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Carolina Pretti – TXIV A 1 Imunologia e alergologia CONSIDERAÇÕES GERAIS DA IMUNOLOGIA .................................................................................................................................................................................................................................................................................................. 2 TECIDOS E ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNE ................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. 2 RESPOSTA IMUNE INATA ........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................ 3 RESPOSTA IMUNE ADQUIRIDA ............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................ 3 MEMÓRIA IMUNOLÓGICA ....................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 4 ERROS DO SISTEMA IMUNE ................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. 4 ELEMENTOS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO ...................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 4 NEUTRÓFILO ........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................ 5 MONÓCITO ............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................ 5 EOSINÓFILO .......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 5 BASÓFILO .............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. 5 MASTÓCITO ......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 5 PLASMÓCITO ...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 5 LINFÓCITO .............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. 5 CÉLULAS DENDRÍTICAS ............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. 5 CAPTAÇÃO E APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO..................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 5 IMUNOGLOBULINAS ....................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 6 SISTEMA COMPLEMENTO ...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 6 INFLAMAÇÃO ..................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 7 CITOCINAS ........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 7 PROPRIEDADESGERAIS ............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. 7 CATEGORIAS ........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................ 8 DIFERENCIAÇÃO DOS LINFÓCITOS T CD4 AUXILIARES (TH) ................................................................................................................................................................................................................................................................................................. 9 Carolina Pretti – TXIV A 2 Considerações gerais da imunologia O sistema imunológico humano (ou sistema imune, ou ainda imunitário) consiste numa rede de células, tecidos e órgãos que atuam na defesa do organismo contra o ataque de invasores externos. Estes invasores podem ser microrganismos (bactérias, fungos, protozoários ou vírus) ou agentes nocivos, como substâncias tóxicas. As substâncias estranhas ao corpo são genericamente chamadas de antígeno. Os antígenos são com- batidos por substâncias produzidas pelo sistema imune, de natureza proteica, deno- minadas anticorpos, que reagem de forma específica com os antígenos. O sistema imunológico possui a função de: o Proteção contra antígenos tais como MO (bactérias, fungos, parasitas, protozo- ários, vírus) e partículas estranhas (alérgenos e drogas). o Eugenia ou “bom nascimento” é sistema imune entender aquilo que é próprio do organismo distinguindo do que não é. Em outras palavras os órgãos e células lin- foides serão treinadas para exercer tal função. o Na Vigilância as células T monitoram a superfície das células, detectando altera- ções estruturais na membrana plasmática e/ou nos antígenos de superfície das células transformadas por vírus ou por neoplasias. Cerca de 3% das bactérias são patogênicas. As bactérias de importância clínica se dividem em dois grupos diferenciados pela parede celular. A célula das bactérias tem membrana plasmática e acima dela há a parede celular, um dos grupos tem uma grossa e única estrutura na parede formada por peptídeo glicano, essas são as bac- térias GRAM+, o outro grupo, chamado de GRAM- tem estrutura de parede celular com camada fina de peptídeo glicano. Para identificar o grupo em que uma certa bactéria se encontra, coloca-se corante roxo, lava-se com mistura de álcool e acetona e posteriormente adiciona-se corante rosa. As bactérias GRAM+ tornam-se imper- meáveis quando em contato com o álcool, logo, permanecem roxas após lavadas, en- quanto as bactérias GRAM- após serem lavadas e se tornam rosas devido a reação com o segundo corante. Verificar em qual grupo certa bactéria se encontra é impor- tante pois difere o tratamento. A infecção é uma doença causada por microrganismos infecciosos. O primeiro passo para que ela se estabeleça é a implantação destes microrganismos (para se implantar o microrganismo deve ter fatores de virulência, que é qualquer substância estrutural ou sintetizada e secretada que possa favorecer o processo de infecção), o segundo passo é a adaptação (ocupação do espaço que outras células ocupavam), o terceiro passo é a multiplicação (mitoses), que podem levar a uma disseminação e possível lesão. Os antígenos são substância estranha ao organismo que desencadeia a produção de anticorpos, dessa forma são capazes de interagir com os elementos do sistema imu- nológico, principalmente o sistema imune específico. As fases da resposta imune são o reconhecimento, a ativação, a efetuação, o declínio e a memória. Tecidos e órgãos do sistema imune Os órgãos linfóides são classificados em primários e secundários. o ÓRGÃOS LINFOIDES PRIMÁRIOS: Os órgãos linfóides primários são considerados a “casa” do sistema imune específico. Sendo eles o timo e a medula óssea, principalmente a de ossos longos. Nestes órgãos ocorre a linfopoese (produção de linfócitos), ou seja, as células se diferenciam das células tronco, proliferam e amadurecem em linfócitos funcionais. Os linfócitos T amadurecem no timo e os linfócitos B amadurecem no fígado fetal e na medula óssea. Nos órgãos primários os linfócitos adquirem seu repertório de receptores antígeno- específicos e são selecionados de acordo com sua resposta aos autoantígenos (antí- genos do próprio organismo). Dessa maneira, estes estão relacionados às etapas primárias do mecanismo do sistema imune. Eles aprendem a tolerar todos os elementos participantes do orga- nismo, como também distingue o que é próprio do organismo e do que não é.. Medula óssea: Assume depois da puberdade a formação dos elementos figurados e é responsável pela hematopoese, assim forma glóbulos vermelhos e brancos, os chamados leucócitos Além disso, é responsável pela maturação dos linfócitos B, quando ativada se dife- rencia em plasmócitos (último estágio de diferenciação), que além de sintetizar, tam- bém secretam grande quantidade anticorpos (gamaglobulinas ou imunoglobulinas). Os plasmócitos morrem cedo, contudo, algumas migram para a medula óssea e secretam os anticorpos de memória imunológica O linfócito B é assim chamado devido a “Bolsa/Bursa de Fabrícios” presente nas aves, na qual há a maturação dos linfócitos B. Timo: É o principal local onde se diferenciam células T, onde as células irão, assim, amadu- recer e onde o linfócito aprenderá o que é próprio do organismo. Localizado na cavidade torácica, próximo ao coração, possui 2 lobos e cada um contêm vários lóbulos. Os lóbulos são divididos em córtex e medula interna. As células progenitoras são transportadas do sangue para o timo e formam um conjunto de células em multiplicação localizado no córtex. Dessa forma, o córtex contém a maioria dos linfócitos residentes imaturos em proliferação. Já a medula dos lóbulos possui células maduras. Portanto, há um gradiente de maturação das células do córtex para a medula O pró-timo possui linfócito T antes de entrar no timo, o timócito possui linfócito T quando entra no Timo e posteriormente o linfócito T já maduro. Os linfócitos T são formados pela expressão da proteína na superfície da célula que funciona como um marcador celular. Este órgão é o pentágono da resposta imune específica, uma vez que recebe informações e identifica se há ou não um problema, como neoplasias e processos infecciosos. Quando identifica anormalidades inicia a pro- dução e secreção de substâncias chamadas citocinas, mobilizando o sistema imunoló- gico – e linfócito T citotóxico ou citolítico – e reconhecendo as células anormais.. Na seleção positiva o linfócito T entra no timo e só vê antígenos próprios Na seleção negativa se o linfócito T reconhecer algo próprio como estranho nor- malmente o timo exclui este linfócito por apoptose Na seleção negativa que deveria ter ocorrido, mas não ocorreu o linfócito T reco- nhece algo próprio como estranho e o timo libera este linfócito, gerando um quadro autoimunitário. Assim, na doença autoimune ocorre falha em uma divisão funcional do sistema imunológico chamada de autotolerância, que resulta em respostas imunes con- tra as células e tecidos do próprio organismo. A célula autoreativa, reconhece o próprio como estranho, devendo, assim, ser de- letado por apoptose. A maturação é o processo de formação e ensinamento de tolerância das células próprias do organismo, quando não ocorre o processo de tolerância a célula sofre apoptose. A apoptose éo processo de morte programada de uma célula (célula com problemas como neoplasia), a célula murcha e é destacada do tecido sem que cause grandes diferenças no momento. Na infância o timo é grande, na adolescência o timo involui, pois até a adolescência o indivíduo já reconhece grande parte dos antígenos do ambiente, tendo linfócitos T para o resto de sua vida. A involução tímica não significa ausência de atividade tímica, ela continua, mas de forma mais moderada. São formados de 107 a 109 linfócitos T diferentes por dia o ÓRGÃOS LINFOIDES SECUNDÁRIOS Estes órgãos determinam o início e a ativação do sistema imune específico, utilizado na proteção contra um invasor e, portanto, estão localizados em locais estratégicos no corpo humano, principalmente locais onde há acúmulo de líquido intersticial. Com a pressão hidrostática (que chega aos capilares), certa parte do líquido fica no interstício e é capturado pela pressão coloidosmótica, que devido a presença da albu- mina é muito concentrada. Já a outra parte vai para os vasos acessórios, ou vasos linfáticos. O vaso linfático drena este líquido para os linfonodos mais próximos, porém os linfonodos regionais são específicos para certos microrganismos e quando em con- tato com eles possui proliferação intensa de células (aumenta 50 mil vezes), uma vez que esta proliferação ocasiona na distensão do linfonodo regional, causando processo doloroso. Quando o microrganismo é eliminado a maioria dessas células sofrem apop- tose. Os microrganismos podem ter disseminação linfática pelo corpo, englobando lin- fócitos e outros tipos de células. Linfonodos É o local para onde vão os linfócitos depois do timo e as células apresentadoras de antígeno, como monócitos, macrófagos, células dendríticas. Possuem vaso linfático aferente e vaso linfático eferente. Os linfócitos T e B presentes nos linfonodos esperam para reconhecer os antígenos levados pelas células apresentadoras de antígenos Os linfonodos, funcionam apenas como reservatório e apresentação de antígeno, não há produção de células. A circulação linfática possui comunicação com a corrente sanguínea, sendo o tronco torácico linfático, um importante canal de comunicação entre os dois. O linfócito circula muitas vezes até começar seu processo de multiplicação em número. Quando os linfonodos ficam palpáveis é indicativo que há grande número de células, mostra como o paciente está reagindo ao quadro infeccioso, quando produz grandes tumefações os quadros são mais graves Tecidos linfoides associados Carolina Pretti – TXIV A 3 O tecido linfoide associado à mucosa (MALT) é um sistema difuso de pequenas con- centrações de tecido linfóide encontrado em várias partes do corpo, como no trato gastrointestinal, tireóide, seios, pulmão, glândula salivar, olho, e pele. São linfonodos diferenciados, sem forma nodular, mas com a mesma função É composto principalmente por linfócitos T, que estão situados em regiões propícias ao contato com antígenos que entram na mucosa do epitélio intestinal e São diferenciados de acordo com o local em que se encontram. O GALT é o tecido linfóide associado ao trato gastrointestinal, o qual possui as placas de Peyer no íleo. O BALT é o tecido linfóide associado aos brônquios. O NALT é o tecido linfóide associado ao nariz. O SALT é o tecido linfóide associado à pele. O VALT é o tecido linfóide asso- ciado aos vasos sanguíneos. O CALT é o tecido linfóide associado ao olho (à conjuntiva). O GERALT é o tecido linfóide da mucosa geniturinária. Baço O baço é considerado o vigia do sangue. É o local de descarte de hemácias e res- ponsável pela drenagem sanguínea. Os antígenos presentes na corrente sanguínea seguem pela artéria esplênica para a bainha perioarteriolar até chegarem no emara- nhado de células (conjunto de leucócitos – linfócitos T e B) em busca da ativação do sistema imune. O baço sequestra eritrócitos do sangue através de um mecanismo chamado hemocaterese, a fim de ser reutilizado de diversas formas. Este processo ocorre na polpa vermelha do baço. Assim, o baço realiza a cobertura das áreas que o MALT não cobre. Resposta imune inata A imunidade inata (natural ou nativa) é a linha de defesa inicial contra microrganismos presente desde o nascimento, consistindo em mecanismos de defesas que já existiam antes do estabelecimento de uma infecção e que estão programados para responder rapidamente agindo sempre com a mesma intensidade. Não tem memória e nem es- pecificidade. Esta pode ser: o Mecânica: barreiras anatômicas como a pele e camadas epiteliais internas, o mo- vimento dos intestinos e a oscilação dos cílios bronco-pulmonares. Ela não é espe- cífica e não apresenta memória. o Química: substâncias que impedem o crescimento e proliferação de microrganis- mos como os ácidos graxos no suor inibem o crescimento de bactéria. Lisozima e fosfolipase encontrados na lágrima, saliva e secreção nasal podem destruir a parede celular da bactéria e desestabilizar as membranas bacterianas. O baixo pH do suor e da secreção gástrica previnem o crescimento de bactéria. o Microbiológica: A MNHC (Microbiota Normal do Corpo Humano) da pele e do trato gastrointestinal que vivem de maneira comensal ou de maneira simbionte, podem prevenir a colonização de bactéria patogênica pela secreção de substâncias tó- xicas ou pela competição com bactéria patogênica por nutrientes ou pela ligação à superfície da célula. Age com a mesma intensidade, não tem especificidade e não tem memoria Os fagócitos e as células NK agem sempre com a mesma intensidade, não tem especificidade e nem memória. Os fagócitos são chamados por células apresentadoras de antígenos (macrófagos e os neutrófilos) que vão apresentar um antígeno e formar um complexo com o complexo principal de histocompatibilidade (MHC) em sua superfí- cie. Respondem ao PAMP. Eles produzem espécies reativas de oxigênio durante a resposta imunológica, acabam morrendo (neutrófilos → pus) Após a ligação a uma bactéria, a célula fagocitária começa a estender pseudópodos próximo à bactéria. Estes envolvem a bactéria e a engolfam, sendo a mesma enclau- surada em um fagossomo. O resultado é uma bactéria engolfada em um fagolisossomo que contém os conteúdos dos grânulos ou lisossomos. Assim ela é lesada e um peda- cinho (epítopo ou determinante antigênico) é projetado na membrana plasmática do fagossomo sinalizando para o sistema imune qual antígeno está sendo combatido. O epitopo ou determinante antigênico é o “pedacinho” do microrganismo que irá se ligar chave na fechadura a uma célula do sistema imune específico. As cápsulas de bactérias Gram positivas são de natureza polissacarídea aumentando assim seu po- tencial invasivo. Possui o maior poder de se implantar e se adaptar. Macrófago não consegue fagocitar e apresentar esta bactéria. As células NK são células matadoras naturais. Elas lisam (destroem) a células tumo- rais ou infectadas por vírus sem que estas expressem algum antígeno ativador da resposta imune específica. Não há reconhecimento de epítopos e nem formação de células monoclonais específicas ou qualquer memória imunológica (que é sempre espe- cífica). Quando a célula morre por apoptose, ela inverte sua membrana citoplasmática cujos receptores sinalizam para macrófagos que irão interagir e ativar as células de me- mória, além de interagir com células efetoras do sistema imune específico. A célula dendrítica é o fagócito que interage com os linfócitos T virgem. Os microrganismos têm PAMPs (padrão molecular presente no antígeno), que são reconhecidos pelas suas células do sistema imune. Não tem intensidade diferente, ao reconhecer, fagocita. Dessa maneira, a fagocitose ocorre diante da presença de receptores (TLRs), que trabalham na forma chave-fechadura. Essas moléculas (PAMPs, DAMPs e VAMPs) são reconhecidas por PRRs (Receptores de Reconhecimento de Padrões), expressas por fagócitos e outros tipos celulares, e ligam-se a eles. Essa ligaçãoinicia diversos eventos que levam à eliminação dos micro-organismos. Os Toll Like Receptors (TLRs) são os responsáveis do reconhecimento de várias vias de padrões de reconhecimento de patógenos (PAMPs) expressados por um amplo espectro de agentes infecciosos. Estes alteram o comportamento celular e a célula passa a produzir citocinas, que fazem com que outras células aumentem o processo de fagocitose. Os PAMPs (Padrões Moleculares Associados a Patógenos) são substâncias microbi- anas (características de patógenos) que estimulam a imunidade inata. Dentre eles po- dem ser citados os ácidos nucleicos (como RNA de fita simples e RNA de fita dupla, presentes nos vírus), proteínas (como as estruturas pilina e flagelina encontradas nas bactérias), lipídeos de parede celular (LPS - bactérias Gram negativas; ácido lipoteicoico - bactérias Gram positivas) e carboidratos (como as mananas e glucanas dectina, pre- sentes em fungos). Estes produtos microbianos são essenciais para a sobrevivência dos micro-organismos patogênicos, por isso o reconhecimento dos mesmos pelas cé- lulas de defesa do nosso organismo é de extrema importância, uma vez que a imuni- dade inata, ao entrar em contato com esses patógenos, é capaz de gerar uma res- posta contra eles. Os DAMPs (Padrões Moleculares Associados a Danos), por sua vez, são substâncias endógenas produzidas ou liberadas por células mortas ou danificadas causadas por infecções, por exemplo. Além disso também podem indicar lesões celulares assépticas (sem infecção) provocadas por queimaduras, toxinas químicas, traumas, entre outras. Resposta imune adquirida A imunidade adquirida refere-se a proteção que um organismo desenvolve contra certos tipos de microrganismos ou substâncias estranhas, também conhecidas como "non self". A imunidade adquirida é desenvolvida durante toda a vida de um indivíduo, podendo esta imunidade ser ativa ou passiva. Ambas podem ser adquiridas de forma natural ou artificial. As características que definem a imunidade adquirida são a grande especificidade para as distintas macromoléculas e a capacidade de "lembrar" e res- ponder mais vigorosamente as repetidas exposições ao mesmo microrganismo. A es- pecificidade é tão intensa que a mudança de aminoácidos pode fazer com que as células não sejam ativadas. Esta demora cerca de 48 horas para ocorrer. Os linfócitos (T e B) são as células deste sistema e possuem receptores específicos para determinados epítopos. o Imunidade adaptativa humoral: Imunidade humoral é mediada por moléculas do san- gue, chamadas anticorpos, que são produzidos pelos linfócitos B. Presença dos anticorpos a nível dos humores (líquidos corpóreos). É efetivo contra bactérias, toxinas produzidas por bactérias, vírus e moléculas solúveis. Os anticorpos reco- nhecem especificamente os antígenos microbianos, neutralizam a infecciosidade dos MO e marcam os mesmos para a eliminação pelos vários mecanismos efeto- res. É o principal mecanismo de defesa do nosso organismo. O anticorpo apenas neutraliza o patógeno. Pode ativar sistema de lise celular e sistemas celulares. Linfócito B → sensibilizado pelo epítopo do antígeno → diferenciação em plasmócito → produção de anticorpos pelos plasmócitos → anticorpos li- gam-se aos antígenos ativando o sistema imune o Imunidade adaptativa mediada por células T: Consiste na ativação de macrófagos por meio de linfócitos T para eliminar microrganismos fagocitados. É um meca- nismo eficiente para eliminar organismos intracelulares, os antígenos. Os MO in- tracelulares, tais como vírus e algumas bactérias, sobrevivem e proliferam dentro dos fagócitos e de outras células do hospedeiro, onde ficam inacessíveis aos anticorpos circulantes. A defesa contra essas infecções é uma função da imuni- dade celular, que promove a destruição dos MO que residem nos fagócitos ou a lise das células infectadas. Há a entrada do microrganismo que se multiplica e vai em direção ao linfócito, o qual se diferencia em plasmócito. O macrófago atua como célula de memória e ativa os linfócitos, que reconhece a bactéria pelo PAMP. A célula dendrítica fagocita, digere e associa restos proteicos a uma estrutura chamada proteína MHC e distribui estes restos proteicos (interleucinas 1) para os linfócitos T, até que um deles seja específico para o microrganismo, se ligue, se ative, se prolifere e se diferencia em plasmócito, além disso sinaliza para o linfócito T CD8+ que ele deve buscar e reconhecer as células invadidas, quando reconhece, induz a apoptose. Carolina Pretti – TXIV A 4 A resposta imune adquirida passiva, vem da mãe pela barreira placentária (criança não produz IgG, apenas IgM quando em contato com o antígeno), não é duradoura e na faixa dos 3 meses há uma hipoglamaglobulinemia fisiológica na criança ou no soro (resposta pronta). A resposta imune adquirida ativa se dá quando o indivíduo produziu as gamaglobulinas, como vacinas. São muito duradouras. Os principais aspectos da resposta imune adaptativa são a memória (resposta in- tensificada por repetidas exposições ao antígeno), especialização (gera respostas que são ideais para a defesa contra diferentes tipos de patógenos), autolimitação (a res- posta imune cessa depois de eliminar o antígeno) e tolerância imunológicas (evita lesão do hospedeiro durante respostas a antígenos estranhos) Se o antígeno está fora da célula, o T Helper ativa Linfócito B. Se o antígeno está dentro da célula, o T Helper ativa o CD8+ A resposta imune é dicotômica, sempre humoral (menos eficiente) e celular. O Lin- fócito T CD4 comanda os dois tipos de resposta. Assim, a resposta imune adquirida é pouco eficiente sem a resposta imune inata, pois é na resposta imune inata que se descobre se é um invasor, se é uma neoplasia, quem faz esta descoberta é a célula dendrítica. Tudo depende do comportamento do antígeno. Resposta imune INATA ADQUIRIDA CARACTERÍSTICA Desenvolvimento Nascimento Durante a vida (passiva ou ativa) Especificidade PAMPs e DAMPs Para porções epítopos de microrganismo e não-microbia- nos Memória Nenhuma Sim Intensidade Mesma Aprendizagem por experiência Tolerância a si próprio Sim Sim COMPONENTES Barreiras celulares, químicas e moleculares Pele, mucosa, cílios, lisozima, barreira de pH Linfócitos e seus produtos celulares Proteínas do sangue Complemento Anticorpos Células Fagócitos e células NK Linfócitos Memória imunológica A memória imunológica é a capacidade que o sistema imune possui de responder rápida e efetivamente a patógenos encontrados anteriormente, refletindo a persis- tência de populações clonais de linfócitos específicos ao antígeno. As respostas de memória são denominadas secundárias, terciárias e assim por diante, dependendo do número de vezes que ocorre exposição ao antígeno, também diferem qualitativamente das respostas primárias, onde nota-se claramente a diferença nas características de antígenos produzidos em respostas primárias e secundárias RECONHECIMENTO → ATIVAÇÃO → EFETUAÇÃO → DECLÍNIO → MEMÓRIA Erros do sistema imune Imunodeficiência é uma desordem/falha do sistema imunológico caracterizada pela incapacidade de se estabelecer uma imunidade efetiva e uma resposta ao desafio dos antígenos. Chama-se a pessoa que apresenta imunodeficiência de imuno comprometida. Qualquer parte do sistema imunológico pode ser afetada A imunodeficiência fisiológica ocorre ao nascimento. a criança não tem resposta adaptativa, mas vai adquiri-la até o sexto mês de vida. Além disso, imunosenescência, conforme fica mais velho passa a ter deficiências imunológicas, é considerado popu- lação prioritária para campanhas de vacinação, também há presença de mais tumores A imunodeficiência primária ou congênita se dá por defeitos no desenvolvimento/ge- nético do sistema imune. Normalmente são hereditárias, são causadas por erros ge- néticos das células que formam o sistema imunológico e têm uma ampla gama de sintomas que variam de leves a graves.Pessoas com doenças de imunodeficiência primária têm um sistema imunológico com ausência de um ou mais tipos de tecidos, proteínas ou células imunológicas. Geralmente ocorre de maneira precoce. A imunodeficiência secundária ou adquirida se dá por perda de função do sistema imune como resultado da exposição de alguns fatores. A hipersensibilidade se refere às reações excessivas, indesejáveis (danosas, des- confortáveis e às vezes fatais) produzidas pelo sistema imune normal. As reações de hipersensibilidade requerem um estado pré-sensibilizado (imune) do hospedeiro. Estas podem ser divididas em tipo I, tipo II, tipo III e tipo IV, baseados nos mecanismos envol- vidos e tempo levado para a reação. Frequentemente, uma condição clínica particular (doença) pode envolver mais de um tipo de reação. o Tipo I: são chamadas também de hipersensibilidade imediata, compreendendo a atopia ou alergia. Estas ocorrem nas três primeiras horas (até 24 horas) e pos- suem IgE como personagem principal (mediador) entre a exposição do antígeno e exibição de sinais e sintomas. São as de maior em número de ocorrência. o Tipo 2: são mediadas por anticorpos IgG (principalmente) e IgM, os quais são pro- duzidos para antígenos de superfície (podem ser contra células próprias, ativando sistema complemento contra a célula). São exemplo desta a eritoblastose fetal (doença hemolítica do recém-nascido) e artrite reumatoide. Estas compreendem doenças autoimunes. o Tipo 3: possui formação acelerada de imunocomplexos IgG (principalmente) e IgM, os quais são produzidos para antígenos solubilizados. São exemplo desta artrite reumatoide, lúpus eritematoso, vasculites, nefrites e artrites. o Tipo 4: são chamadas também de hipersensibilidade tardia, compreendo a derma- tite de contato. Estas ocorrem depois de 24 horas e possuem os linfócitos T CD8+ como personagem principal (mediador) recrutadas ao local dada a presença do antígeno, assim é mediada por células. As alergias, caracterizadas pela hipersensibilidade do tipo 1, dependem das carac- terísticas genéticas que expressamos. O início do processo alérgico se dá pela expo- sição ao antígeno, que gerará uma resposta imune. Em um primeiro contato com o antígeno, haverá produção de IgM. Em um segundo contato com o antígeno, o linfócito B realiza troca de classes (swift) e, ao invés trocar IgM para IgG, troca-se IgM para IgE. Com isso, IgE se liga ao antígeno e juntos, se ligam aos receptores de IgE (FCépis- lonR1) da superfície de basófilos, eosinófilos e mastócitos (BEM). Quando os receptores FCépislonR1 encontram IgE, promovem a degranulação das células, havendo a liberação de histamina e prostaglandinas. A histamina liberada é um potente vasodilatador e é quimicamente uma amina vasogênica e pruridogênica, causando coceira e vermelhidão. Além da histamina, ocorre a liberação de moléculas inflamatórias. Dessa maneira, não existe alergia de primeiro contato. Não é possivel atribuir características genéticas ao processo alérgico, uma vez que envolve diversos fatores. Sabe-se que filhos de pais alérgicos têm mais chance de desenvolver alergia que filhos de pais não alérgicos e que pessoas que apresentam concentração elevada de interleucina 4 são mais pré- dispostas a desenvolver alergias. A asma é uma reação alérgica nos pulmões, a qual acarreta broncoconstrição, va- sodilatação, edema e inflamação. A persistência do alérgeno permite a cronicidade da doença. Utiliza-se anti-histamínicos para evitar o edema e broncodilatadores para o aliviar a falta de ar. O diagnóstico das hipersensibilidades do tipo 1 pode ocorrer por teste cutâneo, hemograma e teste de ELISA A autoimunidade ocorre pela perda da tolerância, assim, da capacidade de reconhe- cer o que é self e do que é no self. Com isso o sistema imune adaptativo se vira contra o indivíduo. Nem sempre leva a presença de sintomas e sinais. A doença autoimune depende de um tripé, são eles os fatores genéticos, ambientais e imunoregulatórios. Podem ser em órgãos específicos ou serem sistêmicas. Elementos do sistema imunológico O hemograma é dividido em eritograma (hemácias), leucograma (glóbulos brancos) e plaquetas. Os leucócitos de modo geral vão ter a capacidade de migrar para o local onde são necessários. A espinha, por exemplo, começa como um ponto esbranquiçado, pois a lesão foi causada por uma bactéria, com essa lesão envia-se um sinal para medula, para que os neutrófilos sejam liberados e possam realizar a fagocitose. Os leucócitos que excedem a normalidade, é sinal de que há uma lesão. O aumento de leucócitos é denominado leucocitose, o aumento de neutrófilos é de- nominada neutrofilia e o aumento de linfócitos é denominado linfocitose. Já a diminuição destes, utiliza-se o sufixo “enia”. A utilização do termo “desvio à esquerda” indica que o indivíduo senta muitos bastões no sangue. Quando estamos infectados por uma bactéria, o objetivo do sistema imunológico é controlar a infecção de modo rápido. A forma como a medula responde à essa invasão é através do aumento da produção e da liberação do maior número de neutrófilos possíveis para a corrente sanguínea. Não há tempo para esperar que os bastões fiquem maduros antes de lançá-los ao combate. Esta denominação deriva do fato dos laboratórios fazerem no hemograma a listagem dos diferentes tipos de leu- cócitos colocando seus valores um ao lado do outro. Como os bastões costumam estar à esquerda na lista, quando há um aumento do seu número, dizemos que há um desvio para a esquerda no hemograma. Os leucócitos são constituídos por: neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfócitos e mo- nócitos. Existe uma proporcionalidade entre eles. Carolina Pretti – TXIV A 5 Neutrófilo Quando os neutrófilos são jovens, isto é, quando ainda estão em fase de desenvol- vimento, eles são chamados de bastões. Quando estão maduros, eles são chamados de segmentados. Os neutrófilos se apresentam inicialmente na forma de mieloblasto na medula, com o passar do tempo ele passa pelas formas de promielócito, mielócito, metamielócito, bastonete e segmentados. De bastonete para segmentado nós temos 2 estrangulamentos. São móveis e possuem a função de realizar fagocitose, para eliminar o patógeno invasor, sendo considerada a primeira linha de defesa. Na corrente sanguínea só en- contramos neutrófilos segmentados, ele só sai da medula quando está nesse estágio. Eventualmente uma célula pode escapar para corrente sanguínea antes de estar em seu último estágio de maturação ou quando a quantidade de neutrófilos maduros não foi suficiente para combater o patógeno. Em determinados casos existe uma demanda muito grande por fagocitose, em casos de infecções bacterianas por exemplos, que causam casos graves. Podemos citar a apendicite, a região inflamada é tomada por bactérias, que se reproduzem de modo acelerado, portanto é necessário mandar muito neutrófilo para corrente sanguínea, para que cheguem no apêndice e fagocitem a bactéria. Geralmente morrem após a fagocitose, dando origem ao pus. Seus grânulos finos contêm enzimas que possuem H2O2 para facilitar na fagocitose. Monócito Os monócitos são grandes células, com núcleo irregular e possuindo granulações. Eles se desenvolvem a partir da medula óssea, circula depois na corrente sanguínea por poucos dias e finalmente deslocam-se para os tecidos onde, por razões históricas, são denominados macrófagos. A sua função é de fagocitose, sendo o fagócito de segunda linha, portanto quando esgota os neutrófilos disponíveis nós temos a liberação de monócitos. São tão ou até mais eficientes que os neutrófilos. Eles também realizam apresentação e a identificação de antígeno. Por exemplo, se uma bactéria possui uma molécula de manose (açúcar). Esta é identificada pelo macrófago que irá fagocitá-la e apresentar para o linfócito T um pedaço dessa bactéria para que o linfócito reconheça e sinalize a produção de anticorpos. Eosinófilo Eosinófilo possui núcleo bilobadoe com o citoplasma preenchido por muitos grânulos róseos. O granulo do eosinófilo é mais denso que o do neutrófilo, enquanto o granulo do basófilo é mais denso do que o do eosinófilo. São móveis e realizam fagocitose, porém sua capacidade de fagocitose não é tão alta quanto a do neutrófilo. É uma célula que está elevada (eosinofilia) em duas situações clinicamente suspeitas, sendo a pri- meira em casos de alergias e a segunda em casos de parasitoses por helmintos. s eosinófilos liberam a hidrocortizona, um hormônio que diminui essas reações alérgicas e a quantidade de eosinófilos no sangue. Seu estrangulamento em quadros de alergia produz intensa coceira e vermelhidão devida a intensa vasodilatação causada pela histamina Basófilo Os basófilos vêm do mieloblasto, são móveis e têm capacidade de fazer fagocitose, porém é muito pouco eficiente e não é bem-feita. Normalmente é encontrado em pequeno número, cerca de 0,5% do total de leucócitos, se encontram elevados em casos de alergias e algumas leucemias. Possuem um núcleo irregular em forma de “S”, realiza desgranulação (liberação de histamina/heparina). Sua granulação é maior e mais densa. Mastócito O mastócito é “o basófilo” do tecido conjuntivo, originado de células hematopoiéticas situadas na medula óssea. Contém no seu interior uma grande quantidade de grânulos cheios de histamina e heparina. O seu papel mais conhecido é na reação alérgica. Desempenha também um papel de proteção, estando envolvido no sarar das feridas e na defesa contra organismos patogênicos. O mastócito não pode ser confundido com o basófilo, pois têm origens diferentes. Tanto o basófilo quanto o mastócito se originam da medula óssea e suas semelhanças levaram a acreditar que um se diferenciava no outro, no entanto evidências experi- mentais mostraram que seus precursores na medula são diferentes. O basófilo sai da medula óssea no seu estado maduro e os mastócitos circulam na sua forma imatura, apenas amadurecendo no tecido de atuação. Plasmócito O plasmócito é uma célula agranulócita com aspecto ovóide. O núcleo é mais excên- trico e deslocado do centro. São pouco numerosas no tecido conjuntivo normal, mas abundantes em locais sujeitos à penetração de bactérias (como o intestino e a pele) e nos locais onde existe inflamação crônica. Estas células têm a capacidade de produzir anticorpos contra substâncias e orga- nismos estranhos que casualmente invadam o tecido conjuntivo. Ricas em ergasto- plasma, são células antiflamatórias que se originam na diferenciação dos linfócitos B que chegam até os tecidos conjuntivos através do sangue Linfócito Os linfócitos possuem grande núcleo com pouco citoplasma. Tem pouca capacidade de secretar aquilo que produziu. Para grande produção e secreção de anticorpos ele é diferenciado em plasmócito. Os linfócitos são encontrados no sangue contribuindo para 20-30% dos leucócitos. São agranulados e de citoplasma homogêneo. Esta por- centagem aumenta nos casos de infecções virais. Numa rejeição de transplante, ob- servamos grande aumento de linfócitos. Ele reconhece os antígenos pelo resto da vida. É uma célula específica e produz resposta imune específica. Os quatro principais tipos de linfócitos são: o Linfócitos B: células B produzem anticorpos que se ligam ao patógeno para sua posterior destruição. Elas também são responsáveis pelo sistema de memória (guardam resposta contra um novo ataque do mesmo agente patógeno). Esta célula pode apresentar antígenos de natureza proteica e, quando isso ocorre, sinaliza linfócitos efetores (Th1 ou Th2), os quais liberam citocinas que alteram a classe do anticorpo. o Linfócitos T Auxiliares ou (CD4+): possuem proteína de membrana chamada CD4, que reconhece o antígeno, coordena a resposta imune e estimula a ação dos linfócitos B. São as células atacadas pelo vírus causador da AIDS. o Linfócitos T citotóxicos (ou CD8+): possuem proteína de membrana chamada CD8, que reconhece o antígeno e faz resposta de citotoxicidade. Possuem receptores específicos para um único antígeno. São capazes de destruir células infectadas quando apresentadas por outras células específicas (APC's). o Linfócitos Natural Killers ou NK: não possuem receptores específicos para um antígeno, e sim para classes de antígenos diversos. Também são capazes de destruir células infectadas ou células tumorais. Possuem citotoxicidade para célu- las invadidas por vírus e células tumorais. o Linfócitos T inibidores: inibem o sistema imune, evitando a produção de anticorpos pelos linfócitos B. Acredita-se que estejam envolvidos na inibição de doenças au- toimunes Células dendríticas São células que estão nos tecidos, ou seja, não é uma célula circulante. Encontra-se principalmente no tecido epitelial. Ela reconhece antígenos e realiza fagocitose Captação e apresentação do antígeno Após uma lesão, ocorre a liberação de citocinas pelo tecido, atraindo as células imunológicas da medula. Os primeiros a chegarem são os neutrófilos e após, em média, 10 dias chegam os monócitos ou macrófagos, realizando a fagocitose do antígeno. Os antígenos são capturados pelas células dendríticas e tecidos conectivos, poste- riormente, a ação enzimática dos lisossomos digerem suas proteínas e estes são fra- gmentadas. A partir desse momento, há a resposta imune específica, por meio da associação de fragmento do antígeno com a molécula de complexo principal de histo- compatibilidade. Esta associação expressa na sua superfície, peptídios microbianos às moléculas especializadas na apresentação de peptídios do sistema imune adaptativo. Após dado momento, tal célula migra para um linfonodo. As células dendríticas transportam sua carga antigênica para os linfonodos de dre- nagem através dos quais os linfócitos T imaturos recirculam continuamente. Dessa forma, a probabilidade de uma célula T com receptores (TCR) que possui um encaixe perfeito para o fragmento particular encontrar aquele antígeno é grandemente au- mentada pela concentração de muitos antígenos e células T na mesma localização anatômica. As células dendríticas também apresentam peptídios microbianos no baço. Microrganismos intactos ou antígenos microbianos que entram nos linfonodos e baço são reconhecidos na forma não processada pelos linfócitos B. Os antígenos também podem ser apresentados aos linfócitos B por algumas células apresentadoras de an- tígeno nos órgãos linfoides A ativação dos linfócitos T imaturos necessita do reconhecimento de complexos peptídio-MHC apresentados nas células dendríticas. Pelo fato de os receptores de células T serem específicos para peptídios associados ao MHC, esses linfócitos podem interagir somente com antígenos associados a células (porque as moléculas de MHC são proteínas da superfície celular), e não com antígeno livre. Esta característica é necessária porque todas as funções dos linfócitos T são dependentes de suas intera- ções físicas com outras células. Para responder, as células T necessitam reconhecer os antígenos e os coestimula- dores. O reconhecimento do antígeno fornece especificidade a resposta imune e a Carolina Pretti – TXIV A 6 necessidade de coestimulação garante que as células T respondam aos microrganismos (os indutores das moléculas coestimulatórias), e não as substâncias inofensivas. Os linfócitos B utilizam seus receptores de antígenos (moléculas de anticorpo ligado à membrana) para reconhecer os antígenos de muitos tipos químicos diferentes. Dessa maneira, o processo é demorado, pois apenas um linfócito possui o encaixe correto. A ocupação dos receptores de antígenos e outros sinais disparam a proliferação e diferenciação do linfócito. Com isso, após a ativação, ocorrerá a produção de citocinas e outras substâncias, para acionar o linfócito B, que produzirá o anticorpo. Ocorre, então, a diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos, células que produzem muitos anticorpos. Assim, se o linfonodo estiver aumentado pode significarresposta imune em andamento. Imunoglobulinas São as principais moléculas do sistema imune, sendo sinônimos do termo anticorpo. Essas imunoglobulinas podem ser identificadas por meio de eletroforese de proteí- nas, que é a separação de proteínas por meio de sua carga elétrica e massa molecular. As proteínas leves são mais afastadas e as mais pesadas não. Conforme a corrente elétrica passa são formadas as frações de proteína. As fitas são mergulhadas em solução corante, para que possa se observar as frações. A fita também é passada por um leitor de densidade, para que seja realizado a construção de um gráfico, aque- las que absorvem muito corante, tem maior contribuição no desenho. Esse exame pode ser pedido em casos de distúrbios renais, lesões por queimadura, desnutrição, diarreia. As proteínas são estruturas complexas compostas de aminoácidos. A principal pro- teína que temos no organismo é a albumina, importante para controlar a pressão coloidosmótica. Temos as alfas (1 e 2), beta e gama globulinas Gama globulinas são os anticorpos propriamente ditos. Eles têm por função neutra- lizar corpos estranhos (por meio de um cercamento), ativar o sistema complemento e fazer opsonização. O anticorpo não mata e nem destrói. A opsonização é a facilitação da fagocitose. Quando um antígeno entra no organismo, uma série de imunoglobulinas irão neutraliza-lo. Posteriormente, as imunoglobulinas en- contrarão na superfície do fagócito receptores para sua porção Fc, sendo mais fácil para o fagócito englobar o antígeno com a presença de imunoglobulinas, do que sem elas. Quando isso ocorre as imunoglobulinas são chamadas de opsonina Os anticorpos são produzidos sempre, pois estamos sempre em contato com cor- pos estranhos e é observado na eletroforese de proteínas Se o paciente não apresenta a curva para gama globulinas evidente, temos o caso de uma agamaglobulinemia. É uma imunodeficiência primária, portanto de ordem gené- tica, que faz com que os corpos estranhos não sejam neutralizados, podendo se re- produzir. Caso a curva de gama globulinas esteja aumentada pode-se tratar de uma resposta imune muito intensa, que pode ser para o não próprio (corpos estranhos) e para próprio (doença autoimune) O linfócito B é responsável por produzir os anticorpos. Existem alguns quadros de linfomas, leucemias, plasmocitoma, onde as células B se apresentam em grande quan- tidade. Todos os tipos de imunoglobulinas serão produzidas pelo mesmo linfócito B ati- vado mediado por citocinas, compreendendo um processo chamado de troca de isoti- pos. O anticorpo é uma molécula em forma de “Y”, que possui 4 cadeias de aminoácidos, elas são divididas em cadeias leves e cadeias pesadas. Temos áreas que se ligarão com os antígenos, que são chamadas de sítios de ligação. As cadeias leves podem ser de dois tipos, kappa ou lambda. Já as cadeias pesadas podem ser do tipo alfa, delta, gama, entre outros. As imunoglobulinas existentes são 5 e serão formadas de acordo com o tipo de cadeia pesada. IgA cadeia pesada tipo α, IgD cadeia pesada tipo δ, IgE cadeia pesada tipo ε, IgG cadeia pesada tipo γe IgM - cadeia pesada tipo μ. O que diferencia a IgG como resposta a corpos estranhos diferentes são as por- ções variáveis (regiões V), que formam os sítios de ligação. O anticorpo tem especifi- cidade, já que cada anticorpo reage (neutraliza) com um patógeno diferente. São essas regiões que garantem especificidade. Os domínios variáveis são os da extremidade. As pontes dissulfeto formam a região da dobradiça, que dá flexibilidade a molécula Uma substância papaína tem a capacidade de quebrar as pontes de dissulfeto, gerando dois pedaços da imunoglobulina A porção Fab (“F” – fragmento; “ab” – ligação com o antígeno) são a junção de cadeias leves e cadeias pesadas. A IgM é um pentâmero, sendo a segunda imunoglobulina mais abundante no plasma. É a primeira Ig a ser produzida contra um patógeno, assim, é a Ig de resposta primária a um patógeno. É a marcadora de fase aguda de uma doença, pois é capaz de se ligar com mais corpos estranhos e ser mais efetiva A IgG é um monômero, sendo a imunoglobulina mais abundante no plasma. Está pre- sente no leite materno em pequenas quantidades e é a única Ig a atravessar a pla- centa. É marcadora de fase crônica de doença e pode representar “cicatriz soroló- gica”, que significa que houve uma resposta, porém que o indivíduo não desenvolveu a doença, como é o caso de quando se toma uma vacina, sendo uma marca do sistema imune. É a Ig de resposta secundária a um patógeno e é considerado um anticorpo de memória A IgA pode apresentar a forma de monômero (presente no plasma) ou dímero (presente em mucosas). As mucosas estão em contato permanente com o meio am- biente e, portanto, esta é a imunoglobulina mais eficiente. Para isso temos uma peça “J” e uma peça secretora para que a molécula passe da corrente sanguínea para dentro da célula mucosa e depois para a superfície da mucosa. Está abundantemente presente no leite materno em forma de dímero, faz com que o bebê adquira anticor- pos contra os principais patógenos do ambiente A IgD é um monômero e possui a porção Fc extremamente grande. No plasma está em uma concentração próxima de zero. Sua função ainda é incerta, porém, aparen- temente, é receptor da célula B. Não aparece em respostas contra antígenos, como as outras A IgE é um monômero com 5 domínios. Está presente em pouca quantidade no plasma e é produzido em resposta secundária, em processos alérgicos e parasitoses (principalmente por helmintos). Sistema complemento O sangue é composto de 2 fases, uma com elementos mais sólidos (plasma) e outra com líquidos (soro). O soro é a parte líquido onde os elementos de coagulação foram consumidos e é colhido em tubo seco. O plasma colhido em tubo com anticoagulante, para preservas os elementos de coagulação O sistema complemento consiste em um conjunto de proteínas que interagem umas com as outras e com outras moléculas do sistema imune de maneira altamente regu- lada para gerar produtos que eliminam os microrganismos. De modo geral, a função do complemento é complementar a ação do anticorpo, uma vez que o anticorpo neu- traliza e o complemento lisa. O sistema complemento pode ser ativado pelos microrganismos na ausência de an- ticorpos (resposta imune inata) ou pelos anticorpos ligados aos microrganismos (res- posta imune adquirida). A ativação do sistema complemento acontece de acordo com 3 vias, as quais se diferem em como são iniciadas, mas compartilham as etapas finais, desempenhando as mesmas funções efetoras. Em que as proteínas ativadas são enzimas proteolíticas que lisam outras proteínas do complemento. Assim, a ativação não segue a sequência numérica das proteínas e o processo de ativação ocorre “em cascata”. Ainda que o sistema complemento seja um sistema predominantemente de lise ce- lular este também possui outras funções, como a opsonização e estimulação da res- posta inflamatória. Na opsonização mediada pelo sistema complemento, quando um antígeno entra no organismo, algumas proteínas do complemento se ligarão a superfície deste. Posteri- ormente, as proteínas do complemento encontrarão na superfície da célula fagocitá- ria receptores de complemento, sendo mais fácil para a célula fagocitária englobar o antígeno com a presença do complemento. A estimulação da resposta inflamatória ocorre pelas anafilotoxinas, uma vez que as frações que foram clivadas e não foram usadas no processo de formação do com- plemento (C3a, C4a e C5a), atraem leucócitos e monócitos para o local da ativação do complemento, atuando de forma quimiotática. Esse processo será realizado para evi- tar que os restos do microrganismo após a lise permaneçam no tecido, evitando novas infecções. 1. VIA CLÁSSICA Esta via é ativada por uma molécula de anticorpo ligada a antígenos (IgG ou IgM), formando o complexo antígeno-anticorpo. Durante a via, uma proteína ativa a outra por meioda clivagem, tornando a próxima ativa. Ademais, todas as vezes que ocorrer clivagem, sempre ocorrerá em A e B. A via é iniciada pela atração por parte do complexo antígeno-anticorpo, da proteína C1. A proteína C1 cliva a proteína C4 em duas partes, sendo essas C4a e C4b, sendo que só permanece C4b na superfície. C4b, por sua vez, cliva C2 formando C2a e C2b, sendo que só permanece C2a na superfície. As proteínas C4b e C2a se juntam e formam um complexo proteico C4b2a ou C3 convertase, que clivará o C3 em C3a e C3b, sendo que só permanece C3b na superfície. Carolina Pretti – TXIV A 7 Assim, o complexo C4b2a3b ou C5 convertase é formado e clivará C5 em C5a e C5b, sendo que só permanece C5b na superfície, formando o complexo C4b2a3b5b. A partir de agora, inicia-se a etapa comum a todas as vias, seguindo a ordem númerica, portanto teremos a ligação de C6, C7, C8 e C9, mas temos várias moléculas de C9, portanto temos a formação de um canal chamado de poliC9 (complexo de ataque a membrana), que perfura a membrana da bactéria. Esse canal é hidrofilico por dentro e hidrofóbico por fora, sendo assim ao entrar água pela parte central, temos a lise osmótica, que destrói a bactéria. 2. VIA ALTERNATIVA Esta via não depende do anticorpo. O C3 não é clivado apenas no processo iniciado por C1, sendo clivado continuamente e em quantidade reduzida na corrente sanguínea. Assim, se há a presença de um microrganismo, C3b irá reconhece-lo e opsoziná-lo. Ao se ligar à membrana do micror- ganismo, forma-se um C3 convertase a partir de C3b junto a proteína Bb. Formada a C3 convertase (C3bBb), há a clivagem em larga escala de C3 em C3a e C3b. C3b opsoniza mais microrganismos e leva as etapas finais da ativação ao formar C5 con- vertase, entrando, assim, na etapa comum. 3. VIA DA LECTINA O organismo humano produz um complexo proteico chamado de lectina ligadora de manose (MASP1 e MASP2). Na via da lectina ligadora de manose há o reconhecimento dos microrganismos através da manose presente em sua parede celular. Há a formação C3 convertase a partir de C4b junto a C2a, as quais foram clivadas pelos MASPs. Formada a C3 convertase, há a clivagem em larga escala de C3 em C3a e C3b. C3b opsoniza mais microrganismos e leva as etapas finais da ativação ao for- mar C5 convertase, entrando, assim, na etapa comum. Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) Fisiologicamente, as nossas células estão livres da ação do sistema complemento devido a molécula CD59 que inibe a ação do complexo C5, C6, C7, C8 e previne o recrutamento de C9 para formar o poro. Se uma das proteínas do CD59 tem falha na expressão, permite a ação do sistema complemento, assim forma um complexo de ataque a membrana, assim o poro é formado e entra água na célula, causando a lise celular. Assim, a proteína CD59 é a principal molécula anti-sistema complemento. Os indivíduos atingidos pela HPN possuem falha na expressão da CD59, sendo assim, o sistema complemento pode atuar nas células humanas e como o sistema comple- mento está no plasma, as células sanguíneas acabam sendo mais afetadas, uma vez que as hemácias possuem elevada concentração de CD59. O indivíduo com HPN apresenta hemácias perceptíveis pela urina, principalmente a urina da manhã, que fica muito escura devido a ruptura da hemácia e a passagem da hemoglobina pelo glomérulo, a qual vai para a urina. O termo paroxística é dado pois o evento ocorre em diferentes intensidades e noturna pois antes se acreditava que a hemólise ocorria somente a noite. Conforme o dia, a cor da urina fica mais clara, pois o indivíduo ingere líquidos que dissolvem a hemoglobina. Além da urina escura, teremos a presença de hemorragias subcutâneas (petéquias e púrpuras). Inflamação De modo geral, a inflamação é desencadeada por uma lesão celular. A membrana celular é constituída de fosfolípides e quando a ruptura, as fosfolípides se dispersam e sofrem a ação da fosfolipase A2, formando o ácido aquosa-pentanóico (ácido aracdónico). O ácido aracdónico pode ser metabolizado pela cicloxigenase (COX) produ- zindo prostaglandinas ou pela lipoxigenase (LOX) produzindo leucotrieno (bronconstri- tor). Assim, as prostaglandinas são produzidas no foco da inflamação e juntamente com a bradicinina, serotonina, histamina, entre outros mediadores, provocam a vaso- dilatação permitindo a passagem de neutrófilos, seguidos por monócitos e linfócitos, os quais possuem o objetivo de fagocitar Ao se tratar dos sinais cardinais: o Dor: é um sinal de alerta do organismo perante a lesão. A bradicinina sensibiliza os nociceptores e atua como um mediador químico inflamatório. Por ser uma cinina vasoativa, a ativação de seus mediadores, induz a inflamação pela liberação de citocinas pró-inflamatórias, aumenta a permeabilidade vascular e gera edema, calor e rubor o Calor/febre é provocado pelas prostaglandinas juntamente com as citocinas (IL- 1, IL-6 e TNF) que irão sinalizar o cérebro e provocar febre. As interleucinas 1 e 6 e o TNF irão passar ativar o fígado que produzirá a proteína C reativa, indicando que está ocorrendo um processo inflamatório. Sua função é diminuir o ponto ótimo da ação das proteínas do patógeno em ação, mas não chega a desnaturar as proteínas do patógeno. A função dos antipiréticos é fazer com que as proteínas do organismo humano não se desnaturem e não ocorra a convulsão. A interleu- cina-1 estimulam os sistemas enzimáticos que produzem diversos mediadores quí- micos inflamatórios. A interleucina-6 estimulam a maturação, ativação e diferen- ciação de algumas células inflamatórias. O fator de necrose tumoral age nas cé- lulas endoteliais promovendo vasodilatação e estimulando as quimiocinas quimiotá- xicas para leucócitos. o Rubor/eritema: diz respeito a vermelhidão local, que ocorre devido ao aumento do fluxo sanguíneo causado pela vasodilatação local (hiperemia). Assim a hiperemia é causadora do eritema. o Tumor/edema: diz respeito ao acúmulo de líquido (plasma) no interstício, formando o exsudato. No foco inflamatório também serão liberadas citocinas as quais, em conjunto com as outras moléculas citadas, promovem uma mudança no comportamento das células endoteliais. Dessa forma, as citocinas induzem a expressão de proteínas de adesão (selectinas) pelas células endoteliais. Quando o leucócito entra em contato com o en- dotélio ele se fixa, uma vez que tanto o endotélio quanto o leucócito possuem selectinas. Após a adesão, a força do sangue permite que os leucócitos rolem sobre o endotélio e com a vasodilatação induzida pelas prostaglandinas, gera-se poros entre as células endoteliais. Os leucócitos então migram do vaso sanguíneo para o tecido e irão fagoci- tar o patógeno. As prostaglandinas são responsáveis pela formação da coriza Citocinas As citocinas são polipeptídeos ou glicoproteínas extracelulares não-antígeno espe- cíficas, hidrossolúveis, as quais podem alterar o comportamento ou as propriedades da sua célula produtora ou de células adjacentes. São sintetizadas em resposta à estímulos inflamatórios ou antigênicos e são res- ponsáveis por regular a duração e intensidade das respostas especificas por influen- ciarem o crescimento e a diferenciação de linfócitos. Elas se ligam aos receptores específicos da célula-alvo, célula que apresenta o re- ceptor para a citocina, deflagrando as vias de transdução de sinais, que alteram a expressão dos genes na célula-alvo. Dessa maneira, a citocina comanda a resposta imune inata e adaptativa, assim como a resposta inflamatória e trabalham no crescimento e diferenciação celular (mudança de expressão do gene). É responsável por despertar o linfócito (principalmente o TCD4+), que começa a liberar mais citocina, desencadeando a proliferação celular, fator de diferenciação celular, angiogênese, hematopoese e quimiotaxia (locomoção orientada e unidirecional ao longo de um gradiente químico, causado pela diferença de concentração de determinadas substâncias.). Propriedadesgerais 1. As citocinas são produzidas durante as fases de ativação e efetora da imunidade inata e adquirida e servem para mediar e regular as respostas imunes e inflama- tórias São responsáveis por recrutar células efetoras para as áreas de lesão tecidual e por induzir a geração e maturação de novas células a partir de precursores. Além disso, contribuem para a especialização das respostas imunes mediante a ativação de diferentes tipos de células efetoras. 2. A secreção de citocinas é um evento breve e autolimitado Quando a célula é ativada, há transcrição de genes para que citocinas sejam for- madas e secretadas, ou seja, as citocinas não ficam armazenadas nas células para serem secretadas a qualquer momento 3. Uma mesma citocina é produzida por diversos tipos de células. Principalmente por linfócitos e macrófagos ativados 4. Pleiotropismo. Caracteriza-se como a capacidade de um alelo de interferir em diversas áreas do organismo. A citosina é pleiotrópica uma vez que age em várias células e possuem diversos de efeitos adversos. 5. As citocinas costumam exercer múltiplos e deferentes efeitos sobre a célula alvo. As citocinas influenciam a atividade, a diferenciação, a proliferação e a sobrevida da célula imunológica, assim como regulam a produção e a atividade de outras citocinas, que podem aumentar (pró-inflamatórias) ou atenuar (anti-inflamatórias) a resposta inflamatória. 6. As ações das citocinas muitas vezes são redundantes, ou seja, diversas citocinas possuem o mesmo mecanismo de ação. Do ponto de vista adaptativo, a redundância é extremamente importante, pois caso haja alteração em um tipo de citocina, outra consegue “substitui-la”. Do ponto de vista terapêutico, a redundância é dificultadora, pois ao tentar inibir uma citocina visando bloquear sua ação, outra consegue “substitui-la” e a terapêutica torna-se ineficaz. Carolina Pretti – TXIV A 8 7. Algumas citocinas influenciam a síntese de outras citocinas. Se assemelha ao mecanismo de feedback, podendo ser ele positivo ou negativo. Com frequência, são formadas em cascata, ou seja, uma citocina estimula suas células-alvo a produzirem mais citocinas 8. As citocinas muitas vezes influenciam a ação de outras citocinas (sinergia ou anta- gonismo) A sinergia ocorre quando citocinas diferentes apresentam efeitos potencializados ao atuarem juntas. O antagonismo ocorre quando a ação de uma citocina anula a ação de outra. Sendo que este antagonismo depende do comportamento do invasor e da concentração da citocina para a ação do antagonismo. 9. As citocinas iniciam a sua ação por ligação a receptores específicos nas super- fícies das células alvo. Grande parte das citocinas tem na composição de seus receptores a formação de uma cadeia gama comum, a qual faz um anteparo para que a citocina possa se ligar ao seu correspondente. As citocinas possuem ação autócrina (ação na mesma célula que secretou), pa- rácrina (ação na célula próxima) e endócrina (ação nas células alcançadas pela circula- ção sanguínea). 10. A expressão de muitos receptores de citocinas é regulada por sinais específicos (positivos ou negativos). 11. Para muitas células, as citocinas atuam como reguladores da divisão celular (fa- tores de crescimento). Categorias As citocinas podem ser agrupadas em diferentes categorias baseadas nas suas funções ou suas origens, mas é importante lembrar que devido ao fato de elas pode- rem ser produzidas e agir em diferentes de células. 1. MEDIADORES E REGULADORES DA IMUNIDADE INATA Uma das primeiras respostas do sistema imune inato a uma infecção e dano tecidual é a secreção de citocinas pelas células teciduais, que é uma resposta crítica para resposta inflamatória aguda. As citocinas da imunidade inata são produzidas principal- mente por macrófagos teciduais e células dendríticas. A maioria destas citocinas têm ação parácrina, sendo que em algumas infecções graves, uma quantidade suficiente de citocinas pode ser produzida de tal forma que elas entram na circulação e passam a ter ação endócrina. As citocinas da imunidade inata desempenham vários papéis, seja induzindo inflama- ção, inibindo replicação viral ou promovendo respostas de célula T e limitando as res- postas imunes inatas. o TNF-alfa – Fator de necrose tumoral O fator de necrose tumoral (TNF ou TNF-alfa) é um mediador da resposta inflama- tória aguda a bactérias e outros patógenos, sendo responsável pela apoptose da célula (por meio da via extrínseca), proliferação celular, diferenciação, inflamação, combate tumores e replicação viral. O TNF-alfa possui ação local e sistêmica. O nome desta citocina é erróneo e deriva de sua identificação original como uma substância sérica (fator) que causava necrose tumoral, agora conhecido como o re- sultado da inflamação e trombose de vasos sanguíneos tumorais. O TNF é produzido por macrófagos, células dendríticas, linfócitos, células NK e mas- tócitos. A produção de TNF pelas células é estimulada pelos PAMPs e DAMPs, sendo o principal estímulo a presença de lipopolissacarídeos (LPS) que compõem a membrana das bactérias GRAM+. TLRs, NLRs e RLRs podem induzir a expressão do gene do TNF, em parte pela ativação do fator de transcrição NF-kB. Muitos produtos microbianos diferentes podem, dessa maneira, induzir a produção de TNF. Quando liberada em baixas concentrações, esta citocina interage com receptores presentes nas células endoteliais, promovendo vasodilatação, aumentando a permea- bilidade vascular e estimulando quimiocinas, as quais apresentam ação quimiotáxica em relação aos leucócitos. Posteriormente, esta citocina induz a presença de moléculas de adesão do endotélio (selectinas e integrinas) possibilitando a diapedese e, acarre- tando, um processo inflamatório local. Além disso, o TNF-alfa promove nas células endoteliais o início da síntese de secreção da interleucina-1 e da interleucina-6, as quais ativarão os neutrófilos e auxiliarão de forma redundante o fator de necrose tumoral. Dessa maneira, ao se tratar da inflamação local, observa-se que o TNF-alfa apresenta ação autócrina e parácrina. Quando liberada em moderadas concentrações, como em um quadro de infecção na garganta, por exemplo, além da resposta local, a produção de citocinas (TNF-alfa, IL- 1 e IL-6) atinge a corrente sanguínea, passando a ter ação endócrina. Nas células hipotalâmicas, a IL-1 e TNF-alfa (pirógenos endógenos) aumentam as prostaglandinas e elevam a temperatura corporal*, elevando ao máximo a eficiência da resposta, uma vez que as reações se tornam mais rápidas. No fígado, o TNF-alfa e a IL-1 induzirão a formação de proteínas de fase aguda de inflamação como a proteína amilóide A (1) e o fibrinogênio (2), enquanto a IL-6 induzirá a PCR (3). Na medula óssea, estas citocinas aumentam a hematopoese, elevando a concentração de leucócitos * Nas infecções virais, o quadro febril é positivo, pois este inibe a replicação viral, porém para a bactéria não há alteração. (1) Amilóide A: proteína pró-inflamatória com deposito extracelular e intracelular, a qual atua aumentando o processo inflamatório com a indução de outras citocinas pró- inflamatórias. (2) Fibrinogênio: atua na coagulação, aumentando as chances de reparo (3) PCR: é sensível a IL-6, aumento a sua concentração ao contato com essa citocina, identificando a inflamação aguda. Além disso, é uma opsonina inespecífica metabólica que assim como a C3b (sistema complemento), se adere em células específicas for- mando um receptor para o macrófago e células dendríticas Quando liberada em altas concentrações, como em um quadro sepse gerada pela SRIS associada a bacteremia, além da resposta local, quadro febril, indução de prote- ínas de fase aguda e aumento da hematopoiese, há um processo de inflamação sis- têmica. Este quadro é caracterizado por perda generalizada do tônus da musculatura vascular lisa, vasodilatação sistêmica, queda da frequência cardíaca e do débito cardí- aco,diminuição da pressão tissular, diminuição da trombomodulina, aumento do fator tecidual (pró-coagulante) e aumento do risco de trombose intravascular, gerando assim um quadro de choque séptico (4) ou endotóxico (5), devido à queda do débito cardíaco e aumento da permeabilidade vascular. O paciente começa a consumir tudo que tem associado à glicose, esgotando a glicose circulante e das reservas, acarretando um quadro de caquexia (6). (4) Choque séptico: condição que representa grande risco a vida, decorrente da en- trada de bactérias na corrente sanguínea e é mediado em grande parte pelo TNF- alfa. (5) Choque endotóxico: assim denominado pois são as endotoxinas bacterianas que induzem a inflamação sistêmica, sendo na maioria das vezes o LPS e o peptídeoglicano (6) Caquexia: síndrome associada à perda de massa celular, reduzida ingestão de ali- mento, diminuição de atividade física e acelerada degradação de proteínas. Esta dis- função metabólica é mediada por citocina, principalmente, o TNF. O TNF-alfa induz o catabolismo de adipócitos e a degradação da proteína muscular, além de diminuir a glicogenólise. Por essa razão, o TNF também é chamado de caquetina. o Interleucina 1 A Interleucina-1 (IL-1) também é um mediador da resposta inflamatória aguda e tem ações redundantes ao TNF-alfa, com exceção da indução de apoptose. A IL-1 é produzida por macrófagos e monócitos, assim como por células não imuno- lógicas, tais como células epiteliais e células endoteliais ativadas durante lesão celular, infecção, invasão e inflamação. Apresenta efeito autócrino e parácrino nas células endoteliais e linfócitos T, junta- mente com a interleucina-6 e o TNF-alfa. Juntamente com o TNF-alfa apresenta efeito endócrino ao atingir a corrente sanguínea, agindo em diversos órgãos, como no hipotálamo e fígado. Além disso, estimula a formação de neutrófilos e plaquetas. Esta citocina é um elo entre a resposta imune inata e a adaptativa. Quando uma célula dendrítica ou um macrófago fagocita o patógeno, há a liberação de IL-1 para o entendimento da invasão. No órgão linfóide secundário, assim que o linfócito T é infor- mado da invasão, ele ativa o gene para a produção de IL-2, que tem uma ação autó- crina e tem a indução de proliferação celular (pró-mitótico). Antes da indução, a célula já saberá as características do invasor, se transformando na célula efetora (célula em seu último estágio de diferenciação). Na ausência de interleucina-1, não haveria proliferação de linfócitos T, uma vez que esta só ocorre na presença de interleucina- 1 ativada por esta agir sobre o linfócito T. o Interleucina-6 A IL-6 é produzida por macrófagos, linfócitos T e células endoteliais ativadas durante lesão celular, infecção, invasão e inflamação. Apresenta ação redundante a interleucina-1 e o TNF-alfa Promove a indução de proteínas plasmáticas de fase aguda nos hepatócitos, como a PCR (proteína C reativa) o Interleucina-12 Esta é a primeira citocina importante ao se tratar de patógenos intracelulares A IL-12 é secretada pelos linfócitos B, neutrófilos, células dendríticas e macrófagos após a ativação por células apresentadoras de antígenos (através do contato entre antígeno e TLRs) Funciona como uma ponte entre a imunidade inata e a imunidade adquirida. Ela esti- mula a produção de Interferon gama (INF-gama) pelas células NK e pelos linfócitos Carolina Pretti – TXIV A 9 TCD4 tipo 1, aumentando as respostas citotóxicas, e induz a diferenciação dos linfó- citos T Helper (Th0 → Th1 ou Th2), os quais são produtoras de interferon. A IL-10 tem uma ação antagônica a ação da IL-12. o Interleucina-10 A IL-10 é a principal citocina anti-inflamatória e atua inibindo as citocinas pró-infla- matórias e estimulando a produção endógena de citocinas antiinflamatórias. Todas as células estimuladas por IL-10, tem uma diminuição na expressão do MHC II, ou seja, a resposta imune entra em declínio com a IL-10. É caracterizada por suprimir a produção de citocinas em CD4 e macrófagos. Esta, inibe a síntese de IL-2, TNF e IL-1 (e, consequentemente Th1), bem como impede a produção de IFN-gama pelas células NK. Atua também aumentando a produ- ção e diferenciação de células B. Seus efeitos supressivos sobre as células Th1 podem ser clinicamente úteis em prevenir a rejeição de transplantes e tratar doenças autoimunes mediadas por células T. o Interferon tipo I – IFN-alfa, IFN-beta, IFN-épsilon Os IFN da imunidade inata são os do tipo I que são divididos em alfa e beta. A forma alfa é produzida por leucócitos e a forma beta por fibroblastos em resposta a uma infecção viral Os interferons induzem um estado de resistência antiviral em células teciduais não infectadas. O vírus, ao replicar-se, ativa o gene codificante do interferon. Ao agir de forma autócrina, aumenta a expressão de moléculas para que a célula fique mais suscetível ao linfócito TCD8+. Como por exemplo a expressão de MHC de classe I, que aumenta a apresentação de antígeno ao TCD8+. Este linfócito chega nas células infectadas, localiza o epítopo e o degranula. Ao agir de forma parácrina, o interferon sintetizado deixa a célula produtora, liga- se à membrana celular das células adjacentes não infectadas e ativa o gene codifi- cante de proteínas antivirais. Estas proteínas antivirais, por sua vez, vão impedir a replicação do vírus, quando este tentar replicar-se nessas células. Dessa maneira, diminui a permissividade ao vírus, a fim de preservar células que não estão infectadas e mostrar ao sistema imune as células que estão infectadas. Os IFN são produzidos na fase inicial da infecção e constituem a primeira linha de resistência a muitas viroses. Assim, atuam inibindo a replicação viral e aumentando a expressão de MHC tipo 1, na própria célula que o produziu (autócrino) e nas células vizinhas (parácrino) 2. MEDIADORES E REGULADORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA o Interleucina-2 As citocinas da imunidade adquirida são, geralmente, produzidas pelas células T (prin- cipalmente Th0) através da IL-1 que se conecta aos receptores dessa célula A IL-2 tem ação autócrina, pois age na mesma célula que a secretou e tem capa- cidade de ativação, indução e proliferação dos linfócitos. No entanto, primeiro ela irá reconhecer as citocinas de diferenciação, como IFN- gama e TNF, as quais determinam o comportamento do invasor e ativam monócitos, neutrófilos e células NK, apresentadas pelas células apresentadoras de antígenos, para se diferenciar em células Th1, Th2 ou Th17 e depois realizar a proliferação celular. Ademais, a IL-2 aumenta a produção de citocinas IFN-gama e IL-4, induzindo fatores de transcrição gerais para aumentar a resposta (pró-resposta). Além disso, age nos linfócitos B induzindo a proliferação de anticorpos e nas células NK, induzindo a ativi- dade de apoptose. Sendo assim, a IL-2 contribui para a geração e a propagação de respostas imuno- lógicas específicas do antígeno. o Interferon tipo 2 – IFN-gama São produzidos por linfócitos T, células dendríticas e células NK. O INF-gama é responsável por induzir os sistemas de apoptose do linfócito TCD8, ativar macrófagos e aumentar a expressão de MHC (I e II), na presença de patógenos intracelulares. No macrófago, induzem a produção de EROS (espécies reativas de oxigênio) e hi- drolases (enzimas que degradam os microrganismos) aumentando a atividade microbi- cida e incentivando a produção de IL-12 pelos macrófagos. No linfócito B, auxilia a mudança de classe anticórpica de IgM para IgG opsonizantes e anticorpos ativadores do sistema complemento, destruindo rapidamente os patógenos. Os macrófagos e as células dendríticas após o reconhecimento dos macrófagos sintetizam e secretam IL-12. A IL-12 induz a diferenciação das células Th0 em Th1 e iniciam a produção do INF-gama, sendo que a produção deste também é induzida pelas células NK. o Interleucina-5 Também é produzida pelas células Th2 e aumenta a produção de eosinófilos. Ade- mais, é responsável
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