Opióides: Estrutura, Funções e Efeitos

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OPIÓIDES
Opióides Endógenos: peptídeos opióides derivam de proteínas precursoras que também contêm peptídeos
não opioides
Opióides que o corpo humano é capaz de produzir: endorfinas, encefalinas e dinorfinas
● Estrutura geral de um receptor opióide: acoplado à proteína G - podem dimerizar
Efeitos funcionais associados aos
principais tipos de receptores opióides:
Perfil dos opióides utilizados clinicamente:
- no sistema nervoso central
- na periferia
- ex. vasos sanguíneos, coração, vias
respiratórias / pulmões, intestino
Subtipos de receptores de opióides, suas
funções e afinidades com peptídeos endógenos:
Subtipo de receptor Funções Afinidade com peptídeos opióides
endógenos
mu ou MOR analgesia supra espinhal e
espinhal, sedação, inibição da
respiração, redução do trânsito
gastrointestinal, modulação da
liberação de hormônios e
neurotransmissores
endorfinas > encefalinas > dinorfinas
delta ou DOR analgesia supra espinhal e
espinhal, modulação da liberação
de hormônios e neurotransmissores
encefalinas > endorfinas e dinorfinas
capa ou KOR analgesia supra espinhal e
espinhal, efeitos psicomiméticos,
redução do trânsito gastrointestinal
dinorfinas > > endorfinas e encefalinas
Morfina e agonistas estruturalmente relacionados:
Absorção da morfina:
- modesta no TGI; adequada na mucosa retal; mucosa nasal e oral; via transdérmica; via epidural; via
intravenosa
- via oral ( metabolismo hepático de primeira passagem; biodisponibilidade de aproximadamente 25% )
- lipossolúvel ( atravessa a barreira hemato encefálica )
Distribuição e Metabolismo da morfina:
- aproximadamente ⅓ da morfina plasmática está ligado às proteínas
- conjugação com ácido glicurônico
- 2 metabólitos principais ainda com efeitos clínicos: morfina-6-glicuronídeo e morfina-6-glicuronídeo
- meia vida da morfina: 2 horas
Excreção da morfina:
- filtração glomerular ( urina )
Agonistas sintéticos: fenil piperidínicos e fentanila
- fentanila é um opióide sintético
Absorção da fentanila:
- bucal, transdérmica, não é bem absorvida pelo TGI, via parenteral
Distribuição e Metabolismo da Fentanila:
- reservatório lipossolúvel
- fígado
- meia vida da fentanila: 3 - 4 horas
Excreção da Fentanila:
- urina
Uso terapêutico da Fentanila:
- analgesia na prática anestésica
- analgesia para dores agudas, crônicas e dor do câncer refratária
Agonistas parciais e mistos ( agonista-antagonista ): podem atuar como agonistas em um receptor e
antagonistas em outro
Absorção da buprenorfina: vias sublingual e parenteral
Distribuição da buprenorfina: 96% ligado a proteínas
Metabolismo da buprenorfina:
- CYP3A4
- meia-vida plasmática: aproximadamente 3 horas
Excreção da buprenorfina:
- fezes e urina
Usos terapêuticos da buprenorfina:
- analgesia mais longa
- tratamento da dependência opioide ( combinada à naloxona )
● Buprenorfina - agonista mor e antagonista dos demais receptores
● Pentazocina - agonista parcial mor
Antagonistas ( competitivos ) dos receptores opióides:
Absorção da naloxona:
- via parenteral
- via oral ( quase completamente metabolizada pelo fígado )
Absorção da naltrexona ( maior eficácia e mais potente ):
- via oral
- meia-vida da naloxona: aproximadamente 1 hora
- meia-vida da naltrexona: aproximadamente 3 horas
Excreção: urina
Uso terapêutico:
- tratamento da overdose de opióides ( naloxona reverte a depressão respiratória )
- tratamento da constipação ( metilnaltrexona: ação em tecidos periféricos )
- tratamento das síndromes de uso abusivo ( naltrexona )
Opióides: aspectos da farmacocinética e vias de dosagem
Droga Via de dosagem Aspectos farmacocinéticos
Morfina oral ( incluindo formas de lenta
liberação ), intravenosa, intratecal
Meia-vida: 3 a 4 horas
Convertida para metabólito ativo (
morfina-6-glicuronídeo )
Heroína intravenosa, intramuscular, fumada,
oral
Meia-vida: menor que 1 hora
Parcialmente metabolizada para
morfina
Metadona oral, intravenosa, intramuscular Meia-vida: maior que 24 horas
Não há metabólito ativo
Petidina oral, intramuscular Meia-vida: 2 a 4 horas
Metabólito ativo ( norpetidina )
Buprenorfina sublingual, intratecal, subcutânea,
intravenosa, intramuscular
Meia-vida: 12 horas
Lento início da ação
Inativada pela via oral devido ao efeito
de primeira passagem
Fentanil intravenosa, epidural, adesivo Meia-vida: 1 a 2 horas
Codeína oral Atua como uma pró-droga
Metabolizada para morfina e outros
opióides ativos
Efeitos colaterais dos analgésicos opióides:
- inquietação comportamental, tremores, hiperatividade ( nas relações disfóricas )
- depressão respiratória
- náuseas e vômitos
- elevação da pressão intracraniana
- hipotensão postural acentuada por hipovolemia
- constipação intestinal
- retenção urinária
- prurido em torno do nariz, urticária ( mais frequente com a administração parenteral e espinhal )
Receptores de opióides:
● os receptores μ são responsáveis pela maioria dos efeitos analgésicos dos opióides e por alguns dos
principais efeitos adversos ( ex. depressão respiratória, constipação, euforia, sedação e dependência )
● a ativação dos receptores δ ( delta ) resulta em analgesia, mas também pode ser pró-convulsivante
● os receptores κ ( kappa ) contribuem para a analgesia em nível espinhal e podem causar sedação,
disforia e alucinações. Alguns analgésicos são mistura de agonistas κ e antagonistas μ
● os receptores ORL, também são membros da família de receptores opióides. A ativação resulta em
efeito anti opióide ( supraespinhal ), analgesia ( espinhal ), imobilidade e dificuldade de aprendizado
● todos os receptores opióides são ligados através de proteínas Gi/Go e, portanto, abrem os canais de
potássio ( causando hiperpolarização ) e inibem a abertura dos canais de cálcio ( inibem a liberação do
transmissor ). Além disso, eles inibem a adenil ciclase e ativam a via das MAP quinases ( EKR )
● os heterômeros funcionais, formados pela contribuição de diferentes tipos de receptores opióides ou
com outros tipos de receptores acoplado à proteína G, podem ocorrer e dar origem a uma futura
diversidade farmacológica
Tolerância e dependência:
- a tolerância desenvolve-se rapidamente
- o mecanismo de tolerância envolve a dessensibilização do receptor, não é de origem
farmacocinética
- a dependência compreende dois componentes:
1. dependência física, caracterizada pela síndroma de abstinência e perdurando por alguns dias
2. dependência psicológica, associada ao desejo e podendo permanecer por meses ou anos,
raramente ocorrendo em pacientes que estão utilizando os opióides como analgésicos
- a dependência física, caracterizada pela síndrome de abstinência na interrupção de administração do
fármaco, ocorre como agonistas dos receptores μ
- os agonistas do receptor μ de ação longa, podem ser utilizados para aliviar os sintomas da síndrome de
abstinência
- alguns analgésicos opióides, como a codeína, pentazocina, buprenorfina e tramadol, tem muito
menos probabilidade de causar dependência física ou psicológica
Antagonistas dos opióides:
- os antagonistas puros incluem naloxona ( ação curta ) e naltrexona ( ação longa ). Bloqueiam os
receptores μ, δ, e κ
- o alvimopan é um antagonista do receptor μ, que não atravessa a barreira hematoencefálica. Bloqueia
as náuseas, vômitos e a constipação induzidas pelos opióides
- outros fármacos, como a pentazocina, produzem mistura de efeitos κ-agonistas e μ-antagonistas
- a naloxona normalmente não afeta o limiar da dor, mas bloqueia a analgesia induzida pelo estresse e
pode exacerbar a dor clínica
- a naloxona reverte rapidamente a analgesia induzida por opióides e a depressão respiratória, sendo
usada principalmente para tratar superdosagem de opioides ou para melhorar a respiração em bebês
recém-nascidos afetados por opióides que foram administrados a mãe
- a naloxona precipita os sintomas de abstinência em pacientes ou animais dependentes de
- morfina, a pentazocina também pode fazer isso
Fármaco Uso Vias de
administração
Aspectos
Farmacocinético
s
Efeitos adversos Observações
Morfina dor crônica e
aguda
oral,intratecal Meia-vida: 3 a 4
horas
Convertida para
metabólito ativo (
morfina-6-glicuron
ídeo )
Sedação,
depressão
respiratória,
constipação,
náuseas e
vômitos,
prurido,
tolerância e
dependência,
euforia
Tolerância e
sintomas de
abstinência não
são comuns
quando utilizada
para analgesia
Diamorfina (
Heroína )
dor crônica e
aguda
oral, injetável atua mais
rapidamente que
a morfina, em
razão da alta
penetração
cerebral
como a morfina é metabolizada
em morfina e em
outros
metabólitos ativos
Hidromorfina dor crônica e
aguda
oral, injetável Meia-vida: 2 a 4
horas, não tem
metabólitos ativos
como a morfina,
porém é menos
sedativa
o levorfanol é
semelhante, com
maior duração de
ação
Oxicodona dor aguda e
crônica
oral, injetável meia-vida: 3 a 5
horas
como a morfina
Metadona dor crônica,
manutenção de
dependentes
oral, injetável meia-vida: mais
que 24 horas -
início de ação
lento
como a morfina,
com menos
euforia
recuperação lenta
resulta em
síndrome de
abstinência
atenuada em
consequência da
meia vida longa
Petidina dor aguda oral, injeção
intramuscular
meia-vida: 2 a 4
horas
como a morfina
Buprenorfina dor aguda e
crônica
sublingual,
injeção, intratecal
meia-vida:
aproximadamente
12 horas
como a morfina,
porém menos
pronunciados
útil na dor crônica
- sistema de
injeção
Pentazocina dor aguda oral, injetável meia-vida: 2 a 4
horas
efeitos
psicomiméticos
Nalbufina é
semelhante
Dipipenona dor moderada a
grave
oral meia-vida: 3 a 5
horas
além dos efeitos
semelhantes aos
da morfina,
provoca psicose
uso abusivo
popular
Fentanila dor aguda,
anestesia
intravenosa,
epidérmica,
adesivo
meia-vida: 1 a 2
horas
como a morfina alta potência
permite
administração
transdérmico transdérmica
Remifentanil anestesia intravenosa meia-vida: 5
minutos
depressão
respiratória
início e
recuperação
rápidos
Codeína dor moderada oral atua como
pró-fármaco,
metaboliza a
morfina e outros
opióides ativos
constipação, não
é passível de
dependência
eficaz somente
em dor moderada
Dextropropoxife
no
dor moderada oral meia-vida: 4
horas, o
metabólito ativo (
naproxeno )
possui meia vida
de 26 horas
depressão
respiratória,
convulsões
não é mais
recomendado
Tramadol dor aguda e
crônica ( pós
operatório )
oral, intravenosa bem absorvido
meia-vida: 4 a 6
horas
tontura,
convulsões, sem
depressão
respiratória
agonista fraco
nos receptores
opióides