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Ordem Kinetoplastida - Leishmania → Parasita extremamente importante, tanto para saúde pública humana quanto a animal. Classificação Taxonômica do Gênero Leishmania Filo → Sarcomastigophora Subfilo → Mastigophora Classe → Zoomastigophorea Ordem → Kinetoplastida Subordem →Trypanosomatina Família → Tripanosomati Gênero → Leishmania Introdução • Membros do gênero Leishmania ocorrem principalmente em mamíferos, causando doenças em cães, roedores e no homem. → Mai recentemente foi descrita também em Gatos! • É uma zoonose onde roedores, cães e demais animais (gambás) podem atuar como reservatórios. Reservatório → É o ser humano ou animal, artrópode, planta, solo ou matéria inanimada (ou uma combinação desses), em que um agente infeccioso normalmente vive e se multiplica em condições de dependência primordial, para a sobrevivência, e no qual se reproduz de modo a poder ser transmitido a um hospedeiro suscetível. • É uma Doença de distribuição mundial. • Cães: apresentam a forma cutânea e visceral. • Cães mais jovens e idosos são mais suscetíveis. → É um parasita do sistema mononuclear de seus hospedeiros. • Em humanos: → Cutânea - feridas na pele → Cutâneo-mucosa - tanto pele quanto mucosa → Visceral (calazar) - quadros de hepatoesplenomegalia → Cutânea difusa - espalhamento de lesões por toda a pele de indivíduo • Estima-se que cerca de 15 milhões de pessoas estejam infectadas, há aparecimento de 500.000 casos novos e 59.000 mortes por ano. • Em animais: → Visceral (calazar) - emagrecimento progressivo, aumento das unhas e hepatoesplenomegalia → Cutânea - feridas por todo o corpo do animal Principais Reservatórios: rato, gambá, tatu, preguiça e tamanduá. Formas da doença: • Forma cutânea localizada (se caracteriza por lesões únicas arredondadas e grandes) ou difusa (várias pequenas lesões pelo corpo todo) • Lesões: ulcerativas ou nodulares com tendência à cura espontânea ou que podem se disseminar por todo o tegumento subcutâneo. ↳ Mais feias de serem vistas, mas são formas mais fáceis de serem vistas e curadas! • Parasitas reproduzem-se rapidamente na lesão. • Parasitas: metade anterior do intestino do flebotomíneo. → Espécies envolvidas na forma cutânea: Leishmania mexicana, L. amazonensis • Forma mucocutânea (lesões ulcerativas que pegam pele e regiões de mucosa) • Lesões: ulcerativas tegumentares com tendência à invasão nasobuco-faríngea, causando mutilações. • Parasitas reproduzem-se lentamente na lesão. • Parasitas: metade posterior do intestino do flebotomíneo. → Espécies envolvidas na forma mucocutânea: Leishmania braziliensis, L. guyanensis, L. tropica • Forma visceral ou calazar (mai importante em virtude da alta taxa de mortalidade dos indivíduos afetados) • Lesões: ulcerações superficiais tendem a desaparecer; acomete o fígado, baço e medula óssea pode evoluir para o óbito. → Espécies envolvidas na forma visceral: Leishmania donovani (nao tem no Brasil), L. infantum (L. chagasi- aqui no Brasil) Distribuição geográfica → Brasil espécies mais importantes: L. amazonensis, L. braziliensis (associadas a leishmaniose cutânea) e L. infantum (L. chagasi) (associada a leishmaniose visceral) • Sul da Europa, África, Ásia: L. tropica (associada a leishmaniose cutânea) • África, Ásia: L. donovani • Países mediterrâneos: L. infantum Etiologia • Parasitas intracelulares obrigatórios de macrófagos. • Quadros variam de acordo com a espécie de Leishmania, bem como suscetibilidade genética do vetor e do hospedeiro. • Há muitas espécies de Leishmania que são morfologicamente semelhantes. • Apesar da semelhança morfológica, as diferentes espécies os casos clínicos são bastante distintos se diferem quanto à bioquímica e componentes da membrana, mecanismos pelos quais os amastigotas sobrevivem e proliferam são distintos. • Espécies do gênero Leishmania divididas em complexos de acordo com a sintomatologia que causam. • Há dois subgêneros de importância: Leishmania e Viannia. Dentro desses subgêneros temos vários complexos: → Qual preciso saber? Subgênero Viannia 1- Espécies do complexo Leishmania braziliensis : → Leishmania braziliensis (Brasil) → Leishmania colombiensis → Leishmania equatorensis → Leishmania peruviana → Leishmania garnhami 2- Espécies do complexo Leishmania Donovani Espécie → Leishmania donovani Subespécie: → Leishmania donovani archibaldi → Leishmania donovani chagasi (Brasil) → Leishmania donovani donovani → Leishmania donovani infantum Subgênero Leishmania 3- Espécies do complexo Leishmania Mexicana → Leishmania amazonensis (Brasil) → Leishmania enriettii → Leishmania mexicana → Leishmania pifanoi Estádios de desenvolvimento Em Leishmania spp. encontram-se dois estádios de desenvolvimento: • (a) – Promastigota – o flagelo emerge da parte anterior da célula, próximo ao cinetoplasto. ↳ Forma que está presente no hospedeiro invertebrado. • (d) – Amastigota – somente o cinetoplasto é visível. Não há flagelo. ↳ Forma que está presente no hospedeiro vertebrado - mamífero - cão e homem principalmente. Formas evolutivas: Amastigota • Forma esférica ou oval, tem um flagelo rudimentar. Somente o núcleo e o cinetoplasto são visíveis à microscopia óptica. • Dimensões: 2,5 – 5,0 x 1,5 – 2,0 mm. • Multiplica-se por fissão binária - nas células do sistema fagocitico mononuclear. • Geralmente encontrados em grupos no interior de macrófagos ou livres após rompimento destas células. • Também observados em células do sistema fagocítico mononuclear (macrófagos) que estão presentes na pele, baço, fígado, medula óssea, linfonodos, mucosa etc… Forma amastigota: Promastigota • Formas extracelulares encontradas no intestino dos insetos vetores. • Dimensões variadas: 14,0 – 20,0 x 1,5 – 3,5 mm. • Apresenta flagelo longo alongado sem membrana ondulante (porção anterior do parasita). • Núcleo arredondado ou oval, situando-se na região mediana ou anterior do parasita. • Durante a passagem pelo inseto sofrem um processo de diferenciação celular, denominado metaciclogênese. Vetor → Mosquito Flebotomíneo Hematófogos (apenas as femeas são hematófogas, os machos se alimentam de sucos vegetais) → Nome científico: Lutzomyia → Conhecido no Brasil como → “mosquito palha” ou “birigui”, inseto pequeno com 2 a 3 mm de comprimento ( tão pequeno que as telas usadas para não entrar mosquitos, não funcionam para ele!!) Ciclo de vida • Mosquito palha pertence a Ordem Diptera, Subordem Nematocera, Família Psychodidae. • Ciclo de vida heteroxeno (precisa de um hospedeiro mamífero para completar o seu ciclo) • Transmitido por flebotomíneos hematófagos (Lutzomyia longipalpis e Phlebotomus spp.), também denominado de mosquito palha. → São pequenos, vivem em solo úmido em áreas de matas ou florestas. → A fêmea se alimenta de sangue de animais silvestres e/ou domésticos e de humanos. • Na Saliva do inseto possui componentes que tem atividade anti-inflamatória, anticoagulante, vasodilatadora e imunossupressora (interfere com a atividade microbiocida dos macrófagos → auxilia na disseminação do parasita. • Gênero Lutzomyia ( fêmea prefere água suja para realizar postura) (América Central e do Sul) OBS.: Principal espécie que temos no Brasil disseminando a Leishmania chagasi (causa a leishmaniose visceral) é a Lutzomyia longipalpis (IMPORTANTE) • Gênero Phlebotomus (Europa, Ásia e norte da África) - Não temos no Brasil!!! Ciclo de vida da Leishmania 1.Inseto vetor infectado com as formas Promastigotas metacíclicas livres e móveis no inseto vetor, que são inoculadas na pele dos mamíferos durantea picada. (no vetor) 2. Macrófagos de sangue de mamíferos são infectados por amastigotas. (Nos hospedeiros) 3. Multiplicação das amastigotas dentro do macrófago. O macrofago acaba se rompendo e a forma amastigota é liberada na corrente sanguínea (Nos hospedeiros) 4. Ingestão de macrófagos parasitados pelo flebotomíneo durante o repasto sanguíneo em mamíferos infectados. (Nos hospedeiros) 5. Amastigotas livres no intestino do flebotomíneo, que irão se diferenciar em promastigotas. (no vetor) Patogenia • Evasão do parasitas – amastigotas sobrevivem e se multiplicam dentro de macrófagos, células que deveriam eliminar agentes invasores. Por isso a resposta celular do indivíduo fica comprometida! • Resistência à digestão – os parasitas se albergam nos fagolisossomos, compartimentos para a digestão de partículas estranhas. • Diferentes manifestações clínicas da doença. • Estado imune, genético e nutricional do hospedeiro pode alterar o curso da infecção. • Tratamento pode desencadear uma manifestação clínica muito diferente da original. • Metaciclogênese → há alterações ultraestruturais e bioquímicas no parasita, particularmente na superfície celular → alteração da estrutura do LPG (lipofosfoglicanas). Promastigostas metacíclicos são mais resistentes à lise do que promastigota procíclico. • Fagocitose acontece pelo fagolisossomo na presença de baixo pH e atividade microbiocida. • Dentro do fagolisossomo o promastigota rapidamente se transforma em amastigota. • Amastigota é mais resistente à proteólise, adaptado ao pH ácido, capaz de interferir na atividade microbiocida dos macrófagos. • Diferenças quanto à virulência de Leishmania → relacionada à vários componentes de membrana tais como lipofosfoglicanas (LPG), presentes em todas espécies de Leishmania. • Dependendo da estrutura da molécula de LPG a leishmania pode ser mais ou menos virulenta. • LPG ajuda a aumentar a sobrevivência parasita no hospedeiro vertebrado e vetor. • auxilia na ligação do promastigota ao macrófago → fagocitose → ↑ colonização. • Funções imunomodulatórias diminuindo a atividade microbicida do macrófago. • Facilita ligação do promastigota prócicico ao intestino do vetor → parasita não é eliminado. • Proteção do parasita no intestino do vetor → inibição da atividade proteolítica das enzimas. • Outros fatores de resistência, sobrevivência da Leishmania: • Interfere com a produção de citocinas pelas células do sistema imune (a resposta celular é a mais importante). • Inibe a apresentação de antígenos. • Modula negativamente a ativação e o reconhecimento do parasita por linfócitos T. ↳ Na Leishmaniose o animal tem uma produção de anticorpos muito grande que nao serve absolutamente para nada! • Leishmaniose pode ter a forma cutânea e visceral. • Em ambos os casos há destruição dos macrófagos. • Após a infecção alguns cães não desenvolvem a doença por pouco tempo, por anos ou por toda a vida. Cão pode ficar imune à reinfecção. • Outros cães após a infecção apresentam quadro progressivo → geralmente após 2 a 4 meses aparecem os sintomas da leishmaniose → lesões cutâneas, esplenomegalia, hepatomegalia, linfadenopatia e lesões cutâneas persistentes, além da anemia. • Existem Animais assintomáticos podem ser fonte de infecção. Sintomas • Sintomas: podem levar meses para surgirem, inclusive podem aparecer quando o cão não está mais na região endêmica. • Há basicamente 2 quadros clínicos: • Forma cutânea: causada pela L. braziliensis • Úlceras cutâneas superficiais, geralmente nos lábios ou pálpebras, de recuperação espontânea. • Geralmente há baixos níveis de resposta imune humoral. • Forma visceral: causada pela L. chagasi = L. infantum • Sintomatologia variável. • Altos níveis de anticorpos. • Ocorrem lesões cutâneas e viscerais. • Geralmente é crônica, com baixa mortalidade. • O quadro clínico se assemelha à doença humana. • Pode ocorrer longos períodos sem sintomatologia e depois haver o ressurgimento do quadro • Forma visceral: causada pela L. chagasi = L. infantum • Há febre irregular de longo curso, palidez de mucosas e emagrecimento progressivo e na fase terminal, caquexia intensa. • Hipertrofia do sistema fagocítico mononuclear → esplenomegalia, hepatomegalia e linfoadenopatia generalizada. • Sinais mais frequentes → alterações cutâneas e dos fâneros (região dos olhos e focinho) → alopecia (local ou generalizada), comumente há alopecia ao redor dos olhos, pequenas ulcerações crostosas (isoladas ou confluentes) observadas no focinho, orelha e extremidades, descamação, eczema, crescimento excessivo das unhas (onicogrifose). ↳ Existem animais que apresentam todos esses sintomas, e outros apresentam um ou outro! Histopatologia Leishmania de cão → Decalque (na necropsia encosta lâmina no baço) de baço – amastigotas liberados a partir de macrófago rompido L. braziliensis – infecção experimental em hamster → Derme contendo amastigotas dentro de vacúolos em macrófagos Epidemiologia • Hospedeiro invertebrado: • Lutzomyia longipalpis (quadro visceral). • Lutzomyia intermedia (principal espécie envolvida nos quadros cutâneos). • Animais silvestres podem atuar como reservatórios. • Roedores e marsupiais → hospedeiros primários de LTA’s (Leishmaniose tegumentar americana). • Canídeos → hospedeiros primários de LVA (Leishmaniose visceral americana). • Transmissão homem → vetor → homem pode ocorrer em alguns países. (mas normalmente se observa entre homens e cães) • Cães → hospedeiro e reservatório para o homem de L. donovani e L. infantum. • Cães → leishmaniose pode permanecer inaparente ou silenciosa, portador são ou assintomático assume papel fundamental. Diagnóstico (Leishmaniose visceral) • Pesquisa do agente • Esfregaços (“imprints”) ou raspados de pele corados por Leishman, Wright ou Giemsa • Exames histológicos: a partir de biópsia de lesões, linfonodos ou de medula - amastigotas • PCR • Inoculação em animais de laboratório (hamsters) • Exames sorológicos para pesquisa de anticorpos • Imunofluorescência indireta - pesquisa anticorpo (teste padrão) – conhecido como RIFI • ELISA • Hemaglutinação Primeiro: Teste rápido DPP (Dual Path Platform) - desenvolvido por BioManguinhos - Leitura em 15 minutos (se der positivo faz a imunofluorescência indireta para confirmar) • Inclui controle IMPORTANTE - Programa de controle da Leishmaniose Visceral • Medidas preventivas – População humana: proteção individual (uso de repelente, telas bem pequenas para impedir contato com os insetos vetores) – Vetor: saneamento ambiental (Lutzomyia gosta de lixo, matéria orgânica) - limpeza dos locais. Além do uso de inseticidas, piretróide, fumacê. – População canina: captura de cães errantes → sorologia - doações → vacina antileishmaniose canina → telas em canis → coleiras com inseticidas (deltametrina). → Educação em saúde e sanitária!!! (para levar conhecimento aos leigos) Tratamento • Antimoniais pentavalentes (fármacos que inibem as enzimas necessárias para a glicólise e oxidação de ácidos graxos). (Glucantime) ↳ Disponíveis para tratamento em Humanos e usavam para tratamento de cães. Como o caso de leishmaniose visceral é muito mais comum em cães do que em humanos, os cães usando esse medicamento (Glucantime) frequentemente, acaba ficando resistente! OBS.: Foi proibido o uso dele em cães, apenas para humanos! → Por isso os cães eram submetidos a eutanásia. OBS.: Hoje em dia temos um fármaco específico para tratamentos em cães → Miltefosina (MILTEFORAN) → extremamente caro!!! • Antifúngicos (interferem com a síntese de ergosterol, constituinte básico da membrana celular da leishmania): cetoconazol e anfotericinaB. • O tratamento de cães é menos efetivo do que de humanos. • Mesmo com o tratamento, a infecção pode eventualmente persistir no animal, pode ocorrer transmissão do parasita para o flebotomíneo. • Após um ano → cães tratados podem apresentar recidiva do quadro. • O tratamento não cura o cão, mas aumenta o tempo de vida do animal assim como ameniza os sinais da doença fazendo com que ele tenha uma qualidade de vida melhor. ↳ Nem sempre isso acontece, porque os fármacos são hepatotóxicos neurotóxicos e acabam debilitando o animal! • O tratamento elimina os sintomas mas o animal continua portador. • Embora reduza bastante as chances, há a possibilidade de transmissão. • O tratamento é caro (torno de 2000 a 2500 reais por mês), prolongado e exige do responsável pelo animal um compromisso muito grande. • O cão precisa ser monitorado clinicamente e com exames laboratoriais várias vezes ao ano. • As drogas utilizadas são caras e bastante tóxicas e só podem ser usadas em animais em bom estado clínico e jovens. Diagnóstico e tratamento humano - SUS Paciente suspeito encaminhado a uma Unidade de saúde → Faz um teste sorológico! → Sorologia + é encaminhado a uma Unidade hospitalar de referência (para fazer um exame confirmatório) A base de Punção baço ou medula, se deu + o indivíduo vai ser Internado para tratamento! → Glucantime® - 20mg/kg Intramuscular ou Endovenoso - 20 a 40 dias ↳ Neste período vai observar se há problemas de resistência, pois muitos cães foram tratados com esse medicamento. E observar efeitos colaterais pois os farmacos sao extremamente hepatotóxicos e nefrotóxicos. → Anfotericina B (antifúngico), pentamidina, amilosidina e interleucina 12 - TÓXICAS → Acompanhamento mensal - 1 ano Tratamento da Leishmaniose tegumentar americana → Observa a cura clínica na leishmaniose tegumentar americana. Realizados com Glucantime. O Tratamento da Leishmaniose Visceral Canina está proibido ? ↳ Com o Glucantime Sim! Com o Milteforan Não, desde que o tutor tenha condições de pagar! Tratamento para o cão • Estudos - rifampicina, aminoquinolonas, levamizole, anfotericina B e aminosidina. • Antimoniais pentavalentes - proibido. • Comportamento e evolução terapêutica = humano. • Remissão dos sintomas durante o tratamento. • 75% de recidivas em dois anos. ( o cão não se cura, permanece portador) o tratamento serve para evitar que o cão transmita o parasita para o vetor e transmita para outro. 1. Doença, até o momento, é incurável para os cães. 2. Animais tratados continuam sendo reservatório. 3. Uso de antimoniais no cão - resistência nos humanos. → MILTEFORAN (específico para cão) - torno de 200 reais Por que sacrificar os cães positivos? (no caso do tutor não poder pagar o tratamento) → Pois Abrigam o parasita → Mantém o ciclo podendo introduzir a doença em áreas livres ou erradicadas C → Tratamento proibido (julho/2008). Conflito: Clínicos de pequenos animais X Profissionais da SMSA/PBH → Implicações na endemia da LV em vários municípios. Prevenção: VACINAÇÃO • Vacinação dos cães somente soro negativos!! • Pois os Anticorpos de infecção natural e da sorologia positiva por imunidade induzida por vacina (potencial interferência com o programa de controle) → cães poderiam ser erroneamente eliminados. ( Não consegue diferenciar anticorpo vacinal de anticorpo produzido) • Atualmente estão em desenvolvidos testes que permitirão distinguir as respostas. Vacinas: • Leishmune (Fort Dodge) • Complexo enriquecido de glicoproteínas de promastigotas de L. donovani • FML (fucose-manose ligand) • Adicionado de saponina • Criada no Brasil na UFRJ • Leish-Tec (Hertape Calier/UFMG) • Vacina de antígeno recombinante • Proteína A2 – antígeno específico da fase amastigota • Segundo o fabricante, mantém o animal soronegativo • Criada no Brasil pela UFMG • Vai proteger adequadamente o cão contra infecções naturais? ↳ Não, mesmo o cão vacinado pode pegar a Leishmaniose • Vai impedir que o cão continue atuando como portador assintomático e fonte de infecção? ↳ Não, pelo contrário, se eu vacino um cão positivo, tem a cura clínica mas não parasitológica, não vai ter sintomas, mas vai ser portador assintomático! • Duração da proteção? Duradoura! • Como distinguir cães vacinados dos naturalmente infectados? ↳ Não é possivel, só com a Leish - Tec vacinação – algumas premissas: • Vacina não tem efeito terapêutico comprovado, portanto não se usa vacina como tratamento!! • Não se indica vacinação para animais soropositivos. O animal deverá ser testado antes de ser vacinado. • O Ministério da Saúde ainda não indica oficialmente as vacinas para o controle da leishmaniose: • Alega-se que ainda não existe comprovação científica de que a vacinação de cães levaria a uma queda da incidência da doença em humanos. PROGRAMA BRASILEIRO DE CONTROLE DE LEISHMANIOSE • Bases: diagnóstico e tratamento (humanos), mapeamento e sacrifício de cães sorologicamente positivos, controle do vetor (spray inseticida e uso de colar em cães). • De 1980 a 1991: mais de 137.000 cães foram sacrificados. • Apesar da instalação do programa, a leishmaniose ainda continua sendo um sério problema de saúde pública NOTIFICAÇÃO COMPULSÓRIA • Por ser questão de saúde pública o veterinário que confirma o diagnóstico é obrigado a notificar a Secretaria de Saúde de seu município. Premissas • Diagnóstico e tratamento de humanos. • Eliminação de cães soltos. • Identificação e sacrifício de cães sorologicamente positivos. • Controle do vetor (spray inseticida e uso de colar em cães com deltametrina 4%). • Manejo ambiental – difícil, pois o inseto não requer água para a reprodução, mas matéria orgânica em decomposição. Limitações • Sacrifício de cães soropositivos • Limitações dos testes de imunofluorescência e ELISA (reações cruzadas). • Resistência dos proprietários em sacrificar o cão (muitas vezes em plena saúde e assintomático). • Falta de evidência suficiente que esta medida leva à solução do problema – regiões que sacrificaram cães mantiveram altos níveis de leishmaniose. • Possível existência de outros reservatórios. • Controle do vetor • Colar impregnado com inseticida (deltametrina) tem boa atuação em cães em regiões endêmicas. • Controle do vetor é limitado e difícil – localização dos criatórios de mosquitos é difícil. Portaria Interministerial (Número 1426 de 11/07/2008) • Proíbe o tratamento de leishmaniose visceral canina com produtos de uso humano ou não registrados no Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento. Definições dos termos: II - caso canino confirmado de leishmaniose visceral por critério laboratorial: cão com manifestações clínicas compatíveis com leishmaniose visceral e que apresente teste sorológico reagente ou exame parasitológico positivo; III - caso canino confirmado de leishmaniose visceral por critério clínicoepidemiológico: todo cão proveniente de áreas endêmicas ou onde esteja ocorrendo surto e que apresente quadro clínico compatível de leishmaniose visceral, sem a confirmação do diagnóstico laboratorial; IV - cão infectado: todo cão assintomático com sorologia reagente ou parasitológico positivo em município com transmissão confirmada, ou procedente de área endêmica. Em áreas sem transmissão de leishmaniose visceral é necessária a confirmação parasitológica; V - reservatório canino: animal com exame laboratorial parasitológico positivo ou sorologia reagente, independentemente de apresentar ou não quadro clínico aparente.
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