Antivirais: Tipos e Mecanismos

Prévia do material em texto

ANTIVIRAIS 
 
VÍRUS: Infectam vertebrados, invertebrados, fungos, algas, leveduras e protozoários 
Parasitas: replicação e síntese proteica na célula hospedeira 
Vírion: partícula viral em sua forma extracelular 
 
Composto por: 
➔ Genoma: DNA ou RNA, fita simples ou dupla 
➔ Capsídeo: envoltório celular 
➔ Envelope lipoproteico (alguns) 
➔ Espículas (alguns) 
 
 
 
Tipos de genomas virais de DNA ou RNA: linear, circular, segmentado, Fita única de 
polaridade (+), Fita única de polaridade (-), Fita dupla, Fita dupla parcial 
Composição e estrutura altamente diversificada 
Informações codificadas: produção de enzimas e proteínas, regulação da replicação e 
escape das defesas do hospedeiro 
 
Etapas gerais de replicação viral: 
1. Entrada: Ligação e penetração (fusão/endocitose) 
2. Desnudamento: Liberação do genoma 
3. Transcrição e Tradução: mRNA lidos pelos ribossomos do hospedeiro 
4. Replicação viral: produção de vírions 
5. Montagem dos componentes virais e maturação: clivagem 
6. Liberação: Brotamento ou lise (rompimento da célula do hospedeiro) 
 
Escape das defesas do hospedeiro 
- Modificação da expressão do marcadores de superfície nas células infectadas 
- Inibição da síntese ou ação de citocinas antivirais, como IL-1, TNF-⍶ e IFNs, que 
coordenam respostas inatas e adaptativas 
- Mutações no genoma viral 
 
FARMACOS ANTIVIRAIS 
Inibidores da neuraminidase viral: Oseltamivir, Zanamivir 
Inibidores da DNA polimerase viral: Aciclovir, Valaciclovir, Fanciclovir, 
Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet 
Inibidores da transcriptase reversa: 
➔ ITRN - inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo: Lamivudina, 
Tenofovir, Abacavir, Zidovudina, Entecavir, Remdesivir 
➔ ITRNN - inibidor da transcriptase reversa não análago de nucleosídeo: 
Efavirenz, Nevirapina, Etravirina 
Inibidores de integrase (INI): Dolutegravir, Raltegravir 
Inibidores de protease (IP): Atazanavir, Darunavir, Ritonavir, Lopinavir 
Inibidores da fusão: Enfuvirtida 
 
Inibidores da Neuraminidase viral 
HA: hemaglutinina, que se liga aos resíduos de ácido siálico (ácido neuramínico) 
M2: proteína M2 viral (canal iônico) permite acidificação do endossomo 
NA: neuraminidase - rompe a ligação entre ácido siálico e HA para haver a liberação 
dos vírions 
 
Influenza A 
O diagnóstico clínico: febre com sinais de comprometimento de vias aéreas superiores 
e com pelo menos um sinal de comprometimento sistêmico. 
Vias aéreas superiores: rinorreia, dor de garganta, disfonia (rouquidão) e tosse. 
Comprometimento sistêmico: mal-estar, calafrios, cefaleia e mialgia. 
 
→ As queixas respiratórias progride e mantem por três a quatro dias após o 
desaparecimento da febre. 
→ A tosse, a fadiga e o mal-estar persistem pelo período de uma a duas semanas 
 
Bloqueiam a clivagem da ligação entre ácido siálico e a hemaglutinina viral 
 
- Ativos nos estágios iniciais da infecção - primeiras 48h após início dos sintomas 
- Reduzir duração dos sintomas e ocorrência de complicações 
 
 
Oseltamivir – via oral 
- Absorvido VO (biodisponibilidade 80% ) 
- Metabólito ativo (fosfato de oseltamivir) 
- T1/2 6-10 h 
Toxicidade: Náusea, desconforto abdominal (leves) 
Resistência: Mutação da neuramidase viral 
 
 
Zanamivir 
Casos de intolerância GI grave, alergia ou resistência 
ao Oseltamivir 
- Inalação 
- T1/2 2- 5 h 
Toxicidade: irritação das vias aéreas superiores. 
Não deve ser usado em asmáticos - risco de 
broncoespasmo severo 
 
 
 
Inibidores da DNA polimerase viral 
Herpesvírus simples tipo 1 (HSV-1): Infecções na boca, face, tronco, cérebro 
Herpesvírus simples tipo 2 (HSV-2): Infecções na genitália, reto ou Transmissão 
geralmente sexual 
Capacidade de permanecer em latência por longos períodos 
 
Anti-herpesvírus 
Aciclovir, Valaciclovir: pró-fármaco do aciclovir, Famciclovir 
→ Derivados da guanosina 
 
 
 
 
Timidina quinase humana percebe que o aciclovir não é um nucleosídeo completo e não 
o fosforila → aciclovir é inativo em células não infectadas 
Aciclovir é 30 vezes mais potente para as enzimas virais 
Mutações nas enzimas virais timidilato quinase ou DNA polimerase viral → resistência 
Usos clínicos: 
Infecções pelo herpes simples (herpes genital, herpes mucocutâneo e encefalite 
herpética) 
Infecções por varicela-zóster (catapora, herpes-zóster): 
➔ via oral, nos pacientes imunocompetentes; 
➔ via intravenosa, nos pacientes imunocomprometidos 
Profilaticamente: Em pacientes que serão tratados com fármacos imunossupressores 
ou radioterapia e que correm risco de infecção pelo herpesvírus devido à reativação do 
vírus latente; e em indivíduos que sofrem de recorrências frequentes de infecção genital 
pelos vírus herpes simples. 
 
Farmacocinética 
✓ Vias oral, IV ou tópica 
• Biodisponibilidade VO do aciclovir é de apenas 10-30%. 
• O valaciclovir é substrato de transportadores de peptídeos no intestino, por isso a 
absorção VO é de 40-70%. 
• Pacientes com insuficiência renal devem sofrer ajuste (redução) de dose 
✓ Atinge concentrações efetivas no LCR 
Toxicidade: Náusea, diarreia, prurido, dor de cabeça (raro insuficiência renal ou 
neurotoxicidade) 
 
Ganciclovir, Valganciclovir 
Perfil semelhante ao do aciclovir 
Mais ativos contra citomegalovírus (CMV) 
Pode causar mielossupressão, por isso só usado para CMV 
 
 
 
 
 
 
Foscarnet 
Usado para CMV resistente à ganciclovir ou HSV resistente à aciclovir 
Inibidor reversível da DNA polimerase viral 
Nefrotoxicidade (necrose tubular, glomerulopatia, nefrite) 
 
 
 
Fármacos antirretrovirais 
ITRN - inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo: 
São análogos de nucleosídeos 
Fosforilados pelas células do hospedeiro → derivados trifosfatados que são substratos 
para a transcriptase reversa → inibem a incorporação de nucleotídeos, bloqueando a 
replicação do genoma viral 
Apresentam baixa afinidade pela DNA polimerase (α, β) da célula hospedeira, mas 
podem inibir a DNA polimerase mitocondrial (γ) 
 
Efeitos adversos: anemia, granulocitopenia, miopatia, neuropatia periférica, 
pancreatite, acidose láctica 
Lamivudina e Tenofovir 
Inibem menos a polimerase mitocondrial 
Usados também no tratamento Hepatite B 
 
 
 
 
ITRNN - inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo: 
Se ligam em uma cavidade alostérica hidrofóbica longe do sítio catalítico - inibidores 
não competitivos da enzima 
Reduzem a flexibilidade conformacional da enzima, fixando a enzima em uma 
conformação inativa 
Não inibem DNA polimerase humana 
São todos substratos da CYP3A4 
 
 
Inibidores de integrase (INI) 
Bloqueio da atividade catalítica da integrase, que integra o DNA viral ao genoma do 
hospedeiro 
→ Não existe enzima similar (uma integrase) na célula hospedeira - efeitos colaterais 
são mínimos 
Dolutegravir, Raltegravir 
 
 
 
 
 
 
 
 
Inibidores de protease (IP) 
Não são utilizados como monoterapia 
Polipeptídeos precursores das proteínas estruturais e funcionais sofrem clivagem pela 
aspartil protease viral → ativação 
 
IP são semelhantes a peptídeos, inibindo competitivamente a aspartil protease viral → 
bloqueiam a maturação do vírus 
Não inibem as aspartil proteases humanas 
 
Uso com inibidores da transcriptase reversa 
Combinação de 2 IP potencializa o efeito 
O aparecimento de resistência é rápido, porém não tão rápido quanto os inibidores não-
nucleosídeos de transcriptase reversa. 
Efeitos adversos: alterações gastrointestinais (náusea, êmese, dor abdominal), 
alterações sanguíneas (às vezes anemia ou neutropenia) e efeitos no SNC (insônia, 
tontura, cefaleia), assim como risco de hiperglicemia. 
Atazanavir, Darunavir, Ritonavir, Lopinavir 
 
 
 
 
Inibidores da fusão 
Enfuvirtida 
Se liga na glicoproteína viral gp-41 responsável pela ligação 
do vírus aos receptor na célula hospedeira 
Administração IV ou subcutânea 
T1/2 é de 3,8h →administração 2x ao dia 
Alto custo 
Apenas em casos de resistência ou intolerância a outros fármacos 
 
Terapia inicial - combinação de 3 antirretrovirais: 
2 ITRN + INI ou ITRNN ou IPr (Inibidor de protease com reforço de ritonavir) = 
Lamivudina + Tenofovir + Dolutegravir 
 
Tenofovir (TDF) + Lamivudina (3TC) 
Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo 
Disponível em coformulação, dose única diária 
Eficácia virológica melhor que Abacavir, quando CV > 100.000 cópias/mL 
Recomendada nos casos de co-infecção HIV-HBV 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tenofovir: 
Nefrotoxicidade: diabéticos, hipertensos, negros, idosos, pessoas com baixo peso 
corporal, doença pelo HIV avançada, disfunção renal pré-existente e no uso 
concomitante de outros medicamentos nefrotóxicos 
→ Nesses casos, substituir por Abacavir ou Zidovudina 
- Diminuição da densidade óssea 
Tolerado durante a gestação 
 
Abacavir (ABC) + Lamivudina (3TC) 
Alternativa para pacientes com contra-indicação aos esquemas TDF/3TC 
 
 
 
 
 
 
 
 
Abacavir: 
Reações de hipersensibilidade em portadores do alelo HLA- B*5701 (antígeno 
leucocitário humano) 
Sintomas clínicos: febre, erupção cutânea, sintomas gastrointestinais (náusea, vômito, 
diarreia e dores abdominais), letargia, sintomas respiratórios e choque 
Precauções em pacientes com risco cardiovascular elevado (escala de risco de 
Framingham) 
 
Zidovudina (AZT) + Lamivudina (3TC) 
Coformulação, habitualmente bem tolerada 
 
 
 
 
 
 
 
Zidovudina: 
Lipoatrofia 
Toxicidade hematológica 
→ Precauções em anemia e/ou neutropenia 
Dolutegravir (DTG) 
Inibidor de integrase 
Alta potência, Alta barreira genética, Dose única diária, Poucos eventos adversos 
Regimes contendo DTG são superiores a qualquer um dos outros esquemas disponíveis 
→ Risco de má-formação congênita 
 
 
 
 
 
 
 
 
MVHIV em uso de Dolutegravir que pretende iniciar o processo de engravidar: 
Substituir por Efavirenz (caso não tenha sido anteriormente exposta a nenhum 
ITRNN) ou atazanavir combinado com ritonavir 
Essa mulher deve ser orientada quanto à importância de engravidar apresentando os 
seguintes requisitos: 
• estar em TARV com boa adesão; 
• ter carga viral do vírus HIV (CV-HIV) indetectável; 
• ser rastreada e tratada para outras IST (incluindo as suas parcerias sexuais); 
• Utiliza ácido fólico pelo menos 2 meses antes da gravidez e nos dois primeiros meses 
da gestação 
 
Mulher que engravida inadvertidamente em uso de DTG: 
Se idade gestacional menor que 12 semanas: recomenda-se a substituição do DTG 
por esquema contendo atazanavir combinado com ritonavir 
Se idade gestacional maior que 12 semanas: manter DTG. Orientar que o uso do DTG 
é seguro após o primeiro trimestre de gestação 
Advertências e contra-indicações do DTG: 
Pessoas usando fenobarbital, carbamazepina, oxi carbamazepina, fenitoína - reduzem 
cp 
Antiácidos contendo cátions polivalentes, suplementos contendo cálcio ou ferro - 6h 
antes ou 2h depois 
DTG aumenta concentração plasmática metformina 
→ Nos casos de intolerância ou contraindicação, é substituído pelo Efavirenz 
 
Efavirenz (EFV) 
Inibidor da transcriptase reversa não análago de nucleosídeo 
Dose única diária, Meia-vida longa (~50h), Supressão da carga viral por longo prazo, 
Perfil toxicidade favorável 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Desvantagens: Resistência primária em pacientes virgens de tratamento; Baixa 
barreira genética 
Efeitos adversos: tonturas, alterações no sono, alucinações - transitórios 
Esquemas com EFV apresentam maior efetividade e supressão de carga viral, perfil de 
toxicidade e comodidade posologia em relação a esquema com inibidores de protease 
Esquemas com EFV apresentaram alguns resultados desfavoráveis em relação a 
supressão viral, em comparação com inibidores de integrase 
 
Raltegravir (RAL) 
Inibidor de integrase 
Administração duas vezes ao dia, Alta potência, Excelente tolerabilidade, Perfil 
toxicidade favorável, Poucas interações medicamentosas 
→ coinfecções com hepatites e tuberculose 
Fatores associados a falha virológica: Má adesão do paciente, Fatores 
farmacológicos, Resistência viral adquirida 
 
 
 
 
FARMACOS ANTI-HEPATITE 
 
Hepatite B 
A hepatite viral B é causada por um vírus DNA pertencente à família Hepadnaviridae 
Apenas no gênero Orthohepadnavirus estão os vírus que infectam mamíferos 
DNA circular parcialmente duplicado, envelope externo com antígeno HBsAg 
Replicação é feita pela transcriptase reversa 
 
Tenofovir 
Primeira linha de tratamento para a hepatite B crônica. 
Elevada potência de supressão viral e alta barreira genética de resistência contra as 
mutações do HBV 
Bem tolerado, 300mg/dia, via oral 
Em associação com lamivudina, uso em coinfectados com HIV 
Contraindicações ao tratamento com tenofovir: Doença renal crônica; Osteoporose 
e outras doenças do metabolismo ósseo; Cirrose hepática (contraindicação relativa); 
Intolerância ao medicamento. 
 
Entecavir 
Uso quando houver contraindicação ao uso do tenofovir ou presença de alteração da 
função renal em decorrência do seu uso 
Primeira linha para pacientes em tratamento com imunossupressores e quimioterapia 
O entecavir apresenta eficácia reduzida quando há presença de mutações, encontradas 
especialmente em vírus de pacientes experimentados com análogos de nucleosídeo, 
como lamivudina e telbivudina 
 
Alfapeguinterferona 
Proteína da classe das citocinas 
Possui atividade antiviral, antiproliferativa e imunomoduladora 
Aplicação subcutânea semanal 
Tratamento de 48 semanas, reservado aos pacientes portadores de infecção pelo vírus 
da hepatite B com exame HBeAg reagente (alto grau de replicação viral) 
Efeitos adversos: comuns e assemelham-se aos sintomas da gripe (que são mediados 
pela liberação de citocinas), incluindo febre, lassidão, cefaleia e mialgia. 
As injeções repetidas provocam mal-estar crônico. 
Também podem ocorrer depressão da medula óssea, erupções cutâneas, alopecia e 
alterações nas funções cardiovascular, tireoidiana e hepática. 
Contraindicações: Consumo atual de álcool e/ou drogas; Cardiopatia grave; Disfunção 
tireoidiana não controlada; Distúrbios psiquiátricos não tratados; Neoplasia recente; 
Insuficiência hepática; Antecedente de transplante, exceto hepático; Distúrbios 
hematológicos: anemia, leucopenia, plaquetopenia; Doença autoimune; Intolerância ao 
medicamento. 
 
Hepatite C 
Alfapeguinterferona ⍺-2a 180mcg – solução injetável; 
Ribavirina 250mg – cápsula; 
Daclatasvir 30mg e 60mg – comprimido; 
Sofosbuvir 400mg – comprimido; 
Ledipasvir 90mg/sofosbuvir 400mg – comprimido; 
Elbasvir 50mg/grazoprevir 100mg – comprimido; 
Glecaprevir 100mg/pibrentasvir 40mg – comprimido; 
Velpatasvir 100mg /sofosbuvir 400mg – comprimido; 
Alfaepoetina 10.000 UI – pó para solução injetável; 
Filgrastim 300mcg – solução injetável. 
 
 
COVID-19 
Remdesevir 
Aprovado em 12/03/2021 pela ANVISA 
Indicação: tratamento do COVID-19 em adultos e adolescentes (com idade igual ou 
superior a 12 anos e peso mínimo 40 Kg) com pneumonia que requerem administração 
suplementar de oxigênio 
O tempo médio de internação de pacientes com suporte de oxigênio – mas não com 
ventilação invasiva – tratados com remdesivir diminuiu de 15 para 10 dias, em 
comparação com os que não receberam o antiviral 
OMS aponta que não reduz mortalidade geral 
 
 
 
 
Principais dados dos estudos clínicos: 
Pacientes hospitalizados se recuperaram cinco dias mais rápido, em média, e pacientes 
com doença grave, sete dias mais rápido. 
Pacientes graves representaram 85% da população do estudo. O remdesivir reduziu a 
probabilidade de pacientes que estavam recebendo oxigênio em baixo fluxo 
progredirem para estágios mais graves de COVID-19. 
No maior grupo de pacientes do estudo, aqueles que necessitavam de pouco oxigênio, 
houve uma redução significativa na mortalidade, de 9,9%para 2,6%. 
A aplicação inicial recomendada é em dose única, de 200mg, administrado por infusão 
intravenosa. A partir do segundo dia, a dosagem é reduzida para 100mg e o máximo de 
tempo de uso contínuo indicado são dez dias. 
Casirivimabe e imdevimabe são anticorpos IgG monoclonais voltados para epítopos do 
domínio RBD da proteína S do SARS-CoV-2, região responsável pela ligação do vírus 
com os receptores ECA2 das células humanas. 
 
A indicação é para casos confirmados laboratorialmente classificados como leves ou 
moderados em pacientes a partir de 12 anos de idade e com no mínimo 40kg e que 
sejam considerados como de alto risco de progressão para formas graves da doença. 
Fatores de risco: Idade avançada; Obesidade; Doença cardiovascular, incluindo 
hipertensão arterial sistêmica; Doença pulmonar crônica, incluindo asma; Diabetes 
mellitus tipos 1 e 2; Doença renal crônica, incluindo pacientes em diálise; Hepatopatia 
crônica; Imunossupressão.