cap 2 Abbas 8ed -

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C A P Í T U L O 2
Células e Tecidos do Sistema Imune
CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE
Fagócitos
Mastócitos, Basófilos e Eosinófilos
Células Apresentadoras de Antígenos
Linfócitos
Células Linfoides Inatas
ANATOMIA E FUNÇÕES DOS TECIDOS LINFOIDES
Medula Óssea
Timo
O Sistema Linfático
Linfonodos
Baço
Sistemas Imunes Regionais
RESUMO
As células do sistema imune inato e adaptativo normalmente estão presentes como
células circulantes no sangue e na linfa, como coleções anatomicamente definidas
nos órgãos linfoides e como células dispersas em praticamente todos os tecidos. A
organização anatômica destas células e sua habilidade em circular e trocar entre
sangue, linfa e tecidos são de importância crucial para a geração de respostas
imunes. O sistema imune enfrenta numerosos desafios para gerar respostas
protetoras efetivas contra patógenos infecciosos. Primeiro, o sistema deve ser capaz
de responder rapidamente a pequeno número de muitos microrganismos diferentes
que podem ser introduzidos em qualquer local do corpo. Segundo, na resposta
imune adaptativa, muito poucos linfócitos imaturos reconhecem especificamente e
respondem a qualquer antígeno. Terceiro, os mecanismos efetores do sistema imune
adaptativo (anticorpos e células T efetoras) podem ter que localizar e destruir
microrganismos em locais que são distantes da região onde a resposta imune foi
induzida. A habilidade do sistema imune em encontrar esses desafios e realizar
otimamente suas funções protetoras é dependente de respostas rápidas e
extremamente variadas das células imunes e da maneira pela qual essas células são
organizadas nos tecidos linfoides e ainda são capazes de migrar de um tecido para
outro.
Este capítulo descreve as células e tecidos que compõem o sistema imune. No
Capítulo 3, apresentaremos os padrões de tráfego dos linfócitos através do corpo e os
mecanismos de migração dos linfócitos e outros leucócitos.
Células do sistema imune
As células que servem a papéis especializados nas respostas imunes inata e
adaptativa incluem fagócitos, células dendríticas, linfócitos específicos para antígeno e
vários outros leucócitos que agem para eliminar os antígenos. Estas células foram
introduzidas brevemente no Capítulo 1. Aqui descreveremos a morfologia e
características funcionais das células do sistema imune e como elas são organizadas
nos tecidos linfoides. Os números de alguns desses tipos celulares no sangue estão
listados na Tabela 2-1. Embora a maioria destas células seja encontrada no sangue,
suas respostas aos microrganismos normalmente ocorrem nos tecidos linfoides e
outros tecidos e, assim, podem não ser refletidas por alterações em seus números na
circulação.
Tabela 2-1
Contagens Normais de Células Sanguíneas
Fagócitos
Os fagócitos, incluindo neutrófilos e macrófagos, são as células cuja função
primária é ingerir e destruir microrganismos e se livrar dos tecidos
danificados. As respostas funcionais dos fagócitos na defesa do hospedeiro
consistem em passos sequenciais: recrutamento das células para locais de infecção,
reconhecimento e ativação pelos microrganismos, ingestão dos microrganismos por
processo de fagocitose e destruição dos microrganismos ingeridos. Além disso, pelo
contato direto e pela secreção de citocinas, os fagócitos se comunicam com outras
células de modo a promover ou regular as respostas imunes. Essas funções dos
fagócitos são importantes na imunidade inata, como discutiremos no Capítulo 4, e
também na fase efetora de algumas respostas imunes adaptativas, como
abordaremos no Capítulo 10. Como um prelúdio a discussões mais detalhadas sobre
o papel dos fagócitos nas respostas imunes dos próximos capítulos, agora
descreveremos as características morfológicas de neutrófilos e macrófagos e
apresentaremos brevemente suas respostas funcionais.
Neutrófilos
Os neutrófilos, também chamados de leucócitos polimorfonucleares,
constituem a população mais abundante de células brancas sanguíneas
circulantes e medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias. Os
neutrófilos circulam como células esféricas de aproximadamente 12 a 15 μm de
diâmetro com numerosas projeções membranosas. O núcleo de um neutrófilo é
segmentado em três a cinco lóbulos conectados, por isso o sinônimo de leucócito
polimorfonuclear (Fig. 2-1, A). O citoplasma contém grânulos de dois tipos. A maioria,
chamada de grânulos específicos, é preenchida com enzimas tais como lisozima,
colagenase e elastase. Estes grânulos não coram fortemente nem com corantes
básicos nem com corantes acídicos (hematoxilina e eosina, respectivamente), que
distinguem os grânulos dos neutrófilos daqueles de dois outros tipos de granulócitos
circulantes, chamados de basófilos e eosinófilos. O restante dos grânulos dos
neutrófilos, denominados grânulos aurofílicos, consiste em lisossomas que contêm
enzimas e outras substâncias microbicidas, incluindo defensinas e catelicidinas, que
serão discutidas no Capítulo 4. Os neutrófilos são produzidos na medula óssea e
surgem de precursores que também dão origem a fagócitos mononucleares. A
produção dos neutrófilos é estimulada pelo fator estimulador de colônias (G-CSF). Um
humano adulto produz mais de 1 × 1011 neutrófilos por dia, cada qual circulando no
sangue por horas ou poucos dias. Os neutrófilos podem migrar rapidamente para
locais de infecção após a entrada de microrganismos. Após a entrada nos tecidos, os
neutrófilos funcionam por somente 1 a 2 dias e, então, morrem.
FIGURA 2-1 Morfologia dos neutrófilos, macrófagos,
basófilos e eosinófilos.
A, Uma micrografia de luz de neutrófilos sanguíneos corados
com Wright-Giemsa mostra os núcleos multilobados, motivo
pelo qual essas células também são denominadas leucócitos
polimorfonucleares, e os grânulos citoplasmáticos fracos. B,
Uma microscopia de luz de uma seção de pele corada com
Wright-Giemsa mostra um mastócito (seta) adjacente a um
pequeno vaso sanguíneo, identificável pela hemácia na luz.
Os grânulos citoplasmáticos no mastócito, que são corados
de roxo, são cheios de histamina e outros mediadores que
agem nos vasos sanguíneos adjacentes para promover o
aumento no fluxo sanguíneo e a distribuição de proteínas
plasmáticas e leucócitos para os tecidos. (Cortesia de Dr.
George Murphy, Department of Pathology, Brigham and
Womens’s Hospital, Boston, Massachusetts.) C, Uma
micrografia de luz de um basófilo sanguíneo corado com
Wright-Giemsa mostra os característicos grânulos
citoplasmáticos corados de azul. (Cortesia de Dr. Jonathan
Hecht, Department of Pathology, Brigham and Women’s
Hospital, Boston, Massachusetts.) D, Uma micrografia de luz
de um eosinófilo sanguíneo corado com Wright-Giemsa
mostra os característicos núcleos segmentados e grânulos
citoplasmáticos corados de vermelho.
Fagócitos Mononucleares
O sistema fagócito mononuclear inclui as células circulantes denominadas
monócitos e células residentes teciduais denominadas macrófagos. Os
macrófagos, que são amplamente distribuídos nos órgãos e tecido conectivo, têm
papel central na imunidade inata e adaptativa. Muitos tecidos são povoados com
macrófagos residentes com vida longa e derivados do saco vitelino ou precursores
hepáticos fetais durante o desenvolvimento fetal que assumem fenótipos
especializados dependendo do órgão (Fig. 2-2). Exemplos são as células de Kupffer
que recobrem os sinusoides no fígado, macrófagos sinusoides no baço, macrófagos
alveolares nos pulmões e células da microglia no cérebro. Nos adultos, as células da
linhagem de macrófago surgem a partir de células precursoras na medula óssea,
direcionadas por uma proteína denominada fator estimulador de colônia de monócito
(ou macrófago) (M-CSF). Esses precursores evoluem para monócitos, que entram e
circulam no sangue (Fig. 2-2) e, então, migram para os tecidos, especialmente
durante as reações inflamatórias, onde eles então amadurecem em macrófagos.
FIGURA 2-2 Maturação dos fagócitos mononucleares.
Macrófagos residentes teciduais, que se diferenciam em
formas especializadas em órgãos particulares, são derivados
de precursoresno saco vitelino e fígado fetal durante a vida
fetal. Os monócitos se originam de uma célula precursora de
linhagem mieloide na medula óssea, circulam no sangue e
são recrutados para os tecidos em reações inflamatórias,
onde eles amadurecem em macrófagos. Existem subgrupos
de monócitos sanguíneos que têm funções inflamatórias ou
reparadoras (não mostradas) distintas.
Os monócitos têm entre 10 a 15 μm em diâmetro e apresentam um núcleo em
formato de feijão com citoplasma finamente granular contendo lisossomas, vacúolos
fagocíticos e filamentos de citoesqueleto (Fig. 2-3). Os monócitos são heterogêneos e
consistem em diferentes subgrupos distinguíveis pelos marcadores de superfície
celular e funções. Em ambos humanos e camundongos, os monócitos mais
numerosos, algumas vezes denominados monócitos clássicos, produzem
abundantes mediadores inflamatórios e são rapidamente recrutados para locais de
infecção e tecido danificado. Em humanos, esses monócitos são identificáveis pela
alta expressão na superfície celular de CD14 e não têm a expressão de CD16
(CD14++CD16); em camundongos, o subgrupo equivalente é identificável como
Ly6alto. Os monócitos não clássicos, que constituem a minoria dos monócitos
sanguíneos, são CD14+CD16++ em humanos e Ly6cbaixo em camundongos. Estas
células contribuem para o reparo tecidual após a lesão e são conhecidas por rolar ao
longo das superfícies endoteliais (descrito como patrulhamento). Um subgrupo
humano intermediário também foi descrito (CD14++CD16+).
FIGURA 2-3 Morfologia dos fagócitos mononucleares.
A, Micrografia de luz de um monócito em um esfregaço de
sangue periférico. B, Micrografia eletrônica de um monócito
de sangue periférico. (Cortesia de Dr. Noel Weidner,
Department of Pathology, University of California, San Diego.)
C, Micrografia eletrônica de um macrófago tecidual ativado
mostrando numerosos vacúolos fagocíticos e organelas
citoplasmáticas. (De Fawcett DW: Bloom and Fawcett: a
textbook of histology, 12th ed, New York, 1994, Chapman &
Hall. Com permissão de Springer Science and Business
Media.)
Estes macrófagos teciduais realizam várias funções importantes na imunidade
inata e adaptativa.
• A principal função dos macrófagos na defesa do hospedeiro é ingerir e matar
microrganismos. Os mecanismos de morte, que abordaremos no Capítulo 4,
incluem a geração enzimática de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio que
são tóxicas aos microrganismos e digestão proteolítica.
• Em adição aos microrganismos ingeridos, os macrófagos também ingerem células
mortas do hospedeiro, incluindo células que morrem nos tecidos por causa de
trauma ou suprimento sanguíneo interrompido e neutrófilos que se acumulam nos
locais de infecção. Esta é a parte do processo de limpeza após a infecção ou
lesão tecidual. Os macrófagos também reconhecem e engolfam células
apoptóticas antes que as células mortas possam liberar seus conteúdos e induzir
respostas inflamatórias. Em todo o corpo e durante toda a vida de um indivíduo, as
células indesejadas morrem por apoptose como parte de muitos processos
fisiológicos, tais como desenvolvimento, crescimento e renovação dos tecidos
saudáveis, e as células mortas são eliminadas pelos macrófagos.
• Macrófagos ativados secretam várias citocinas diferentes que agem nas células
endoteliais que recobrem os vasos sanguíneos para aumentar o recrutamento de
mais monócitos e outros leucócitos do sangue para os locais de infecções,
amplificando, assim, a resposta protetora contra os microrganismos. Algumas
importantes citocinas derivadas de macrófagos serão discutidas no Capítulo 4.
• Macrófagos servem como APCs que apresentam antígenos e ativam os linfócitos T.
Esta função é importante na fase efetora das respostas imunes mediadas por
células T (Cap. 10).
• Macrófagos promovem o reparo de tecidos danificados pela estimulação do
crescimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese) e síntese de matriz
extracelular rica em colágeno (fibrose). Estas funções são mediadas por citocinas
secretadas pelos macrófagos que agem em várias células teciduais.
Os macrófagos são ativados para realizar suas funções por meio do
reconhecimento de muitos tipos diferentes de moléculas microbianas, bem
como moléculas do hospedeiro produzidas em resposta a infecções e lesão.
Estas várias moléculas ativadoras se ligam a receptores de sinalização específicos
localizados na superfície ou dentro do macrófago. Exemplos destes receptores são
os receptores do tipo Toll, que são de importância central na imunidade inata e serão
discutidos em detalhes no Capítulo 4. Os macrófagos também são ativados quando
receptores em suas membranas plasmáticas ligam a opsoninas na superfície dos
microrganismos. As opsoninas são substâncias que recobrem partículas para a
fagocitose. Exemplos de receptores para opsoninas são os receptores do
complemento e os receptores para anticorpo Fc, discutidos no Capítulo 13. Na
imunidade adaptativa, os macrófagos são ativados pelas citocinas secretadas e por
proteínas de membrana nos linfócitos T, que serão abordadas no Capítulo 10.
Os macrófagos podem adquirir capacidades funcionais distintas,
dependendo dos tipos de estímulos ativadores aos quais são expostos. O
exemplo mais claro disto é a resposta dos macrófagos a diferentes citocinas
produzidas pelos subgrupos de células T. Algumas destas citocinas ativam
macrófagos para estes se tornarem eficientes em matar microrganismos, o que é
chamado de ativação clássica. Outras citocinas ativam os macrófagos para
promover o remodelamento e reparo tecidual, o que se denomina ativação
alternativa. Essas diferentes vias de ativação e as citocinas envolvidas também
podem assumir diferentes formas morfológicas após a ativação por estímulos
externos, tais como microrganismos. Alguns desenvolvem um citoplasma abundante
e são chamados de células epitelioides porque são semelhantes às células epiteliais
da pele. Os macrófagos ativados podem se fundir para formar células gigantes
multinucleadas.
Os macrófagos respondem tipicamente aos microrganismos mais próximos tão
rapidamente quando os neutrófilos o fazem, mas os macrófagos sobrevivem por
muito mais tempo nos locais de inflamação. Diferentemente dos neutrófilos, os
macrófagos não são terminalmente diferenciados e podem sofrer divisão celular nos
locais de inflamação. Dessa maneira, os macrófagos são as células efetoras
dominantes dos estágios finais na resposta imune inata, vários dias após uma
infecção se iniciar.
Mastócitos, Basófilos e Eosinófilos
Mastócitos, basófilos e eosinófilos são três células adicionais que têm papel nas
respostas imunes inata e adaptativa. Todos os três tipos de células apresentam em
comum a característica de grânulos citoplasmáticos contendo vários mediadores
inflamatórios e antimicrobianos. Outra característica em comum destas células é seu
envolvimento nas respostas imunes que protegem contra helmintos e reações que
causam doenças alérgicas. Apresentaremos as características destas células nesta
seção e discutiremos suas funções em mais detalhes no Capítulo 20.
Mastócitos
Os mastócitos são células derivadas da medula e presentes na pele e
mucosa epitelial, contendo abundantes grânulos citoplasmáticos cheios de
histamina e outros mediadores. O fator de citocina de célula-tronco (também
denominado ligante c-Kit) é essencial para o desenvolvimento do mastócito.
Normalmente, os mastócitos maduros não são encontrados na circulação, mas estão
presentes nos tecidos, em geral adjacentes a pequenos vasos sanguíneos e nervos
(Fig. 2-1, B). Seus citoplasmas contêm numerosos grânulos ligados à membrana,
que estão cheios de proteoglicanos acídicos que se ligam a corantes básicos. Os
mastócitos expressam receptores de alta afinidade na membrana plasmática para um
tipo de anticorpo denominado IgE e, geralmente, são recobertos com esses
anticorpos. Quando os anticorpos na superfície dos mastócitos se ligam ao antígeno,
eventos de sinalização são induzidos e levam à liberação dos conteúdos dos
grânulos citoplasmáticos para dentro doespaço extravascular. A liberação do
conteúdo do grânulo, incluindo histamina, promove mudanças nos vasos sanguíneos
que causam inflamação. Os mastócitos funcionam como sentinelas nos tecidos, onde
eles reconhecem produtos microbianos e respondem produzindo citocinas e outros
mediadores que induzem inflamação. Estas células fornecem defesa contra helmintos
e outros microrganismos, mas também são responsáveis pelos sintomas das
doenças alérgicas (Cap. 20).
Basófilos
Basófilos são granulócitos sanguíneos com muitas similaridades estruturais
e funcionais com os mastócitos. Assim como os granulócitos, os basófilos são
derivados de progenitores da medula óssea (uma linhagem diferente da dos
mastócitos), amadurecem na medula óssea e circulam no sangue. Os basófilos
constituem menos de 1% dos leucócitos sanguíneos (Tabela 2-1). Embora
normalmente não estejam presentes nos tecidos, os basófilos podem ser recrutados
para alguns locais inflamatórios. Os basófilos contêm grânulos que se ligam a
corantes básicos (Fig. 2-1, C) e são capazes de sintetizar muitos dos mesmos
mediadores dos mastócitos. Assim como os mastócitos, os basófilos expressam
receptores para IgE, ligam IgE e podem ser ativados por antígeno ligado à IgE. Como
o número de basófilos é pequeno nos tecidos, sua importância na defesa do
hospedeiro e nas reações alérgicas é incerta.
Eosinófilos
Os eosinófilos são granulócitos sanguíneos que expressam grânulos
citoplasmáticos contendo enzimas que são danosas às paredes celulares de
parasitas, mas também podem danificar os tecidos do hospedeiro. Os grânulos
dos eosinófilos contêm proteínas básicas que ligam corantes acídicos tais como
eosina (Fig. 2-1, D). Assim como os neutrófilos e basófilos, os eosinófilos são
derivados da medula óssea. As citocinas GM-CSF, IL-3 e IL-5 promovem a maturação
do eosinófilo a partir de precursores mieloides. Alguns eosinófilos normalmente estão
presentes nos tecidos periféricos, especialmente nas coberturas mucosas dos tratos
respiratório, gastrintestinal e geniturinário, e seus números podem aumentar com o
recrutamento a partir do sangue em uma situação de inflamação.
Células Apresentadoras de Antígenos
As células apresentadoras de antígenos (APCs) capturam microrganismos e
outros antígenos, apresentam-nos aos linfócitos e fornecem sinais que
estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos. Por convenção, APC
normalmente se refere à célula que apresenta antígenos aos linfócitos T. O principal
tipo de APC que está envolvido na iniciação das respostas da célula T é a célula
dendrítica. Os macrófagos e células B apresentam os antígenos aos linfócitos T nas
respostas imunes mediadas por células e humorais, respectivamente. Um tipo celular
especializado, chamado de célula dendrítica folicular, apresenta antígenos aos
linfócitos B durante fases particulares das respostas imunes humorais. Muitas APCs,
tais como células dendríticas e macrófagos, também reconhecem e respondem aos
microrganismos durante as reações imunes inatas e, assim, ligam as reações imunes
inatas às respostas do sistema imune adaptativo. Em adição à introdução
apresentada aqui, a função das APCs será descrita em mais detalhes no Capítulo 6.
Células Dendríticas
As células dendríticas são as APCs mais importantes para a ativação das
células T imaturas e têm papel principal nas respostas inatas às infecções e
na ligação das respostas imunes inata e adaptativa. Elas têm longas projeções
membranosas e capacidades fagocítica e são amplamente distribuídas nos tecidos
linfoides, epitélio mucoso e parênquima de órgãos. A maioria das células dendríticas
é parte de linhagem mieloide de células hematopoéticas e se origina de um precursor
que também pode se diferenciar em monócitos, mas não em granulócitos (Fig. 2-4). A
maturação das células dendríticas é dependente de uma citocina denominada ligante
Flt3, que se liga ao receptor tirosinoquinase Flt3 nas células precursoras.
Similarmente aos macrófagos, as células dendríticas expressam receptores que
reconhecem moléculas tipicamente produzidas pelos microrganismos e não células
de mamíferos, e elas respondem aos microrganismos com a secreção de citocinas.
FIGURA 2-4 Maturação das células dendríticas.
As células dendríticas surgem de uma célula precursora
comum de linhagem mieloide na medula óssea e se
diferenciam em subgrupos, o principal sendo células
dendríticas clássicas e células dendríticas plasmocitoides. As
células dendríticas inflamatórias podem surgir como
monócitos em tecidos inflamados, e algumas células
dendríticas residentes em tecidos, tais como células de
Langerhans na pele, podem se desenvolver a partir de
precursores embrionários.
A maioria das células dendríticas na pele, mucosa e parênquima de órgãos, que
são chamadas de células dendríticas clássicas (ou convencionais), responde
aos microrganismos migrando para os linfonodos, onde elas apresentam antígenos
proteicos microbianos aos linfócitos T. Uma subpopulação de células dendríticas,
denominadas células dendríticas plasmocitoides, consiste em respondedores
celulares precoces à infecção viral. Elas reconhecem ácidos nucleicos de vírus
intracelular e produzem proteínas solúveis chamadas de interferons tipo I, que têm
potentes atividades antivirais. As populações de células dendríticas também podem
ser derivadas de precursores embrionários e, durante a inflamação, dos monócitos.
Discutiremos o papel das células dendríticas como mediadores da imunidade inata e
como APCs nos Caps. 4 e 6, respectivamente.
Outras Células Apresentadoras de Antígeno
Em adição às células dendríticas, macrófagos e linfócitos B são importantes células
apresentadoras de antígenos para as células T auxiliares CD4+. Macrófagos
apresentam antígenos para os linfócitos T auxiliares nos locais de infecção, o que
leva à ativação da célula T auxiliar e produção de moléculas que ativarão os
macrófagos. Este processo é importante para a erradicação de microrganismos que
são ingeridos pelos fagócitos, mas resistem à morte; nestes casos, as células T
auxiliares aumentam grandemente as atividades microbianas dos macrófagos. As
células B apresentam antígenos às células T auxiliares, o que é um passo importante
na cooperação das células T auxiliares com as células B para as respostas de
anticorpos aos antígenos proteicos. Discutiremos essas funções de apresentação de
antígeno dos macrófagos e células B nos Capítulos 10 e 12, respectivamente.
Os linfócitos T citotóxicos (CTLs) são células T CD8+ efetoras que podem
reconhecer antígenos de qualquer tipo de célula nucleada e se tornar ativados para
matar a célula. Dessa maneira, todas as células nucleadas são potencialmente APCs
para CTLs.
Células Dendríticas Foliculares
As células dendríticas foliculares (FDCs) são células com projeções membranosas
encontradas entremeadas em coleções de células B ativadas nos folículos linfoides
de linfonodos, baço e tecidos linfoides mucosos. As FDCs não são derivadas de
precursores na medula óssea e não estão relacionadas com as células dendríticas
que apresentam antígenos aos linfócitos T. As FDCs ligam e apresentam antígenos
proteicos em suas superfícies para o reconhecimento pelos linfócitos B. Isso é
importante para a seleção dos linfócitos B que expressam anticorpos que ligam
antígenos com alta afinidade (Cap. 12). As FDCs também contribuem para a
organização estrutural dos folículos (ver adiante).
Linfócitos
Os linfócitos, as únicas células da imunidade adaptativa, são as células
exclusivas no corpo que expressam receptores de antígenos clonalmente
expressos, cada um específico para um determinante antigênico diferente.
Cada clone de linfócitos T e B expressa receptores de antígenos com uma única
especificidade, que é diferente das especificidades dos receptores em outros clones.
Assim, os receptores de antígenos nestes linfócitos são clonalmente distribuídos.
Como abordaremos aqui e em capítulos posteriores, existem milhões de clones de
linfócitos no corpo, permitindo que o organismo reconheça e responda aos milhõesde antígenos estranhos.
O papel do linfócito em mediar a imunidade adaptativa foi estabelecido em várias
linhas de evidência acumuladas ao longo de décadas de pesquisas. Uma das
primeiras pistas surgiu da observação de que humanos com estados de deficiência
imune congênita ou adquirida apresentam números reduzidos de linfócitos na
circulação periférica e nos tecidos linfoides. Experimentos realizados principalmente
com camundongos mostraram que a imunidade protetora contra microrganismos
pode ser adaptativamente transferida de animais imunizados para imaturos somente
por linfócitos ou seus produtos secretados. Experimentos in vitro estabeleceram que a
estimulação de linfócitos com antígenos leva a respostas que mostram muitas das
características das respostas imunes induzidas sob condições mais fisiológicas in
vivo. Após a identificação dos linfócitos como os mediadores da imunidade humoral e
celular, muitas descobertas foram rapidamente feitas sobre os diferentes tipos de
linfócitos, suas origens na medula óssea e timo, seus papéis nas diferentes respostas
imunes e as consequências de sua ausência. Entre os achados mais importantes,
está o fato de que receptores clonalmente distribuídos, altamente diversos e
específicos para antígenos são produzidos pelos linfócitos, mas não por quaisquer
outros tipos de células. Durante as últimas três décadas, uma enorme quantidade de
informação se acumulou sobre os genes, proteínas e funções de linfócitos.
Provavelmente agora sabemos mais sobre linfócitos do que a respeito de qualquer
outra célula em toda a biologia.
Uma das questões mais interessantes sobre os linfócitos era como o repertório
extremamente diverso de receptores de antígenos com diferentes especificidades é
gerado a partir de um pequeno número de genes para esses receptores que estão
presentes na linha germinativa. Agora é conhecido que os genes que codificam os
receptores de antígenos dos linfócitos são formados pela recombinação de
segmentos de DNA durante a maturação destas células. Existe um aspecto
randômico destes eventos de recombinação somática que resulta na geração de
milhões de diferentes genes de receptores e um repertório altamente diverso de
especificidades antigênicas dentre os diferentes clones de linfócitos (Cap. 8).
O número total de linfócitos em um adulto saudável é de cerca de 5 × 1011. Destes,
∼2% estão no sangue, ∼4% na pele, ∼10% na medula óssea, ∼15% nos tecidos
linfoides mucosos dos tratos gastrintestinal e respiratório e ∼65% nos órgãos linfoides
(principalmente baço e linfonodos). Descreveremos primeiramente as propriedades
destas células e, então, suas organizações em vários tecidos linfoides.
Subgrupos de Linfócitos
Os linfócitos consistem em subgrupos distintos que são diferentes em suas
funções e produtos proteicos (Tabela 2-2). As principais classes de linfócitos foram
introduzidas no Capítulo 1 (Fig. 1-5). Morfologicamente, todos os linfócitos são
similares e suas aparências não refletem sua heterogeneidade ou suas diversas
funções. Os linfócitos B, as células que produzem os anticorpos, foram assim
chamados porque, em pássaros, elas foram encontradas maduras em um órgão
denominado bursa de Fabricius. Em mamíferos, não existe nenhum equivalente
anatômico da bursa e os estágios iniciais da maturação da célula B ocorrem na
medula óssea. Assim, os linfócitos B agora se referem aos linfócitos derivados da
medula óssea. Os linfócitos T, os mediadores da imunidade celular, surgem na
medula óssea e migram para e amadurecem no timo; os linfócitos T se referem aos
linfócitos derivados do timo.
Tabela 2-2
Classes de Linfócitos
Esta tabela resume as principais propriedades dos linfócitos do sistema imune
adaptativo. Não estão incluídas as células NK e outras células linfoides inatas, que
serão discutidas no Capítulo 4.
Ig, imunoglobulina; MHC, complexo maior de histocompatibilidade.
*As percentagens são aproximações, baseadas em dados de sangue periférico
humano e órgãos linfoides murinos.
**Na maioria dos casos, a razão de CD4+, CD8- para CD8+, CD4- é de cerca de 2:1.
Os subgrupos de linfócitos B e T existem com características fenotípicas e
funcionais diferentes. Os principais subgrupos de células B são as células B
foliculares, as células B da zona marginal e as células B-1, cada qual encontrada em
localizações anatômicas distintas dentro dos tecidos linfoides. As células B foliculares
expressam grupos de anticorpos altamente diversos e clonalmente distribuídos que
servem como receptores de superfície para antígenos e como moléculas efetoras
secretadas e importantes na imunidade humoral adaptativa. Em contrapartida, as
células B-1 e B da zona marginal produzem anticorpos com diversidade muito
limitada.
Os dois subgrupos principais de célula T são os linfócitos T auxiliares CD4+ e os
CTLs CD8+, que expressam receptores para antígenos denominados receptores αβ
de célula T (TCRs) e agem como mediadores da imunidade celular. As células T
regulatórias CD4+ constituem um terceiro subgrupo de células T que expressam
receptores αβ; sua função é inibir as respostas imunes. Além disso, as células NKT e
as células T γδ são dois subgrupos numericamente menores de células T que
expressam TCRs com diversidade limitada, análogos aos anticorpos produzidos
pelas células B-1. As funções destas classes de células B e T serão discutidas em
capítulos posteriores.
A expressão de várias proteínas na membrana é usada para distinguir
populações distintas de linfócitos (Tabela 2-2). Por exemplo, a maioria das
células T auxiliares expressa uma proteína de superfície denominada CD4 e a maior
parte das CTLs expressa uma proteína de superfície diferente e chamada de CD8.
Estas e muitas outras proteínas de superfície frequentemente são chamadas de
marcadores, porque elas identificam e discriminam entre (marcam) diferentes
populações celulares. Estes marcadores não somente delineiam as diferentes
classes de linfócitos, mas também têm muitas funções nos tipos celulares nos quais
eles são expressos. A forma mais comum para determinar se um marcador fenotípico
de superfície se expressa em uma célula é testar se os anticorpos específicos para o
marcador se ligam na célula. Neste contexto, os anticorpos são usados pelos
investigadores ou médicos como ferramentas analíticas. Existem disponíveis centenas
de diferentes preparações de anticorpos puros, chamados de anticorpos
monoclonais, cada qual específico para uma molécula diferente e marcado com
indicadores que podem ser facilmente detectados nas superfícies celulares com o
uso de instrumentos apropriados. (Anticorpos monoclonais são descritos no
Capítulo 5, e os métodos para detectar os anticorpos marcados e ligados às células
são mostrados no Apêndice IV.) A nomenclatura do agrupamento de diferenciação
(CD, do inglês cluster of differentiation) é um método uniforme e amplamente adotado
para a denominação das moléculas da superfície celular que são características de
uma linhagem celular em particular ou diferenciam estágios, têm uma estrutura
definida e são reconhecidas por um grupo de anticorpos monoclonais. Assim, todas
as moléculas estruturalmente definidas da superfície celular recebem a denominação
CD com designação numérica (p. ex., CD1, CD2). Embora originalmente pensados
para definir os subtipos de leucócitos, os marcadores CD são encontrados em todos
os tipos celulares do corpo. O Apêndice III fornece uma lista dos marcadores CD dos
leucócitos que são mencionados neste livro.
Desenvolvimento dos Linfócitos
Após o nascimento, os linfócitos, assim como as células sanguíneas, surgem a partir
das células-tronco na medula óssea. A origem dos linfócitos a partir dos progenitores
da medula óssea foi primeiramente demonstrada por experimentos com quimeras de
medula óssea induzidas por radiação. Os linfócitos e seus precursores são
radiossensíveis e mortos por altas doses de radiação γ. Se um camundongo de uma
linhagem for irradiado e, então, injetado com células da medula óssea ou pequeno
número de células-tronco hematopoéticasde outra linhagem que possa ser distinta
do hospedeiro, todos os linfócitos que se desenvolverem subsequentemente serão
derivados das células da medula óssea ou células-tronco hematopoéticas do doador.
Tais procedimentos têm sido úteis para o exame de maturação de linfócitos e outras
células sanguíneas.
Todos os linfócitos passam por complexos estágios de maturação, durante os
quais eles expressam receptores de antígenos e adquirem as características
funcionais e fenotípicas de células maduras (Fig. 2-5). Os locais anatômicos onde
ocorrem os principais passos no desenvolvimento do linfócito são chamados de
órgãos linfoides geradores. Estes incluem a medula óssea, onde precursores de
todos os linfócitos surgem e as células B amadurecem, e o timo, onde as células T
amadurecem. Abordaremos em mais detalhes os processos da maturação dos
linfócitos B e T no Capítulo 8. Estas células B e T maduras são chamadas de
linfócitos imaturos. Os linfócitos imaturos são funcionalmente quiescentes, mas,
após ativação pelo antígeno, eles proliferam e sofrem dramáticas alterações na
atividade fenotípica e funcional.
FIGURA 2-5 Maturação dos linfócitos.
Os linfócitos se desenvolvem a partir de células-tronco da
medula óssea, amadurecem nos órgãos linfoides geradores
(medula óssea e timo para células B e T, respectivamente) e,
então, circulam através do sangue aos órgãos linfoides
secundários (linfonodos, baço e tecidos linfoides regionais,
tais como tecidos linfoides associados à mucosa). As células
T completamente maduras deixam o timo, mas as células B
imaturas deixam a medula óssea e completam seu
amadurecimento nos órgãos linfoides secundários. Os
linfócitos imaturos podem responder aos antígenos estranhos
nestes tecidos linfoides secundários ou retornar pela
drenagem linfática ao sangue e recircular através de outros
órgãos linfoides secundários.
Populações de Linfócitos Diferenciados pela História de Exposição
ao Antígeno
Os linfócitos imaturos que emergem da medula óssea ou do timo migram para
os órgãos linfoides periféricos, onde são ativados pelos antígenos para
proliferar e se diferenciar em células efetoras e de memória, algumas das
quais então migram para os tecidos (Fig. 2-6 e Tabela 2-3). A ativação dos
linfócitos segue uma série de etapas sequenciais que se iniciam com a síntese de
novas proteínas, tais como receptores de citocinas e citocinas, que são necessárias
para muitas das alterações subsequentes. As células imaturas passam então a
proliferar, resultando em tamanho aumentado dos clones específicos para o antígeno,
um processo chamado de expansão clonal. Em algumas infecções, os números de
células T infectadas pelo microrganismo pode aumentar mais de 50 mil vezes, e o
número de células B específicas pode aumentar até 5 mil vezes. Esta rápida
expansão clonal dos linfócitos específicos para microrganismos é necessária para
manter o ritmo com a habilidade dos microrganismos de rapidamente replicarem. Em
paralelo com a expansão clonal, os linfócitos estimulados por antígeno se diferenciam
em células efetoras cujas funções são eliminar o antígeno. Outra progênie dos
linfócitos B e T estimulados por antígeno se diferencia em células de memória de
vida longa, cuja função é mediar respostas rápidas e aumentadas (i.e., secundárias)
a subsequentes exposições aos antígenos. Misturas de linfócitos imaturos, efetores e
de memória sempre estão presentes em vários locais por todo o corpo, e estas
populações podem ser diferenciadas por meio de vários critérios funcionais e
fenotípicos (Tabela 2-3).
Tabela 2-3
Características dos Linfócitos Imaturos, Efetores e de Memória
FIGURA 2-6 Etapas na ativação do linfócito.
As células T imaturas que emergem do timo e as células B
imaturas que emergem da medula óssea migram para
órgãos secundários linfoides, incluindo linfonodos e baço.
Nestas localizações, as células B completam sua maturação;
células B e T imaturas ativadas pelos antígenos se
diferenciam em linfócitos efetores e de memória. Alguns
linfócitos efetores e de memória migram para tecidos
periféricos, locais de infecção. Anticorpos secretados pelas
células B efetoras nos linfonodos, no baço e na medula
óssea (não mostrados) entram no sangue e são distribuídos
aos locais de infecção.
Os detalhes da ativação e diferenciação do linfócito, bem como as funções de cada
uma das subpopulações, serão discutidos mais adiante neste livro. Aqui resumiremos
as características fenotípicas de cada população.
Linfócitos Imaturos
Os linfócitos imaturos são células T ou B maduras situadas nos órgãos linfoides
periféricos e circulação e que nunca encontraram antígeno estranho. (O termo
imaturo se refere à ideia de que estas células são imunologicamente inexperientes
porque elas nunca encontraram um antígeno.) Os linfócitos imaturos morrem
tipicamente após 1 a 3 meses se não reconhecerem antígenos. Os linfócitos imaturos
e de memória são ambos chamados de linfócitos em repouso porque eles não estão
ativamente em divisão, nem realizam funções efetoras. Linfócitos B e T imaturos (e de
memória) não são facilmente diferenciados morfologicamente, e ambos são
frequentemente denominados como linfócitos pequenos quando observados em
esfregaço sanguíneo. Um linfócito pequeno tem 8 a 10 μm de diâmetro e possui um
núcleo grande com heterocromatina densa e um fino anel de citoplasma que contém
pouca mitocôndria, ribossomos e lisossomas, mas nenhuma organela especializada
visível (Fig. 2-7). Antes da estimulação antigênica, os linfócitos imaturos estão em
estado de repouso, ou em um estágio G0 do ciclo células. Em resposta à
estimulação, eles entram no estágio G1 do ciclo celular antes de se dividirem. Os
linfócitos ativados são maiores (10 a 12 μm de diâmetro), contêm mais citoplasma e
organelas e quantidade aumentada de RNA citoplasmático, e são chamados de
linfócitos grandes ou linfoblastos (Fig. 2-7).
FIGURA 2-7 Morfologia dos linfócitos.
A, Micrografia de luz de um linfócito em um esfregaço de
sangue periférico. (Cortesia de Jean Shafer, Department of
Pathology, University of California, San Diego. Copyright
1995-2008, Carden Jennings Publishing Co., Ltd.) B,
Micrografia eletrônica de um pequeno linfócito. (Cortesia de
Dr. Noel Weidner, Department of Pathology, University of
California, San Diego.) C, Micrografia de luz de um linfócito
grande (linfoblasto). (Cortesia de Jean Shafer, Department of
Pathology, University of California, San Diego. Copyright
1995-2008, Carden Jennings Publishing Co., Ltd.) D,
Micrografia eletrônica de um linfócito grande (linfoblasto).
(Cortesia de Fawcett DW: Bloom and Fawcett: a textbook of
histology, 12th ed, New York, 1994, Chapman & Hall. With
kind permission of Springer Science and Business Media.).
A sobrevivência dos linfócitos imaturos depende de sinais gerados pelos
receptores de antígenos e pelas citocinas. É postulado que o receptor de antígeno
das células B imaturas gera sinais de sobrevivência mesmo na ausência de antígeno.
Os linfócitos T imaturos reconhecem rapidamente vários dos próprios antígenos, o
que é suficiente para gerar sinais de sobrevivência, mas sem disparar os sinais mais
fortes que são necessários para iniciar a expansão clonal e diferenciação em células
efetoras. A necessidade de expressão de receptor para antígeno para a manutenção
do grupo de linfócitos imaturos nos órgãos linfoides periféricos foi demonstrada em
estudos com camundongos nos quais os genes que codificam os receptores de
antígenos das células B ou células T foram deletados após a maturação dos linfócitos.
Nestes estudos, os linfócitos imaturos que perderam seus receptores de antígeno
morreram dentro de 2 a 3 semanas.
As citocinas também são essenciais para a sobrevivência de linfócitos imaturos, e
as células B e T expressam receptores para estas citocinas. As mais importantes
destas citocinas são a interleucina-7 (IL-7), que promove a sobrevivência e, talvez,
baixo nível de ciclagem das células T, e o fator de ativação da célula B (BAFF), uma
citocina pertencenteà família do TNF, que é necessária para a sobrevivência de
células B imaturas.
No estado de equilíbrio, o conjunto de linfócitos imaturos é mantido a um número
constante por causa do balanço entre a morte espontânea destas células e a
produção de novas células nos órgãos linfoides geradores. Qualquer perda de
linfócitos leva à proliferação compensatória dos remanescentes e ao aumento na
saída dos órgãos geradores. Uma demonstração da habilidade da população de
linfócitos em preencher o espaço disponível é o fenômeno da proliferação
homeostática. Se as células imaturas são transferidas para um hospedeiro que é
deficiente em linfócitos (dito ser linfopênico), os linfócitos transferidos começam a
proliferar e aumentam em número até atingir aproximadamente os números de
linfócitos nos animais normais. Este processo ocorre na situação clínica de
transplante de célula-tronco hematopoética para o tratamento de certos tumores e em
doenças genéticas. A proliferação homeostática parece ser direcionada pelos
mesmos sinais – fraco reconhecimento dos próprios antígenos e citocinas,
principalmente IL-7 – que são necessários para a manutenção dos linfócitos imaturo.
Linfócitos Efetores
Após os linfócitos imaturos serem ativados, eles se tornam maiores e começam a
proliferar. Algumas destas células se diferenciam em linfócitos efetores que têm a
habilidade de produzir moléculas capazes de eliminar antígenos estranhos. Os
linfócitos T efetores incluem as células auxiliares e os CTLs, e os linfócitos B são
células secretoras de anticorpos, incluindo plasmócitos. As células T auxiliares, que
normalmente são CD4+, expressam moléculas de superfície, tais como ligante CD40
(CD154), e secretam citocinas que se ligam aos receptores nos macrófagos e
linfócitos B, levando à sua ativação. Os CTLs possuem grânulos citoplasmáticos
cheios de proteínas que, quando liberadas, matam as células que os CTLs
reconhecem, que normalmente são infectadas com vírus ou células tumorais. Ambas
as células T efetoras CD4+ e CD8+ normalmente expressam proteínas de superfície
indicativas de ativação recente, incluindo CD25 (um componente do receptor para o
fator de crescimento de célula T IL-2) e padrões alterados de moléculas de adesão
(selectinas e integrinas, discutidas no Capítulo 3). A maioria dos linfócitos T efetores
diferenciados são de vida curta e não têm autorrenovação.
Muitas células B secretoras de anticorpos são morfologicamente identificáveis
como plasmócitos. Elas têm núcleo característico posicionado excentricamente na
célula e com a cromatina distribuída em torno da membrana nuclear em um padrão
de roda de carroça; citoplasma abundante contendo retículo endoplasmático rugoso
denso é o local onde os anticorpos (e outras proteínas secretadas e de membrana)
são sintetizados e complexos de Golgi perinuclear distintos, onde as moléculas de
anticorpo são convertidas às suas formas finais e preparadas para a secreção
(Fig. 2-8). É estimado que metade ou mais do RNA mensageiro nestas células
codifica para proteínas de anticorpos e um único plasmócitos pode secretar milhões
de moléculas de anticorpos por segundo. Os plasmócitos se desenvolvem nos
órgãos linfoides e em locais das respostas imunes, e alguns deles migram para a
medula óssea, onde podem viver e secretar anticorpos por longos períodos após a
resposta imune ser induzida e mesmo após o antígeno ser eliminado. Os
plasmoblastos, que são precursores circulantes de plasmócitos de vida longa,
podem ser encontrados em baixo número no sangue.
FIGURA 2-8 Morfologia dos plasmócitos.
A, Micrografia de luz de um plasmócito no tecido. B,
Micrografia eletrônica de um plasmócito. (Cortesia de Dr. Noel
Weidner, Department of Pathology, University of California, San
Diego.)
Linfócitos de Memória
As células de memória podem sobreviver em um estado funcionalmente quiescente
ou com ciclo lento por meses ou anos, sem a necessidade de estimulação pelo
antígeno e presumivelmente após o antígeno ser eliminado. Elas podem ser
identificadas pela expressão de proteínas de superfície que as distinguem dos
linfócitos imaturos e dos linfócitos efetores recentemente ativados, embora não seja
claro quais proteínas de superfície são os marcadores definitivos das populações de
memória (Tabela 2-3). As células T de memória, assim como as células T imaturas,
mas não as efetoras, expressam altos níveis de receptor para IL-7 (CD127). As
células T de memória também expressam moléculas de superfície que promovem
sua migração para os locais de infecção em qualquer local do corpo (Cap. 3). Em
humanos, a maioria das células T imaturas expressa uma isoforma de 200-kD de
uma molécula de superfície chamada de CD45, que contém um segmento codificado
por um éxon designado A, sendo assim denominada CD45RA (para A restrito). Em
contrapartida, a maioria das células T ativadas e de memória expressa uma isoforma
de 180-kD da CD45 na qual o RNA do éxon A foi retirado; esta isoforma é chamada
de CD45RO. Entretanto, esta maneira de distinguir as células T imaturas das de
memória não é perfeita e a interconversão entre as populações CD45RA+ e
CD45RO+ foi documentada.
Os linfócitos B de memória podem expressar certas classes (isotipos) de Ig de
membrana, tais como IgG, IgE ou IgA, como resultado da troca de isotipo, ao passo
que as células B imaturas expressam somente IgM e IgD (Caps. 5 e 12). Em
humanos, a expressão de CD27 é um marcador para as células B de memória.
As células B parecem ser heterogêneas e existem subgrupos que diferem
especialmente no que diz respeito à sua localização e propriedades migratórias. As
células T e B de memória serão mais discutidas nos Capítulos 9 e 12,
respectivamente.
As características que distinguem os linfócitos imaturos, efetores e de memória
refletem diferentes programas de expressão gênica que são regulados por fatores de
transcrição e por alterações epigenéticas estáveis, incluindo metilação e acetilação de
histona e remodelamento da cromatina. Por exemplo, o fator de transcrição
denominado fator 2 do tipo Kruppel (KLF-2) é necessário para a manutenção do
fenótipo da célula T imatura. Os fenótipos dos diferentes tipos funcionais de células T
efetoras CD4+, chamados de células TH1, TH2 e TH17, dependem dos fatores de
transcrição T-bet, GATA-3 e RORγT, respectivamente, assim como alterações
epigenéticas no lócus do gene de citocina (Cap. 10). Outros fatores de transcrição
são necessários para a manutenção dos fenótipos das células B e T. Nossa
compreensão sobre os determinantes moleculares do fenótipo do linfócito ainda é
incompleta e está em evolução.
Células Linfoides Inatas
As células linfoides inatas (ILCs) incluem vários subgrupos
evolucionariamente relacionados de células derivadas da medula óssea com
morfologia linfoide e funções efetoras similares àquelas das células T, mas
sem receptores de antígeno da célula T. As principais funções das ILCs são
fornecer defesa inicial contra patógenos infecciosos, reconhecer células estressadas
e danificadas do hospedeiro e auxiliar na eliminação destas células e influenciar a
natureza da resposta imune adaptativa subsequente.
As primeiras e mais bem caracterizadas células linfoides inatas são as células
assassinas naturais (NK, do inglês natural killer), que secretam a citocina IFN-γ e
matam células infectadas e danificadas e secretam IFN-γ, uma citocina também
produzida pelo subgrupo TH1 das células T efetoras CD4+. Descreveremos as
células NK mais detalhadamente no Capítulo 4. Outros subgrupos de células linfoides
inatas secretam citocinas que também são produzidas por certos subgrupos de
células T auxiliares CD4+, incluindo IL-5, IL-13, IL-17 e IL-22. As funções dessas
citocinas são descritas no Capítulo 10, quando discutiremos as funções efetoras das
células T CD4+. As células indutoras de tecidos linfoides são um subgrupo de ILCs
que produzem as citocinas linfotoxina e TNF e são essenciais para a formação de
tecidos linfoides secundários organizados, descritos mais adiante neste capítulo.
Anatomia e funções dos tecidoslinfoides
Para otimizar as interações celulares necessárias para o reconhecimento do antígeno
e ativação do linfócito nas respostas imunes adaptativas, os linfócitos e APCs estão
localizados e concentrados em tecidos ou órgãos anatomicamente definidos, que
também são os locais para onde os antígenos estranhos são transportados e
concentrados. Tal compartimentalização anatômica não é fixa porque, como
discutiremos no Capítulo 3, muitos linfócitos recirculam constantemente e trocam entre
a circulação e os tecidos.
Os tecidos linfoides são classificados como órgãos geradores, também
denominados órgãos linfoides primários ou centrais, onde os linfócitos
primeiro expressam os receptores de antígenos e atingem a maturidade
fenotípica e funcional, e órgãos periféricos, também chamados de órgãos
linfoides secundários, onde as respostas dos linfócitos aos antígenos
estranhos são iniciadas e se desenvolvem (Fig. 2-5). Inclusos nos órgãos
linfoides geradores de mamíferos adultos, estão a medula óssea e o timo, os locais
de maturação das células B e células T, respectivamente. Os linfócitos B parcialmente
maduros na medula óssea entram na circulação, ocupam os órgãos linfoides
secundários, incluindo baço e linfonodos, e completam sua maturação principalmente
no baço. Os linfócitos T amadurecem no timo e, então, entram na circulação e
povoam os órgãos linfoides periféricos e tecidos. Duas importantes funções
compartilhadas pelos órgãos geradores são fornecer fatores de crescimento e outros
sinais moleculares necessários para a maturação do linfócito e apresentar os
próprios antígenos para o reconhecimento e seleção dos linfócitos em maturação
(Cap. 8).
Os tecidos linfoides periféricos incluem linfonodos, baço, sistema imune cutâneo e
sistema imune mucoso. Além disso, agregados de linfócitos fracamente definidos são
encontrados nos tecidos conectivos e na maioria dos órgãos. Todos os órgãos
linfoides periféricos também compartilham funções comuns, incluindo a liberação de
antígenos e a resposta dos linfócitos imaturos à mesma localização, de tal forma que
as respostas imunes adaptativas possam ser iniciadas, e uma organização
anatômica que permita que as células T e células B interajam cooperativamente.
Medula Óssea
A medula óssea é o local de geração da maioria das células sanguíneas
maduras circulantes, incluindo hemácias, granulócitos e monócitos, e o local
dos eventos iniciais na maturação da célula B. A geração de todas as células
sanguíneas, chamada de hematopoese (Fig. 2-9), ocorre inicialmente durante o
desenvolvimento fetal nas ilhotas sanguíneas do saco vitelino e no mesênquina para-
aórtico; então, elas se deslocam para o fígado entre os terceiro e quarto mês de
gestação e, finalmente, se localizam na medula óssea. No nascimento, a
hematopoese ocorre principalmente nos ossos do esqueleto, mas se torna
grandemente restrita à medula dos ossos chatos, de modo que, na puberdade, ela
se dá principalmente no esterno, nas vértebras, no osso ilíaco e nas costelas. A
medula vermelha que é encontrada nestes ossos consiste em uma malha reticular do
tipo esponja localizada entre os longos ossos trabeculares. Os espaços desta malha
contêm uma rede de sinusoides cheios de sangue e recobertos por células
endoteliais ligadas a uma membrana basal descontínua. Por fora dos sinusoides,
estão conjuntos de precursores de células sanguíneas em vários estágios de
desenvolvimento, bem como células adiposas maduras. Os precursores das células
sanguíneas amadurecem e migram através da membrana basal sinusoidal e entre as
células endoteliais, entrando na circulação vascular. Quando a medula óssea é
danificada ou quando uma demanda excepcional para a produção de novas células
sanguíneas ocorre, o fígado e baço frequentemente se tornam locais de
hematopoese extramedular.
FIGURA 2-9 Hematopoese.
O desenvolvimento das principais linhagens de células
sanguíneas está mostrado nesta árvore hematopoética. As
principais citocinas que direcionam a maturação das
diferentes linhagens estão descritas na Tabela 2-4. O
desenvolvimento dos linfócitos é descrito mais adiante neste
capítulo e na Figura 8-2. A maioria das células dendríticas
também é proveniente do mesmo precursor mieloide comum
do qual os monócitos são derivados (não mostrado).
Mastócitos, células NK e outras células linfoides inatas (não
mostrados) também são derivados dos progenitores
comprometidos na medula óssea.
Hemácias, granulócitos, monócitos, células dendríticas, plaquetas, linfócitos B e T e
células NK se originam de uma célula-tronco hematopoética comum (HSC) na
medula óssea (Fig. 2-9). As HSCs são pluripotentes, significando que cada HSC
individual pode gerar todos os diferentes tipos de células sanguíneas maduras. As
HSCs também são autorrenováveis, porque cada vez que elas se dividem, pelo
menos uma célula-filha mantém as propriedades da célula-tronco, enquanto a outra
pode se diferenciar em uma linhagem particular (chamada de divisão assimétrica). As
HSCs podem ser identificadas pela presença de marcadores de superfície, incluindo
as proteínas CD34 r c-Kit e a ausência de marcadores específicos da linhagem que
são expressos nas células maduras. As HSCs são mantidas dentro de nichos
anatômicos microscópicos e especializados na medula óssea. Nestas localizações,
as células estromais não hematopoéticas fornecem sinais dependentes de contato e
fatores solúveis necessários para o ciclo contínuo das HSCs. As HSCs dão origem a
dois tipos de células progenitoras multipotentes: uma que gera células linfoides e
algumas células mieloides e outra que produz mais células mieloide, eritrócitos e
plaquetas. O progenitor comum mieloide-linfoide dá origem a precursores
comprometidos de linhagens eritroide, megacariocítica-granulocítica e monocítica, que
originam, respectivamente, hemácias maduras, plaquetas, granulócitos (neutrófilos,
eosinófilos, basófilos) e monócitos. A maioria das células dendríticas se origina de um
ramo da linhagem monocítica.
A proliferação e maturação das células precursoras na medula óssea são
estimuladas pelas citocinas. Muitas destas citocinas são chamadas de fatores
estimuladores de colônia, porque elas foram originalmente ensaiadas por suas
habilidades em estimular o crescimento e desenvolvimento de várias colônias
leucocíticas ou eritroides a partir das células da medula. As citocinas hematopoéticas
são produzidas pelas células estromais e macrófagos na medula óssea, fornecendo,
assim, o ambiente local para a hematopoese. Elas também são produzidas pelos
linfócitos T estimulados por antígeno e macrófagos ativados por citocina ou
microrganismo, fornecendo um mecanismo para a reposição de leucócitos que
podem ser consumidos durante as reações imune e inflamatória. Os nomes e
propriedades da maioria das citocinas hematopoéticas são listados na Tabela 2-4.
Tabela 2-4
Citocinas Hematopoéticas
Em adição à autorrenovação das células-tronco e sua progênie em diferenciação,
a medula contém numerosos plasmócitos secretores de anticorpo de vida longa.
Estas células são geradas nos tecidos linfoides periféricos como uma consequência
da estimulação antigênica das células B e, então, migram para a medula óssea. A
medula também contém células B foliculares maturas recirculantes que podem
responder aos microrganismos originados no sangue. Além disso, alguns linfócitos T
de memória e de vida longa migram para a medula e podem lá residir.
Timo
O timo é o local da maturação da célula T. O timo é um órgão bilobado situado no
mediastino anterior. Cada lóbulo é dividido pelo septo fibroso em múltiplos lóbulos, e
cada lóbulo consiste em um córtex externo e uma medula interna (Fig. 2-10). O córtex
contém uma densa coleção de linfócitos T, e a medula levemente corada é mais
esparsamente povoada com linfócitos. Macrófagos derivados da medula óssea e
células dendríticas são encontrados quase exclusivamente na medula. Espalhadas
por todo o timo, estão as células epiteliais não linfoides, que têm citoplasma
abundante. As células epiteliais corticaistímicas produzem IL-7, que é necessária
na fase inicial do desenvolvimento da célula T. Um subgrupo diferente de células
epiteliais encontrado somente na medula, chamado de células epiteliais tímicas
medulares (MTEC), tem um papel especial na apresentação dos próprios antígenos
às células T em desenvolvimento e causando sua deleção. Este é um mecanismo
para garantir que o sistema imune permaneça tolerante a ele mesmo e será discutido
em detalhes no Capítulo 15. Na medula, existem estruturas denominadas
corpúsculos de Hassall, que são compostos de espirais de células epiteliais
hermeticamente embaladas e que podem ser remanescentes de células em
degeneração. O timo tem um rico suprimento vascular e vasos linfáticos eferentes que
drenam para os linfonodos mediastinais. O componente epitelial do timo é derivado
de invaginações do ectoderma do pescoço e tórax em desenvolvimento nos embrião,
formando estruturas denominadas bolsas branquiais. Células dendríticas, macrófagos
e precursores de linfócitos são provenientes da medula óssea.
FIGURA 2-10 Morfologia do timo.
A, Micrografia de baixa luz de um lobo do timo mostrando o
córtex e a medula. O córtex externo corado de azul mais
escuro e a medula interna azul clara estão aparentes. B,
Micrografia de alta luz da medula tímica. As numerosas
pequenas células coradas de azul são células T em
desenvolvimento e denominadas timócitos, e a estrutura rosa
e maior é o corpúsculo de Hassall, característica única da
medula tímica, mas cuja função é pouco compreendida. C,
Diagrama esquemático do timo ilustrando uma porção do
lobo dividido em múltiplos lóbulos pela trabécula fibrosa.
Humanos com a síndrome de DiGeorge sofrem de deficiência da célula T por
causa de uma deleção cromossômica que elimina genes necessários para o
desenvolvimento do timo (Cap. 21). Na linhagem de camundongo nude, que tem sido
amplamente utilizada na pesquisa em imunologia, a mutação no gene que codifica
um fator de transcrição causa uma falha da diferenciação de certos tipos de células
epiteliais necessárias para o desenvolvimento normal do timo e dos folículos
capilares. Consequentemente, esses camundongos não têm células T e pelo.
Os linfócitos no timo, também chamados de timócitos, são linfócitos T em vários
estágios de maturação. A maioria das células imaturas entra no timo, e sua maturação
se inicia no córtex. À medida que os timócitos amadurecem, eles migram em direção
à medula, de tal forma que esta contém primordialmente células T maduras. Somente
células T virgens maduras existem no timo e entram no sangue e tecidos linfoides
periféricos. Os detalhes da maturação do timócito são descritos no Capítulo 8.
O Sistema Linfático
O sistema linfático consiste em vasos especializados que drenam fluido dos tecidos
para dentro e para fora dos linfonodos e, então, para o sangue (Fig. 2-11). Ele é
essencial para a homeostasia do fluido tecidual e para as respostas imunes. O fluido
intersticial é constantemente formado em todos os tecidos vascularizados em razão
do movimento de um filtrado de plasma para fora dos capilares, e a taxa de formação
local pode aumentar drasticamente quando o tecido é lesionado ou infectado. A pele,
o epitélio e os órgãos parenquimais contêm numerosos capilares linfáticos que
absorvem esse fluido oriundo dos espaços entre as células teciduais. Os capilares
linfáticos são canais vasculares sem fim recobertos pela sobreposição de células
endoteliais sem as finas junções intercelulares ou membrana basal que são típicas de
vasos sanguíneos. Esses capilares linfáticos permitem a livre absorção do fluido
intersticial e a sobreposição da organização das células endoteliais, e válvulas de
sentido único dentro dos lumens previnem o retorno do fluxo de fluido. O fluido
absorvido, chamado de linfa, é bombeado para vasos linfáticos convergentes e
progressivamente maiores através da contração de células musculares lisas
perilinfáticas e da pressão exercida pelo movimento dos tecidos musculoesqueléticos.
Esses vasos se fundem em linfáticos aferentes que drenam para os linfonodos, e a
linfa é drenada para fora dos nodos através dos linfáticos eferentes. Pelo fato de os
linfonodos serem conectados em série pelos linfáticos, um linfático eferente que sai de
um nodo pode servir como um vaso aferente para outro. O vaso linfático eferente no
final de uma cadeia de linfonodos se une a outros vasos linfáticos, eventualmente
culminando em um vaso linfático maior e chamado de ducto torácico. A linfa oriunda
do ducto torácico é esvaziada para dentro da veia cava superior, retornando, então, o
fluido à corrente sanguínea. Os vasos linfáticos do tronco direito superior, braço direito
e lado direito da cabeça drenam para o ducto linfático direito, que também drena para
a veia cava superior. Cerca de dois litros de linfa normalmente retornam cada dia para
a circulação, e o rompimento do sistema linfático por tumores ou algumas infecções
parasíticas pode levar a um grave inchaço tecidual.
FIGURA 2-11 O sistema linfático.
Os principais vasos linfáticos, que drenam para a veia cava
inferior (e veia cava superior, não mostrada), e coleções de
linfonodos são ilustrados. Antígenos são capturados no local
da infecção e drenados para o linfonodo, para onde eles são
transportados e onde a resposta imune é iniciada.
O sistema linfático coleta antígenos microbianos de seus portais de entrada e
liberação para os linfonodos, onde eles podem estimular as respostas imunes
adaptativas. Os microrganismo entram no corpo mais frequentemente através da pele
e dos tratos gastrintestinal e respiratório. Todos esses tecidos são recobertos por
epitélio que contém células dendríticas e são drenados pelos vasos linfáticos. As
células dendríticas capturam antígenos microbianos e entram nos vasos linfáticos.
Outros microrganismos e antígenos solúveis podem entrar nos linfáticos
independentemente das células dendríticas. Além disso, mediadores inflamatórios
solúveis, tais como quimiocinas, que são produzidas nos locais de infecção, entram
nos linfáticos. Os linfonodos são interpostos ao longo dos vasos linfáticos e agem
como filtros que coletam os antígenos solúveis e associados às células dendríticas
nos linfonodos antes de eles alcançarem o sangue. Os antígenos capturados podem,
então, ser localizados pelas células do sistema imune adaptativo. Este processo é
descrito no Capítulo 6.
Linfonodos
Os linfonodos são órgãos linfoides secundários, encapsulados,
vascularizados e com características anatômicas que favorecem a iniciação
das respostas imunes adaptativas aos antígenos carreados dos tecidos pelos
vasos linfáticos (Fig. 2-12). Os linfonodos estão situados ao longo dos canais
linfáticos por todo o corpo e, assim, têm acesso aos antígenos encontrados nos
epitélios e originados no fluido intersticial na maioria dos tecidos. Existem cerca de
500 linfonodos no corpo humano. Um linfonodo é cercado por uma cápsula fibrosa,
sob a qual existe um sistema sinusal cercado por células reticulares, com pontes
cruzadas por fibrilas de colágeno e outras proteínas da matriz extracelular e
preenchido com linfa, macrófagos, células dendríticas e outros tipos celulares. Os
linfáticos aferentes se esvaziam no sino subcapsular (marginal), e a linfa pode ser
drenada dele diretamente para o sino medular conectado e, então, para fora do
linfonodo através dos linfáticos eferentes. Sob o piso inferior do sino subcapsular, está
o córtex rico em linfócitos. O córtex externo contém agregados de células
denominadas folículos. Alguns folículos possuem áreas centrais chamadas de
centros germinativos, que se coram levemente com corantes histológicos
comumente utilizados. Cada centro germinativo consiste em uma zona escura com
células B em proliferação denominadas centroblastos e uma zona clara contendo
células chamadas de centrócitos que interromperam a proliferação e estão sendo
selecionadas para sobreviver e se diferenciar. A reação do centro germinativo durante
as respostas imunes humorais está descrita no Capítulo 12.Folículos sem centros
germinativos são chamados de folículos primários, e aqueles com centros
germinativos são denominados folículos secundários. O córtex em volta dos folículos
é denominado córtex parafolicular ou paracórtex e está organizado em cordas, que
são regiões com uma complexa microanatomia de proteínas da matriz, fibras,
linfócitos, células dendríticas e fagócitos mononucleares.
FIGURA 2-12 Morfologia de um linfonodo.
A, Diagrama esquemático de um linfonodo ilustrando as
zonas ricas em células T e células B e as vias de entrada dos
linfócitos e antígenos (capturados pela célula dendrítica). B,
Micrografia de luz de um linfonodo ilustrando as zonas de
células T e células B. (Cortesia de Dr. James Gulizia,
Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital,
Boston, Massachusetts.)
Organização Anatômica dos Linfócitos B e T
Os linfócitos B e T são sequestrados em regiões distintas do córtex dos
linfonodos, cada região com sua própria arquitetura de fibras reticulares e
células estromais (Fig. 2-13). Os folículos são as zonas de célula B. Eles estão
localizados no córtex do linfonodo e organizam-se em torno das FCs, que têm
processos que interdigitam para formar uma malha reticular densa. Os folículos
primários contêm principalmente linfócitos B virgens maduros. Os centros germinativos
se desenvolvem em resposta à estimulação antigênica. Eles são locais de grande
proliferação de célula B, seleção de células B produtoras de anticorpos de alta
afinidade e geração de células B de memória e plasmócitos de vida longa.
FIGURA 2-13 Segregação das células B e células T em um
linfonodo.
A, Diagrama esquemático ilustrando a via pela qual os
linfócitos T e B imaturos migram para diferentes áreas do
linfonodo. Os linfócitos imaturos entram no nodo através de
uma artéria, deixam a circulação pelo movimento através da
parede da vênula endotelial alta e, então, as células B e T
migram para diferentes zonas do linfonodo direcionadas
pelas quimiocinas que são produzidas nestas áreas e ligam
seletivamente a um dos tipos celulares. Também está
mostrada a migração das células dendríticas, que captam
antígenos dos locais de entrada desses antígenos, entram
através dos vasos linfáticos aferentes e migram para as áreas
ricas em célula T no nodo. B, Nesta seção do linfonodo, os
linfócitos B, localizados nos folículos, estão corados em verde;
as células T, no córtex parafolicular, estão vermelhas. O
método usado para corar essas células é chamado de
imunofluorescência (consulte o Apêndice IV para detalhes).
(Cortesia de Dr. Kathyn Pape e Jennifer Walter, University of
Minnesota School of Medicine, Minneapolis). A segregação
anatômica das células T e B também é mostrada no baço
(Fig. 2-15).
Os linfócitos T estão localizados principal e mais centralmente sob os folículos, nas
cordas paracorticais. Estas zonas ricas em células T, frequentemente denominadas
paracórtex, contêm uma rede de células reticulares fibroblásticas (FRCs), muitas
das quais formas a camada externa de estruturas similares a tubos chamadas de
conduítes FRC (Fig. 2-14). Os conduítes variam em diâmetro entre 0,2 a 3 μm e
possuem matrizes organizadas de moléculas da matriz extracelular, incluindo feixes
paralelos de fibras de colágeno embebidas em uma malha de microfibras de fibrilina,
todas firmemente rodeadas por uma membrana basal produzida por uma malha de
FRCs. Estes conduítes se iniciam no sino subcapsular e se estendem para ambos os
vasos linfáticos do sino medular e vasos linfáticos corticais, denominados vênulas
endoteliais altas (HEVs). As células T imaturas entram nas zonas da célula T
através das HEVs, como descrito em detalhes no Capítulo 3. As células T são
densamente presas em torno dos conduites no córtex do linfonodo. A maioria (∼70%)
das células T corticais consiste em células T auxiliares CD4+, intercaladas com
células CD8+ relativamente esparsas. Estas proporções podem mudar drasticamente
durante o curso de uma infecção. Por exemplo, durante uma infecção viral, pode
ocorrer um grande aumento nas células T CD8+. As células dendríticas também são
concentradas no paracórtex dos linfonodos, muitas das quais estão intimamente
associadas aos conduítes FRC.
FIGURA 2-14 Microanatomia do córtex do linfonodo.
A, Esquema da microanatomia do linfonodo mostrando a rota
de drenagem da linfa a partir do sino subcapsular, através
dos conduítes de células fibrorreticulares, para o canal
perivenular em torno da vênular alta (HEV). B, Micrografia
eletrônica de transmissão de um conduíte FRC cercado de
células reticulares fibroblastos (pontas de seta) e linfócitos
adjacentes (L). (De Gretz JE, Norbury CC, Anderson AO,
Proudfoot AEI, Shaw S: Lymph-borne chemokines and other
low molecular weight molecules reach high endothelial
venules via specialized conduits while a functional barrier
limits access to the lymphocyte microenvironments in lymph
node cortex, The Journal of Experimental Medicine
192:1425–1439, 2000.) C, Coloração imunofluorescente de
um conduíte FRC formado pela proteína laminina, pela
membrana basal (em vermelho) e por fibrilas de colágeno
(em verde). (De Sixt M, Nobuo K, Selg M, Samson T, Roos G,
Reinhardt DP, Pabst R, Lutz M, Sorokin L: The conduit system
transports soluble antigens from the afferent lymph to resident
dendritic cells in the T cell area of the lymph node, Immunity
22:19-29, 2006. Copyright © 2005 by Elsevier Inc.)
A segregação anatômica dos linfócitos B e T nas áreas distintas do nódulo é
dependente de citocinas que são secretadas pelas células estromais do linfonodo em
cada área e que direcionam a migração dos linfócitos (Fig. 2-13). Linfócitos B e T
imaturos são liberados para um nódulo através da artéria e deixam a circulação para
entrar no estroma do nódulo através das HEVs, que estão localizadas no centro dos
cordões corticais. O tipo de citocinas que determina onde as células B e T residem no
nódulo é denominado quimiocinas (citocinas quimioatraentes), que se ligam aos
receptores de quimiocinas nos linfócitos. As quimiocinas incluem uma grande família
de citocinas de 8 a 10 kD que estão envolvidas em uma grande variedade de funções
da motilidade celular no desenvolvimento, manutenção da arquitetura tecidual e
respostas imune e inflamatória. Discutiremos as propriedades das quimiocinas e seus
receptores no Capítulo 3. As células T imaturas expressam um receptor denominado
CCR7 que liga as quimiocinas CCL19 e CCL21 produzidas pelas células estromais
nas zonas da célula T do linfonodo. Estas quimiocinas promovem o movimento da
célula T imatura do sangue, através da parede das HEVs, para dentro da zona da
célula T. As células dendríticas que foram ativadas pelos microrganismos e entram no
nódulo através dos linfáticos também expressam CCR7, e esta é a razão de eles
migrarem para a mesma área dos nódulos como fazem as células T imaturas
(Cap. 6). As células B imaturas expressam baixos níveis de CCR7 e níveis maiores de
outro receptor de quimiocina, CXCR5, que reconhece uma quimiocina, CXCL13,
produzida somente nos folículos pelas FDCs. Assim, as células B imaturas circulantes
também entram nos linfonodos através das HEVs e são, então, atraídas para dentro
dos folículos. Outra citocina denominada linfotoxina (que não é uma quimiocina) tem
papel na estimulação da produção de CXCL13, especialmente nos folículos. As
funções das quimiocinas e outras citocinas na regulação da localização dos linfócitos
nos órgãos linfoides e na formação destes órgãos foram estabelecidas por
numerosos estudos em camundongos. Por exemplo, os camundongos knockout em
CXCR5 não têm folículos contendo célula B nos linfonodos e baço e os
camundongos knockout em CCR7 não apresentam zonas de célula T.
Os linfonodos em desenvolvimento, assim como outros órgãos linfoides
periféricos, dependem de células indutoras de tecido linfoide e das ações
coordenadas de várias citocinas, quimiocinas e fatores de transcrição. Durante
a vida fetal, as células indutoras de tecido linfoide, que são um subgrupo de célulaslinfoides inatas discutidas anteriormente, estimulam o desenvolvimento dos linfonodos
e outros órgãos linfoides secundários. Esta função é mediada por várias proteínas
expressas pelas células indutoras, sendo as mais profundamente estudadas a
citocina linfotoxina-α (LTα) e a linfotoxina-β (LTβ). Camundongos knockout sem
qualquer uma dessas citocinas não desenvolvem linfonodos ou tecidos linfoides
secundários nos intestinos. O desenvolvimento da polpa branca esplênica também é
desorganizado nestes camundongos. A LTβ produzida pelas células indutoras
estimula as células estromais em diferentes localizações de um órgão linfoide
secundário em desenvolvimento para secretar quimiocinas que auxiliam na
organização da estrutura dos órgãos linfoides. As FDCs são ativadas pela LTβ para
produzirem a quimiocina CXCL13, que serve para recrutar as células B e organizar o
folículo em desenvolvimento. As células reticulares fibroblásticas (FRCs, mencionadas
anteriormente) são ativadas para produzir CCL19 e CCL21, que recrutam células T e
células dendríticas e formam a zona da célula T.
A segregação anatômica das células B e T garante que cada população de
linfócito esteja em contato com as APCs apropriadas, que são células B com
FDCs e células T com células dendríticas. Além disso, por causa desta
segregação precisa, as populações de linfócitos B e T são mantidas separadas até
que seja o momento de interagirem de maneira funcional. Como veremos nos
Capítulos 9 e 12, após a estimulação por antígenos, as células B e T alteram sua
expressão de receptores de quimiocinas e começam a migrar uma em direção a
outra em resposta aos sinais das quimiocinas e outros mediadores. As células T
ativadas migram em direção aos folículos para auxiliar as células B ou saem do
nódulo e entram na circulação. As células B ativadas migram em direção dos centros
germinativos e, após diferenciação em plasmócitos, podem se dirigir para a medula
óssea.
Transporte de Antígeno através dos Linfonodos
As substâncias que se originam na linfa que entram no sino subcapsular do
linfonodo são separadas por tamanho molecular e distribuídas para
diferentes tipos celulares para iniciar várias respostas imunes. A base do sino
subcapsular é construída de tal forma que permite que as células no sino entrem em
contato ou migrem para o córtex subjacente, mas não permite que moléculas solúveis
na linfa passem livremente para o córtex. Microrganismos e antígenos de alto peso
molecular são presos pelos macrófagos do sino e apresentados aos linfócitos B
corticais logo abaixo do sino. Este é o primeiro passo nas respostas de anticorpos a
estes antígenos. Antígenos solúveis de baixo peso molecular são transportados para
fora do sino através dos conduítes FRC e passam a células dendríticas corticais
residentes localizadas ao lado dos conduítes. As células dendríticas residentes
estendem processos entre as células que recobrem os conduítes e para dentro do
lúmen e capturam e fazem pinocitose dos antígenos solúveis dentro dos conduítes. A
contribuição desta via de distribuição de antígeno pode ser importante para o início
das respostas imunes da célula T a alguns antígenos microbianos, mas respostas
maiores e sustentadas necessitam de distribuição de antígenos para o nódulo pelas
células dendríticas, como discutido no Capítulo 6. Em adição aos antígenos, existem
evidências de que mediadores inflamatórios solúveis, tais como quimiocinas e outras
citocinas, são transportados na linfa que flui através dos conduítes; alguns destes
podem agir nas células dendríticas adjacentes e outros podem ser distribuídos para
as HEVs para onde os conduítes drenam. Esta é uma via possível na qual a
inflamação tecidual pode ser detectada no linfonodo e, assim, influenciar o
recrutamento e ativação dos linfócitos no nódulo.
Baço
O baço é um órgão altamente vascularizado, cujas principais funções são
remover células sanguíneas velhas e danificadas e partículas (tais como
imunocomplexos e microrganismos opsonizados) da circulação e iniciar as
respostas imunes adaptativas aos antígenos originados no sangue. O baço
pesa cerca de 150 g em adultos e está localizado no quadrante superior esquerdo
do abdome. O parênquima esplênico é funcional e anatomicamente dividido em
polpa vermelha, que é composta principalmente de sinusoides vasculares cheios de
sangue, e polpa branca rica em linfócitos. O sangue entra no baço através de uma
única artéria esplênica que perfura a cápsula no hilo e se divide em ramos
progressivamente menores que permanecem rodeados pela trabécula fibrosa
protetora e de suporte (Fig. 2-15). Algumas das ramificações arteriolares da artéria
esplênica terminam em extensos sinusoides vasculares que são compostos de
grande número de eritrócitos e recobertos por macrófagos e outras células. Os
sinusoides terminam em vênulas que drenam para a veia esplênica, que carreia
sangue para fora do baço e para dentro da circulação porta. Os macrófagos da polpa
vermelha servem como um importante filtro para o sangue, removendo
microrganismos, células danificadas, células recobertas de anticorpo (opsonizadas) e
microrganismos. Indivíduos que não têm o baço são suscetíveis a infecções
disseminadas com bactérias encapsuladas, tais como pneumococos e
meningococos. Esta pode ser a razão de tais organismos serem normalmente limpos
por opsonização e fagocitose e esta função ser defeituosa na ausência do baço.
FIGURA 2-15 Morfologia do baço.
A, Diagrama esquemático do baço ilustrando as zonas de
células T e células B, que formam a polpa branca. B,
Fotomicrografia de uma seção do baço humano mostrando a
artéria trabecular com faixas linfoides periarteriolares
adjacentes e um folículo linfoide com centro germinativo. C,
Demonstração imuno-histoquímica das zonas de células T e
células B no baço mostrando uma seção de região em torno
de uma arteríola. As células T na faixa linfoide periarteriolar
estão coradas em vermelho, e as células B no folículo estão
coradas em verde. (Cortesia de Drs. Kathryn Pape e Jennifer
Walter, University of Minnesota School of Medicine,
Minneapolis.)
A polpa branca contém as células que medeiam as respostas imunes
adaptativas aos antígenos originados no sangue. Na polpa branca, estão
situadas muitas populações de linfócitos densamente empacotados, que se parecem
com nódulos brancos contra um fundo de polpa vermelha. A polpa branca é
organizada em torno de artérias centrais, que são ramificações da artéria esplênica
distintas das ramificações que formam os sinusoides vasculares. Várias ramificações
menores de cada artéria central passam através de áreas ricas em linfócitos e
drenam para o sino marginal. Uma região de células especializadas circundando o
sino marginal, chamada de zona marginal, forma uma fronteira entre a polpa
vermelha e a polpa branca. A arquitetura da polpa branca é análoga à organização
dos linfonodos, com zonas de célula T e B segregadas. No baço de camundongo, as
artérias centrais são rodeadas por bainhas de linfócitos, a maioria dos quais são
células T. Em virtude da sua localização anatômica, os morfologistas chamam estas
zonas de célula T de bainhas linfoides periarteriolares. Os folículos ricos em célula
B ocupam o espaço entre o sino marginal e a bainha periarteriolar. Como nos
linfonodos, as áreas de células T no baço contêm uma rede de complexos conduítes
composta de proteínas da matriz recobertas por células do tipo FRC. A zona marginal
logo do lado de fora do sino marginal é uma região distinta e povoada por células B e
macrófagos especializados. As células B da zona marginal são funcionalmente
distintas das células B foliculares e apresentam um repertório limitado de
especificidades de antígenos. A arquitetura da polpa branca é mais complexa em
humanos do que em camundongos, com ambas as zonas interna e externa e uma
zona perifolicular. Antígenos no sangue são distribuídos para o sino marginal pelas
células dendríticas circulantes ou são amostrados pelos macrófagos na zona
marginal.
O arranjo anatômico das APCs, células B