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FARMACOLOGIA DO TGI Fármacos utilizados quando as funções do trato gastrointestinal se encontram comprometidas; O sistema digestório é responsável por várias funções que vão desde preensão, mastigação, deglutição, maceração e decomposição do alimento até a degradação enzimática pelo organismo ou por microrganismos simbiontes, posterior absorção através do epitélio para dentro do organismo e, ainda, eliminação do material que não foi aproveitado. Embora os produtos de degradação enzimática sejam semelhantes, os processos digestivos variam bastante, quando se consideram as diferentes espécies animais. Vários são os processos envolvidos nas funções do sistema digestório, como motilidade, secreções glandulares e epiteliais, ação enzimática, absorção de nutrientes e eliminação de material não absorvido, respostas metabólicas e eletrofisiológicas, eventos hemodinâmicos e controle pelo sistema nervoso autônomo, bem como por hormônios que agem localmente. FARMACOS ESTIMULANTES DO APETITE Chamados também de Orexígenos ou Orexigênicos. São utilizados para evitar inapetência em animais enfermos, estimulando-os a comer. A falta de apetite pode ser dada por fatores emocionais, estresse, animais que ficam sozinhos, enfermidades, etc. Os medicamentos que estimulam o apetite atuam estimulando o centro da fome (histamina) e inibindo o centro da saciedade (serotonina). O centro da saciedade se encontra no hipotálamo ventromedial e o centro da fome se encontra no hipotálamo lateral. MECANISMOS que regulam a ingestão de alimentos: • Curto prazo: presença de alimentos ou substâncias irritantes do TGI; • Longo prazo: estoque de nutriente no organismo; • Curto/Longo: processo infeccioso do organismo; SUBSTÂNCIAS utilizadas para estimular o apetite: • Alimentos altamente palatáveis (ex: em filhotes molhar a ração com água morna para estimular o apetite) MEDICAMENTOS para estimular o apetite: • Vitaminas do complexo B: estimulam o apetite, importantes para o metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios; • Esteroides anabolizantes (boldenona, equifort): Aumentam a retenção do nitrogênio fornecido pela alimentação, estimulam a síntese proteica • Benzodiazepínicos (elfazepam, Diazepam): suprimem o centro da saciedade, estimulando o animal a comer; • Anti-histamínico H1 : bloqueia os receptores de serotonina (antagonista). Quando a serotonina , desestimula o centro da saciedade. Ex: Buclizina. • Amargos ou tônicos: possuem sabor amargo, estimulam a produção de saliva ao entrar em contato com as papilas gustativas, produzindo efeito estimulante. Ex: zinco, Vit B, ácido cítrico. DEMULCENTES E PROTETORES DE MUCOSA Medicamentos empregados para lubrificar, recobrir, proteger ou aliviar irritações da mucosa do TGI Demulcentes: Substâncias de alto peso molecular que protegem a porção inicial do TGI (da boca até o estômago). Se liga na parede do órgão ou se agrega ao conteúdo estomacal evitando que a mucosa seja lesionada. Ex: colágeno, goma arábica, pectina. Protetores de mucosa: Substâncias insolúveis e quimicamente inertes que atuam nas demais porções do TGI. Impede que substâncias nocivas sejam absorvidas pelas mucosas . Ex: goma arábica, pectina. Emolientes: substâncias gordurosas e oleosas utilizadas em gera sobre a pele, e eventualmente, em membranas mucosas Ex: Fitoterápicos, como as folhas de Maytenus ilicifolia (espinheira santa), ágar (obtida de algas), goma arábica, metilcelulose, pectina e proteínas (gelatina, albumina) Adsorventes: Substâncias que atraem outras substâncias/toxinas, por forças eletrostáticas, fixando-as sobre sua superfície. Ajuda também na proteção da mucosa Ex: carvão ativado (empregado em casos de intoxicação para impedir e absorção gastroentérica desse agente) caulim (indicado para diarréia), pectina (atua como protetor de mucosa) , bismuto, Sulfato de Neomicina, Beladona em pó. ANTIFLATULENTOS E ANTIESPUMANTES Facilitam a eliminação de gases no TGI ou inibem a formação de espumas nos líquidos digestivos (principalmente em ruminantes). Por consequência, evita torção gástrica; Mecanismo de ação: redução da tensão superficial dos líquidos, impedindo a formação de bolhas; Uso: timpanismo espumoso (dilatação anormal do rúmen devido acumulo de gases) em ruminantes e cólica timpânica em equinos; Ex: Simeticona (luftal) Silicone (Ruminol) e Acetil Tributil acetato (Blo-trol) ANTIFERMENTATIVOS Previnem ou diminuem fermentação excessiva da celulose no rúmen (levando ao timpanismo nos ruminantes) ou cólon (gerando cólica timpânica dos equinos). Em bovinos são utilizados 15/30ml de terebintina misturada a 300/600 ml de óleo de linhaça adm por sonda estomacal ou diretamente no rúmen. Cuidado para que o líquido não seja introduzido na cavidade abdominal. Ex: Terebintina e Formalina. Cuidado, pois, são extremamente tóxicos, necessitam ser diluídos para serem administrados; PRÓ-CINÉTICOS São medicamentos que têm a capacidade de estimular, coordenar e restaurar a motilidade gástrica, pilórica e do intestino delgado. Estimulam os receptores M3 muscarínicos nas células musculares e nas sinapses do plexo mioentérico. Ex: Metoclopramida (Plasil). É antagônico ao receptor de Dopamina – faz o aumento do tônus e amplitude das contrações gástricas, contração do esfíncter esofágico inferior, relaxamento do esfíncter pilórico e aumento do peristaltismo do duodeno e jejuno. Desse modo, favorece o esvaziamento gástrico, previne ou reduz o refluxo gastresofágico e acelera o trânsito das primeiras porções do intestino; pouca alteração é observada na motilidade do colón. Domperidona: Antagoniza os receptores inibidores dopaminérgicos do TGI. Funciona igualmente igual a Metoclopramida, porém não estimula liberação de Ach no TGI. A Metoclopramida e Domperidona também bloqueiam receptores dopamínicos D2 na zona de gatilho quimiorreceptora do bulbo, resultando em poderosa ação antináusea e antiemética. Neostigmina: inibidor da acetilcolinesterase, aumenta o esvaziamento gástrico, do intestino delgado e cólon. ANTIÁCIDOS São bases fracas que reagem com ácido clorídrico gástrico, formando água e sal. Elas aumentam o pH gástrico, neutralizando o ácido clorídrico (HCl) liberado pelas células do estômago (células parietais). É usado para tratamento e prevenção de acidose ruminal por sobrecarga de concentrado/grãos, pois diminuem a acidez; São divididos em dois grupos: SISTÊMICOS: Podem ser absorvidos e exercer este efeito no organismo do animal. • Bicarbonato de sódio -- Reage rapidamente com o HCL produzindo dióxido de carbono e NaCl. A formação de CO2 resulta em distensão gástrica e eructação com refluxo ácido) NÃO SISTÊMICOS: Ação local , fundamentalmente no estômago. • Hidróxido de magnésio -- (Mg(OH)2): uma molécula de Mg(OH)2 reage com 2 moléculas de HCl, formando cloreto de magnésio (MgCl2) e 2 moléculas de água. É um pó insolúvel que forma cloreto de magnésio no estômago. Não produz alcalose sistêmica porque o Mg2+ é pouco absorvido no intestino • Óxido de magnésio (MgO): é convertido em Mg(OH)2 no organismo • Hidróxido de alumínio (Al(OH)3): uma molécula de Al(OH)3 reage com 3 moléculas de HCl, formando cloreto de alumínio (AlCl3) e água OUTROS EFEITOS: • Sais de magnésio (sal amargo): efeito laxante • Sais de alumínio: constipantes (impede a defecação) Efeitos colaterais: Magnésio: diminui a absorção de cálcio, fosforo e ácidos graxos Alumínio: diminui a absorção de P; acúmulo de Al no fígado (hepatotóxicas); BLOQUEADORES DA SECREÇÃO DE HCL Mecanismo de liberação de HCl estomacal: Gastrina se liga ao receptor muscarinico, além da Acetilcolina, fazendo com que haja a liberação de histamina e em seguida prostaglandina e depois o HCl. ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS MUSCARÍNICOSEx: Pirenzepina e Telenzepina Reduzem 40 a 50% da secreção de HCl Sempre interagem com antiácido e diminui esvaziamento gástrico e evita produção do HCl A Acetilcolina estimula a atividade do estômago. Com o antagonista, ele corta a atividade da acetilcolina, inibindo a secreção de HCL Efeito colaterais: boca seca, constipação. ANTAGONISTAS HISTAMINÉRGICOS H2 Cimetidina, Ranitidina, Famotdina. São absorvidos rapidamente pelo intestino, sofre metabolismo hepático de primeira passagem. A meia vida séria deles varia de 1,1 a 4 h, dependendo da dose administrada. Mecanismo de ação: Os bloqueadores H2 inibem de forma seletiva e competitiva a ligação da histamina aos receptores H2 gástricos reduzindo a secreção ácida pelas células parietais basal (estimulada pela histamina e gastrina) ou quando estimulada por refeição. A secreção de pepsina também cai com a redução de volume do suco gástrico. É necessário diminuir a dose em pacientes com insuficiência renal moderada a grave. Efeitos colaterais: Extremamente seguros, mas em casos raros podem causar diarreia, cefaleia, fadiga e constipação intestinal PROSTAGLANDINAS A mucosa gastrintestinal sintetiza diversas prostaglandinas, sendo as principais E e F. EX: Misoprostol (Cytotec) Inibem a secreção de HCl e aumentam a secreção de muco e bicarbonato. Após adm oral sobre rápida absorção e metabolização a um ácido livre ativo. Precisa ser adm de 3 a 4 vezes ao dia, pois possui vida séria de 30 minutos. É excretado na urina, porém não há necessidade de se reduzir a dose em pacientes com insuficiência renal. Pode também estimular a contração intestinal e uterina Diminuem a incidência de úlceras induzidas por AINES para menos de 3%. INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS Bloqueiam a bomba de prótons H/K/atp/ATPase de HCL, ou seja, a etapa terminal na via secretora de ácido. Ex: Omeprazol, lansoprazol, pantoprazol. A via de adm comum é oral, embora haja algumas preparações injetáveis. Como o omeprazol se degrada rapidamente em pH baixo, é adm em cápsulas. Após a sua absorção no intestino delgado, passa do sangue para dentro das células parietais e depois para os canalículos onde exerce os seus efeitos. A biodisponibilidade reduz pelo alimento, precisando ser administrado em jejum cerca de 1h antes da refeição. Embora sua meia-vida seja de cerca de 1 hora, uma dose diária única afeta a secreção de ácido por 2-3 dias, em parte porque se acumula nos canalículos e em parte porque inibe a H+-K+- ATPase irreversivelmente Efeitos colaterais: são extremamente seguros, podendo causar em casos raros diarreia, cefaleia e dor abdominal. SUCRALFATO Conhecido como Sucrafilm Sacarose + Hidróido de aluminio) --- Em água ou em soluções ácidas forma uma pasta viscosa e de consistência firme, que se liga seletivamente às úlceras e erosões por até 6 horas. Pode inibir a ação da pepsina e estimular a secreção de muco, bicarbonato e prostaglandinas pela mucosa gástrica. Uso: tratamento contra ulceras causadas pelos AINES; O sucralfato é administrado por via oral, e 3 horas após a administração cerca de 30% ainda estão presentes no estômago. No ambiente ácido, o produto polimerizado forma uma pasta persistente que, por vezes, pode produzir uma crosta obstrutiva (conhecida como bezoar) que fica presa ao estômago. Reduz a absorção de uma série de outros fármacos, incluindo antibióticos fluorquinolonas, teofilina, tetraciclina, digoxina e amitriptilina. Como exige ambiente ácido para ativação, os antiácidos administrados concomitantemente ou antes de sua administração reduzem sua eficácia. Efeitos colaterais: como não é absorvido, é praticamente desprovido de efeitos adversos. Pode ocorrer constipação intestinal em razão do sal de alumínio. Não deve ser usado em pacientes com insuficiência renal em períodos prolongados devido ao alumínio. EMÉTICOS Eméticos são medicamentos utilizados para produção da êmese, principalmente nas situações de intoxicação, visando impedir ou reduzir a absorção do agente tóxico ingerido e que ainda está presente no estômago. A êmese é acompanhada de uma série de alterações orgânicas; iniciasse pela abolição da motilidade gástrica (fase de náuseas no homem), seguida pelo fechamento do piloro, abertura da cárdia, contração simultânea do diafragma e musculatura abdominal, permitindo a expulsão do conteúdo gástrico para a boca. O vômito é, ainda, precedido ou simultaneamente acompanhado de sialorreia, aumento da secreção do sistema respiratório, da tosse, queda de pressão arterial, sudorese, taquicardia e respiração irregular. Em algumas espécies animais, a êmese não ocorre, como em equinos, ruminantes, roedores, cobaias e coelhos. Em equinos com afecção grave, pode ocorrer regurgitação do conteúdo gástrico, por via nasal. A êmese pode ser produzida por estimulação local da mucosa gástrica (por meio do uso de substâncias irritantes), por distúrbios do aparelho vestibular (cinetose) e pode ter origem central (infecções virais, febre ou toxemia). Em todas estas situações, existe o controle pelo sistema nervoso central por intermédio do centro do vômito. Eles podem ser de dois tipos: EMETICOS IRRITANTES: • Produzem irritação da mucosa gástrica e induzem vômito • Soluções a 1% de sulfato de cobre ou sulfato de zinco • sais como o cloreto de sódio, na forma sólida, colocado sobre a base da língua ou • fornecido em solução concentrada levemente aquecida podem também produzir este efeito • Ipeca (obtida a partir de raízes secas da Cephaelis ipecacuanha induz êmese também Efeitos ocorrem entre 15 a 30 minutos EMETICO DE ACAO CENTRAL: AGEM NO SNC, ativando diretamente o centro do vomito; Apomorfina (VO, parenteral ou conjuntiva): causa êmese em 2 a 3 minutos com duração de 15 minutos. Posteriormente segue-se um período de depressão. Os cães são mais suscetíveis ao vômito induzido pela apomorfina do que os gatos, porque esses últimos possuem menor número de receptores dopaminérgicos na zona deflagradora dos quimiorreceptores. Xilazina: (Adm SC ou IM) estimula centro do vomito (principalmente em gatos) e em seguida causa depressão no SNC. ANTIEMÉTICOS A êmese prolongada causa exaustão, desidratação, hiponatremia, hipocloremia e, quando grave, até mesmo alcalose em consequência da perda excessiva do ácido clorídrico gástrico. Nesta situação, faz-se necessário o emprego de antieméticos, que podem atuar tanto localmente, reduzindo a irritação gástrica, como no SNC. Os fármacos dessa classe são empregados para evitar a exaustão, desidratação, perda de eletrólitos e alcalose induzidas pelo vomito; Lidocaína; • Diminui a sensibilidade da mucosa gástrica, não permitindo que ela seja irritada facilmente. Anticolinergicos • Escopolamina • pelo fato de reduzirem as secreções e a motilidade do sistema digestório, podem também apresentar efeito antiemético. • Adm VO, Indicado para pós-operatório e vertigens • Efeitos colaterais: constipação, sedação Vitamina B6 • Piridoxina • noradrenalina e serotonina e GABA no centro do vômito Anti-histaminicos H1 • Dimenidrinato – Dramin, Prometazina - Fenergan • reduzem os impulsos provenientes do aparelho vestibular (onde há receptores H1), que atingem o centro do vômito e também bloqueiam receptores H1 da zona deflagradora dos quimiorreceptores. Os cães possuem maior número de receptores H1 na zona deflagradora do que os gatos e, por isso, respondem melhor ao efeito antiemético dos anti- histamínicos • Adm VO, possuem leve efeito sedativo Bloqueadores dopaminérgicos - Antagonistas D2 no centro do vomito; • Metoclopramida, bromoprida, domperidona • Potentes antieméticos e favorecem esvaziamento gástrico • Leve efeito sedativo, indicado em casos de dor, uremia, pós- operatório, quimioterapia. Antagonistas serotoninérgicos5-HT3 • Ondansetrona - Vonau • Usado em quem faz quimioterapia e pós-operatórios • Meia vida séria de 4 a 9h ANTIDIARREICOS OU CONSTIPANTES Diarreia: ocorre devido algum estimulo do organismo para eliminar substancias, como toxinas, ou seja, é benéfica; porém em casos muito prolongados, pode-se usar os Antidiarreicos; São inibidores de motilidade. Não devem ser adm a pacientes com diarreia sanguinolenta, febre alta ou toxicidade sistêmica. Podem ser classificados em 2 grupos: DEPRESSORES DA MOTILIDADE ANTICOLINÉRGICOS: atuam diminuindo a motilidade e as secreções do sistema digestório. Ex: Atropina e Escopolamina OPIACEOS: aumento do tônus da musculatura circular do intestino e do esfíncter, bem como redução da secreção quer direta, quer indiretamente. Ex: tintura de ópio, difenoxilato, loperamida ADSORVENTES/ PROTETORES DA MUCOSA Pectina, caulim, sais de bismuto e carvão ativado Como adjuvantes para o tratamento das diarreias têm sido usados probióticos e prébióticos com a finalidade de restaurar a microbiota intestinal. CATARTICOS Catárticos são medicamentos que favorecem a eliminação das fezes. São chamados de purgantes quando promovem a eliminação de fezes de consistência diarreica e de laxantes quando as fezes têm consistência normal. Alguns laxantes, quando se aumenta a dose, podem exercer efeito purgante ou, ainda, purgantes que, quando se reduz a dose, apresentam efeito laxante; há também aqueles cujo efeito é exclusivamente laxante ou purgante independentemente da dose empregada. USO: em animais constipados (não conseguem defecar), remoção de venenos, evacuação antes da cirurgia ou exames radiográficos; São divididos em 4 grupos: EMOLIENTES OU LUBRIFICANTES: Lubrificam e amolecem as fezes, impedindo sua dessecação. Exercem efeito laxante. Podem ser adm VO ou retal. Óleos minerais (parafina liquida, óleo de parafina ou vaselina liquida) que são administrado por via oral, não é digerido e praticamente não é absorvido pelo organismo. Quando usado por 2 a 3 dias, este óleo penetra nas fezes, amolecendo-as, e, por recobrir a mucosa intestinal, pode reduzir a absorção de água. Óleos vegetais (amêndoas e oliva) como são hidrolisados pela lipase intestinal e absorvidos, há necessidade de administrar-se dose que supere a capacidade de hidrólise desta enzima para que o efeito seja observado. Desvantagens: diminui a absorção de vitaminas lipossolúveis FORMADORES DE MASSA São coloides hidrofílicos não digeríveis que absorvem, água, formando um gel emoliente e volumoso, que provoca distensão do cólon e promove peristalse. Auxiliam na formação do bolo fecal, aumentam o volume das fezes e no reflexo de defecação. Ex: Produtos vegetais naturais (psílio, metilcelulose) e fibras sintéticas (policarbofila). A digestão bacteriana das fibras vegetais no interior do cólon pode resultar em aumento da distensão e flatulência. OSMÓTICOS OU SALINOS O cólon é incapaz de concentrar ou de diluir o líquido fecal: a água fecal é isotônica em toda a extensão do cólon. Os laxativos osmóticos são compostos solúveis, porém não absorvíveis, que resultam em aumento da liquefação das fezes, devido a um aumento obrigatório da água fecal. São pouco e lentamente absorvidos, exercendo atividade osmótica no lúmen intestinal, assim atraindo água para esta região; com isto há distensão das fibras musculares lisas intestinais e, reflexamente, aumentam o peristaltismo, produzindo efeito laxante ou purgante, dependendo da dose. SAIS DE MAGNÉSIO (sal amargo): usados em soluções hipertônicas, administradas por via oral. O efeito predominante destes sais é exercido no intestino delgado, em monogástricos o efeito é observado normalmente entre 3 e 12 h e em ruminantes ao redor de 18 h. GLICERINA : além de exercer efeito osmótico, lubrifica a passagem de fezes endurecidas, sendo por isto usada em supositórios. SORBITOL E LACTULOSE: são não absorvíveis que podem ser utilizados na prevenção ou tratamento da constipação intestinal crônica. São metabolizados por bactérias colônias, produzindo intensa flatulência e cólicas. São laxantes. ESTIMULANTES OU IRRITANTES: Promovem irritação da mucosa intestinal, ou inibam a absorção de água, eletrólitos e nutrientes, ou ainda estimulem os plexos nervosos intramurais, aumentando a motilidade intestinal e causando, consequentemente, o efeito catártico. Induzem evacuação intestinal. Indicados para tratamento e profilaxia de constipação intestinal, prévia de exames e intervenções cirúrgicas. ÓLEO DE RÍCINO: tem efeito preponderantemente purgante, sendo este efeito observado em pequenos animais entre 4 e 8 h e em equinos entre 12 e 18 h DIGESTIVOS OU EUPÉTICOS São medicamentos que favorecem os processos digestivos, substituindo ou complementando as secreções do sistema digestório Os principais agentes usados são: ENZIMAS DIGESTIVAS: a papaína (encontrada no mamão) e a bromelina (presente no abacaxi) são proteases; a pancreatina e a pancreolipase (obtidas de pâncreas de suínos) contêm principalmente amilase, tripsina e lipase, que auxiliam na digestão de proteínas e lipídios; e pepsina que é uma enzima proteolítica papaína (mamao), bromelina (abaxaci), pancreatina (amilase, tripsina e lipase suina); COLERÉTICOS: estimulam a secreção de bile que é importante para absorção de lipídios. Os principais agentes são os próprios ácidos e sais biliares. Algumas substâncias de origem vegetal também têm este efeito, como a boldina (do boldo) e a cinarina (da alcachofra) COLAGOGOS OU COLICINÉTICOS: são medicamentos que contraem a vesícula biliar, como o faz fisiologicamente a colecistocinina, que pode ser obtida a partir de extratos de mucosa duodenal. O sulfato de magnésio e o sorbitol têm este efeito, bem como alguns alimentos (gema de ovo, creme de leite). HEPATOPROTETORES Utilizados no tratamento de insuficiência hepática COLINA: é um agente considerado lipotrópico. Acredita-se que possa promover a conversão da gordura hepática em fosfolípídios que contêm colina, os quais podem ser transferidos mais rapidamente do fígado para o sangue, evitando, assim, a esteatose hepática (degeneração gordurosa). A colina também é essencial para a síntese de fosfolipídios presentes nas membranas celulares (são lipoproteicas). METIONINA: é doadora do radical metila, favorecendo, desta maneira, a metilação de diferentes substâncias químicas (medicamentos, agentes tóxicos etc.), visando facilitar sua eliminação do organismo. A metionina doa radical metila inclusive para a síntese de colina. A metionina contém também um grupo sulfidrila, que se acredita tenha efeito antinecrótico no fígado LECITINA E BETAINA: são agentes lipotrópicos que contêm colina, liberandoa por hidrólise SILIMARINA (Silybum marianum L.): age como estabilizador das membranas dos hepatócitos, inibindo a lipoperoxidação desencadeada por radicais livres (ação antioxidante) VITAMINA B12: (hidroxicobalamina): é agente lipotrópico, que favorece a síntese proteica hepática. Esta vitamina está envolvida, também, na formação de colina e na biotransformação de radicais metílicos lábeis VITAMINA E (αtocoferol) E SELÊNIO: acredita-se que ambos teriam efeito antioxidante e, por isso, seriam medicamentos antinecróticos. Neste particular, vale ressaltar que são chamados de antioxidantes moléculas ou reações químicas que protegem os sistemas biológicos contra os efeitos lesivos da oxidação excessiva.
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