Anti-inflamatórios REA

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Anti-inflamatórios esteroidais 
e não-esteroidais 
Gabrieli Bezerra
Química Farmacêutica
Histórico
Século VI: 
Colchicina: alívio 
de dores articulares
1827-1899: Infusões de Salix 
alba  salicilina  síntese 
de ácido salicílico-ácido 
acetilsalicílico
1886: acetanilida 
(antifebrina; tóxico) e 
derivados: fenacetina e 
paracetamol 
1936: cortisona 
prednisona e análogos
1962: ác. Mefenâmico
1963-1971: indometacina; 
ibuprofeno, diclofenaco; 
naproxeno; cetoprofeno
1972-dias atuais: 
estratégia racional 
busca por fármacos ativos 
em estados crônicos e 
especificidade
Colchicum autumnale
‘Alma das juntas’
Anti-inflamatórios
Fármacos que controlam o processo inflamatório exacerbado
Alguns eventos moleculares e físicos na inflamação:
Formação ou liberação de agentes inflamagênicos
Aumento da permeabilidade vascular  formação de granuloma 
restauração da lesão
Quimiotaxia leucocitária, biossíntese de glicoproteínas e síntese de 
imunoglobulinas (respostas imunológicas)
Anti-inflamatórios
Principais efeitos terapêuticos:
• Anti-inflamatório: modificação da reação inflamatória
• Analgésico: redução de certos tipos de dor
• Antipirético: redução da elevação da temperatura corporal 
patológica
Em geral, AINES são inibidores competitivos reversíveis
Processo inflamatório
É dependente de enzimas como Fosfolipase A2, 5-Lipoxigenase, COX-1 e 2, que 
sintetizam os mediadores do processo inflamatório na cascata do ácido Araquidônico 
Leucotrienos
Tr
o
m
b
o
x
a
n
o
s
P
ro
st
a
g
la
n
d
in
a
s
Ác. araquidônico
Classificação
• Qto ao mecanismo de ação: Esteroidais e Não esteroidais
• Qto à estrutura química:
Salicilatos
Derivados do p-aminofenol (sem atividade anti-inflamatória)
Derivados do pirazol
Ácidos arilalcanóicos e derivados
Esteroides adrenocorticais
Derivados do ácido antranílico
Compostos de ouro
 Imunossupressores
Enzima
Outros
Salicilatos
• Analgésicos, antipiréticos e anti-
inflamatórios
• Ácido salicílico  tóxico
• Desenvolvimento de derivados 
menos irritantes: 
alteração do grupo carboxila; 
substituição do grupo hidroxila; 
modificação de ambos grupos 
funcionais; introdução de outro grupo 
hidroxila ou grupo diferente ao anel
Metabolismo de Salicilatos
Salicilatos
• Agem nos centros termorreguladores  antipirético
• Promovem dilatação de pequenos vasos e mobilização de 
água dos edemas  atua na febre e inflamação
• AAS e outros salicilatos  em doses usuais também afetam a 
coagulação, inibindo a agregação de plaquetas (preventivo 
contra infartos)
AINES  Relação Estrutura-Atividade (REA)
• COX-1 e COX-2 são 
semelhantes
• Ambas contêm um canal 
hidrofóbico
AINES formam ligações de 
hidrogênio com resíduo de 
arginina na posição 120 (no sítio 
hidrofóbico), evitando assim que 
os ácidos graxos entrem no 
domínio catalítico. 
Alteração de 
um resíduo de 
aa: isoleucina 
 valina na 
posição 523 
Formação de 
bolso lateral 
seletividade
pela COX-2 de 
alguns 
fármacos
Túnel 
hidrofóbico
Grupamento 
volumoso
Bolso 
lateral
• Toda a estrutura é necessária para seus efeitos 
farmacológicos 
• Redução da acidez  diminuição da atividade anti-
inflamatória
• OH em para ou meta  perda de atividade
• Halogênios no anel aromático  aumento de 
atividade e toxicidade. 
• Substituições no C5 no ác. salicílico  gera um 
aumento da atividade anti-inflamatória. 
Salicilatos - Ácido salicílico
Inativos
Ácido acetilsalicílico
• Possui atividade Anti-inflamatória, 
analgésica e antipirética. 
• É o mais utilizado dentre os salicilatos
• É antiagregante plaquetário devido poder 
doar o grupo acetil  acetila uma serina 
na posição 530, inativando 
irreversivelmente a COX
AINES
Inibição da 
COX-1
Inibição da 
COX-2
Efeitos colaterais 
TGI, Rins
Efeitos anti-
inflamatórios
Fármacos seletivos para a COX-2
Inibidores seletivos da COX-2
Grau de 
inibição das 
enzimas 
ciclooxigenase
Grau de 
inibição das 
enzimas 
ciclooxigenase
Derivados do pirazol
• Derivados da 5-pirazolona e 3,5-
pirazolidinodiona: aminofenazona, dipirona
e fenazona
• Analgésicos, antipiréticos e anti-
inflamatórios. 
• Podem causar agranulocitose e outras 
discrasias fatais. 
• Possuem a tendência de formar compostos 
nitrosados, que são cancerígenos 
pirazol
dipirona
Derivados do pirazol
• A atividade anti-inflamatória aumenta com a acidez 
e diminui com a substituição do grupo carboxílico 
por outro grupo menos ácido.
• Análogos com amida são inativos (COONH2). 
• A presença do anel indólico não é essencial para a 
atividade anti-inflamatória 
Ácidos arialcanóicos e derivados
Diclofenaco 
Ácidos arialcanóicos e derivados
Não é essencial!
Substituições no grupo alfa metil 
do ácido carboxilíco melhora a 
atividade anti-inflamatória e 
diminui os efeitos colaterais
Mais lipossolúvel
Possui atividade, analgésica, 
anti-inflamatória e antipirética.
Derivados do ácido antranílico
Também é 
grupo 
farmacofórico
• A adição de CF3 aumenta a atividade anti-inflamatória.
• O grupo NH é essencial para a atividade. 
• Substituição de NH por (O, CH2, S, SO2, NCH3, NCOCH3), reduz 
significativamente a atividade. 
Anti-inflamatórios esteroidais
• Alívio da dor e combate a inflamações, principalmente na artrite reumatóide
• Fármacos de segunda escolha em pacientes não responsivos a outros anti-
inflamatórios
• Agem em receptores intracelulares  interagem com o DNA para modificar 
a transcrição gênica; induzindo ou inibindo a síntese de diversas proteínas, 
como exemplo a COX 2
Antes de começar o tratamento observar:
• Existência de hipertensão ou diabetes; 
• Pré-existência de cataratas e/ou glaucoma; 
• Risco significante de osteoporose. 
As características estruturais comuns a 
todos glicocorticoides e essenciais à 
sua atividade são:
• 21 átomos de carbono; 
• 01 ligação dupla entre os 
átomos de C4 e C5; 
• 01 grupo cetônico no C3 e 
C20; 
• 01 grupo alfa cetol no C21. 
Sintético
Prednisona possui oxigênio no C11, que sofre redução pelas 
enzimas hepáticas e transforma-se em prednisolona.
Inativa Ativa
Prednisona e prednisolona têm as mesmas indicações e posologias. Contudo, 
alguns indivíduos com disfunção hepática podem obter maior benefício com a 
prednisolona porque esta não requer biotransformação hepática.
A seguir apresentamos as estruturas químicas de 
alguns AINES
Analisando estas estruturas químicas indique o 
grupo químico que é reponsável em fazer a 
ligação com os resíduos de aminoácido no(s) 
sítio(s) ativo(s) da COX 1 e/ou COX 2 para as suas 
inibições
Cetoprofeno
indometacina
Rofecoxibe
Ác. mefenâmico