amina terciaria protonada) 
 
 
 
 
Aminoesteroides 
 
Tetraisoquinolinas 
 
 
Antifúngicos 
Os antifúngicos ideais seriam aqueles com amplo espectro de atividade, ou seja, um antifúngico para diferentes 
espécies (isso é muito difícil, portanto, na terapia se usa mais de um antifúngico normalmente). Além disso, poderiam ser 
fungistáticos (inibir o desenvolvimento do fungo), precisava ter formulações orais e parietais para evitar a administração 
intravenosa e o desgaste do paciente, pensando que a formulação oral é mais fácil de administrar. 
A maioria dos antifúngicos tem como alvo terapêutico a CYP51. Essa enzima é pertencente à família da CYP450, 
a qual é fundamental para a metabolização de fármacos e catalisa reações de remoção oxidativa do lanosterol (presente na 
membrana dos fungos). O lanosterol sofre uma desmetilação no carbono da posição 14, formando uma insaturação, pela 
ação CYP51 e outro é 24, 25 dehidrolanosterol (presente nas membranas de mamíferos). Isso resulta na formação de um 
intermediário que é o delta 14, 15 insaturase. Esse intermediário é importante para manter a estabilidade da membrana dos 
fungos e manter ele viável. Portanto, a inibição da atividade dessa enzima, inibe a atividade fúngica. 
A CYP51 apresenta um sítio ativo com domínio hidrofóbico, com isso a maioria dos antifúngicos serão 
lipofílicos. 
Por que as membranas dos fungos apresentam os principais alvos terapêuticos para o tratamento de 
doenças antifúngicas? Os fungos e os seres humanos apresentam uma estrutura muito similar, o que diferencia é a parede 
celular. A síntese das membranas também é importante porque, 
nos fungos, há o ergosterol (2) (a CYP51 é importante para manter 
a estabilidade do ergosterol), nos seres humanos temos o 
colesterol (1). A estrutura química é parecida, muda apenas por 
uma instauração. Essa instauração permite que os antifúngicos 
possuam atividade seletiva no ergosterol e não na célula humana. 
 
1. FARMACOS QUE ATUAM NA PAREDE CELULAR 
✓ POLIENOS: anfotericina B e nistatina 
➔ Mecanismo de ação → Se ligam ao ergosterol, presente na membrana celular fúngica, e com isso alteram a 
permeabilidade da membrana, induzindo a morte do fungo. 
 
 
Nistatina 
 
 
✓ EQUINOCANDINAS: caspofungina, micafungina e 
anidulafungina 
As equinocandinas são hexapeptídeos cíclicos n-ligados a uma cadeia lateral 
sinteticamente modificada. Isso significa que, pensando em relação a estrutura 
atividade: Todas apresentam uma estrutura em comum (em vermelho), logo, 
podemos imaginar que essa parte é importante para a atividade farmacológica. 
Mecanismo de ação → atuam na inibição não-competitiva da enzima beta-1,3-
D-glicano sintase e com isso altera a estabilidade da parede celular fúngica. 
Levam a morte dos fungos e/ou inibem a proliferação – pode ser fungicida ou fungistáticos. São utilizados em casos de 
infecções fatais, aspergiloses e candidíase. 
2. FARMACOS QUE INTERFEREM NA SINTESE DE ÁCIDOS GRAXOS 
➔ Flucitosina é um antimetabólico que foi desenvolvido para atuar diretamente na síntese de ácidos graxos. 
➔ Mecanismo de ação → é transportado para o interior dos fungos e lá produz metabólitos que atuam inibindo a 
síntese de ácido graxo, portanto, a flucitosina é um pró-fármaco. 
 
 
 
3. FARMACOS QUE INIBEM A SINTESE PROTEICA 
➔ Griseofulvina 
➔ Mecanismo de ação → interage com a tubulina e essa interação impede a polimerização dos microtúbulos, 
dificultando a formação do citoesqueleto e do fuso mitótico. Consequentemente, há a inibição do transporte 
intracelular de moléculas – manutenção das células fúngicas. 
 
4. FARMACOS QUE ATUAM INIBINDO A BIOSSINTESE DE ERGOSTEROL 
➔ Arilaminas, derivados azólicos e morfolinas agem diretamente na biossíntese do ergosterol. 
 
✓ Arilaminas 
➔ Terbinafina, naftifina e butenafina. 
 
➔ Possuem uma parte da estrutura que se 
repete → Dois anéis aromáticos unidos com N-
CH3. Esse é o grupamento farmacológico. 
➔ Mecanismo de ação: inibem a enzima 
escaleno epoxidase e com isso inibe a 
biossíntese do ergosterol. 
 
✓ Morfolinas 
Inibem a delta-14-redutase e a delta-8-isomerase → ocorre inibição da biossíntese do ergosterol. 
São quimiossintéticas e são muito utilizados na clínica, principalmente, em casos de dermatofitoses que acometem 
pele e onicomicoses, que atingem as unhas. 
São caracterizadas por um grupamento com ação farmacológica formados por dois anéis aromáticos e um 
grupamento aceptor de ligação de hidrogênio. Como inibem a esqualeno epoxidase, ocorre uma alteração da estrutura da 
enzima que irá reduzir a ressonância dos anéis, reduzindo a estabilidade da enzima → inibindo a biossíntese do ergosterol. 
Altas concentrações das arilaminas são tóxicas para nosso organismo justamente por conta do aumento da 
concentração de enzimas inibidas. 
ERG2 e ERG24 → são genes que conferem a mutação nas enzimas. Esses genes atribuem estabilidade ao fungo, 
maior tempo de vida através da mutação e uma resistência frente aos tratamentos terapêuticos. As morfolinas estavam 
sendo tóxicas porque não estavam inibindo de forma eficaz essas duas enzimas e estavam se tornando mutagênicas no 
organismo humano. 
Uso clínico: dermatofitoses, tínea, candidíase. 
✓ Azóis 
Inibem a ação da enzima 14 alfa-lanosterol → inibição da biossíntese do ergosterol. Exemplos: cetoconazol, 
fluconazol. 
São caracterizados por um anel de 5 membros que apresenta nitrogênio em sua estrutura (pode ter 4, 3, 2 ou 1 
nitrogênio). Quando tem três chama-se de triazol, quando tem 4 é tetrazol, 2 nitrogênios é imidazol. 
É importante que tenha grupamentos aromáticos ou grupamentos hidrofóbicos em sua estrutura, aceptor e doador de 
ligação de hidrogênio. A presença destes itens resulta em um fármaco com ação farmacológica. 
Mais importante → O aceptor de ligação de hidrogênio é muito importante porque vai possibilitar uma ligação mais 
estável com o sítio alvo. Isso gera uma ação duradoura. 
Quando tem três nitrogênios seguidos na estrutura, lembrando que tem que ter ressonância no anel, vai ser 1, 2, 3 
triazol e se eles forem alternados será 1, 3, 4 triazol (existem só esses doistipos de triazol). 
 
 1, 2, 4 triazol 
 1, 2, 3 triazol 
 
Mecanismo de ação → inibem a CYP51, conhecida também como 14-alfa-desmetilase. A inibição dessa enzima, inibe a 
síntese do ergosterol. Os azois inibem a 14-alfa-desmetilase por meio da ligação entre a enzima e o anel azólico. A inibição 
da enzima, leva ao acumulo de esteróis contendo o grupo 14-alfa-metila, que modificam a permeabilidade da membrana 
fúngica e de suas proteínas, levando a morte do microrganismo. São fungistáticos e fungicidas. 
Relação estrutura atividade dos derivados azólicos → Os derivados azólicos precisam ter em sua estrutura anéis 
aromáticos a fim de aumentar o volume na estrutura, o que leva ao aumento da lipofilicidade da molécula. O anel 
de 5 membros sempre estará presente nessa classe, uma vez que atua como aceptor de ligação de hidrogênio. Além 
disso, a presença da F faz com que haja mais um ponto de interação, o que aumenta a atividade da molécula. Quando há 
uma substituição no anel azólico na posição 1, 2 ou 4, por outros substituintes, há perda de atividade da molécula. 
Interações importantes → Muitos indivíduos soro positivos utilizam antifúngicos e acabam tendo dificuldade de ter 
sucesso na terapia. Os medicamentos antifúngicos e os medicamentos utilizados para pacientes com HIV são 
metabolizados pela mesma enzima que é a CYP3A4 e com isso pode ter uma reação cruzada, levando a redução da 
atividade dos antifúngicos ou potencializam seus efeitos (são hepatotoxicos). Se utilizar altas concentrações de antifúngico 
ou utilizar antifúngico com medicamentos anti-HIV, ocorrerá a redução da atividade por conta da inibição da CYP3A4. 
Os que vão ter menor efeito no metabolismo de outros fármacos é o itraconazol e o fluconazol.