Seminário Leucemia linfoblástica aguda

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25/05/2021 Seminário Leucemia linfoblástica aguda
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Seminário
Introdução
A leucemia linfoblástica aguda é um proli maligno
fermentação de células linfóides bloqueadas em um estágio inicial de
diferenciação que pode invadir medula óssea, sangue,
e sítios extramedulares. Nos EUA, sua incidência
foi estimado em 1,57 por 100 000 pessoas em 2014, com
aproximadamente 5960 novos casos diagnosticados e 1470 mortes
em 2018. 1,2 A proporção de homens para mulheres é de cerca de 1 · 2: 1, 2 e este
a doença é mais freqüentemente relatada em crianças. Era
a incidência específica é mais alta em crianças de 1 a 4 anos,
em seguida, cai drasticamente durante a infância (5-14 anos),
adolescência e idade adulta jovem (15-39 anos), atingindo
o ponto mais baixo entre 25 e 45 anos. 1 apenas
um pequeno aumento na incidência desta doença é
visto após esta faixa etária, com cerca de 60% dos casos agudos
leucemia linfoblástica diagnosticada antes da idade de
20 anos de idade. 1 O resultado melhorou consideravelmente
nas últimas quatro décadas, com um aumento de 5 anos no total
sobrevivência de 31% em 1975 para quase 70% em 2009. No entanto,
esses resultados escondem disparidades importantes; embora 5 anos
a sobrevida global atingiu 90% em crianças com quadro agudo
leucemia linfoblástica, apenas 25% dos pacientes com mais de
50 anos estavam vivos 5 anos após o diagnóstico, destacando
a necessidade de mais melhorias no tratamento para idosos
pacientes adultos (≥40 anos). 3-5 Além disso, embora
a sobrevida geral melhorou de 1995 a 2009 em baixa,
países de renda média e alta, tratamento básico para
leucemia não está disponível de forma consistente em alguns
países de baixa e média renda, e permanecem
disparidades importantes entre países individuais. 6
Na última década, grandes progressos foram feitos em
a compreensão da leucemia linfoblástica aguda
fisiopatologia com os avanços da biologia molecular,
e o tratamento também está mudando com o desenvolvimento de
Imunoterapia.
Fatores predisponentes
Embora a maioria da leucemia linfoblástica aguda surja em
indivíduos saudáveis, suscetibilidade genética herdada e
fatores de risco ambientais foram identificados em alguns
pacientes (painel; apêndice pp 2–4).
Suscetibilidade genética
Na população pediátrica, várias síndromes genéticas
foram identificados que predispõem os indivíduos a doenças agudas
leucemia linfoblástica e variantes alélicas comuns
têm sido associados ao aumento da suscetibilidade a doenças
com efeito aditivo. 7 Portanto, a base genética
parece ser poligênico. Genes identificados em todo o genoma
estudos de associação para esta doença estão diretamente envolvidos em
proliferação e diferenciação de células sanguíneas, sugerindo
que a variante genética herdada provavelmente contribuiu
diretamente a uma vulnerabilidade genética de células hematopoiéticas,
levando à iniciação e promoção da tumourogênese em
útero e pós-natal. É importante ressaltar que a triagem de genética
suscetibilidade não é recomendada, pois a maioria das crianças com
variantes genéticas associadas nunca irão desenvolver
leucemia linfoblástica.
Fatores Ambientais
A evidência epidemiológica sugere que alguns
leucemias pediátricas podem ser iniciadas no útero e, para
gêmeos idênticos com leucemia concordante, esta possibilidade
foi fortemente endossado por estudos moleculares
Leucemia linfoblástica aguda
Florent Malard, Mohamad Mohty
A leucemia linfoblástica aguda se desenvolve em crianças e adultos, com um pico de incidência entre 1 ano e
4 anos. A maioria da leucemia linfoblástica aguda surge em indivíduos saudáveis e fatores predisponentes, como hereditários
suscetibilidade genética ou exposição ambiental foram identificadas em apenas alguns pacientes. É caracterizado por
anormalidades cromossômicas e alterações genéticas envolvidas na diferenciação e proliferação de linfoides
células precursoras. Junto com a resposta ao tratamento, essas anormalidades são fatores prognósticos importantes. Risco de doença
a estratificação e o desenvolvimento de protocolos de quimioterapia intensificada melhoram substancialmente o resultado de
pacientes com leucemia linfoblástica aguda, particularmente em crianças (1-14 anos), mas também em adolescentes e jovens
adultos (15–39 anos). No entanto, o resultado de adultos mais velhos (≥40 anos) e pacientes com quadro agudo recidivante ou refratário
a leucemia linfoblástica permanece pobre. Novas estratégias imunoterapêuticas, como anticorpos monoclonais e
As células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) estão sendo desenvolvidas e, nos próximos anos, podem mudar as opções para
tratamento da leucemia linfoblástica aguda.
Lancet 2020; 395: 1146–62
Departamento de Clínica
Hematologia e celular
Terapia, Saint-Antoine
Hospital, AP-HP, Sorbonne
Universidade, Paris, França
(F Malard MD,
Prof M Mohty MD) ; e
Sorbonne University, INSERM,
Centro de Pesquisa Saint-Antoine,
Paris, França (F Malard,
Prof M Mohty)
Correspondência para:
Prof Mohamad Mohty,
Departamento de Clínica
Hematologia e celular
Terapia, Hospital Saint-Antoine,
AP-HP, Sorbonne University,
Paris 75012, França
mohamad.mohty@inserm.fr
Veja o apêndice online
Estratégia de pesquisa e critérios de seleção
Pesquisamos PubMed, Embase e a Biblioteca Cochrane por
artigos e resenhas publicados em inglês entre 1º de janeiro de 2014,
e 1 ° de maio de 2019; embora referências mais antigas também tenham sido usadas
quando for apropriado. Usamos o termo de pesquisa “agudo
leucemia linfoblástica ”e restringiu a pesquisa a certas
desenhos de estudo: humanos, estudos clínicos, ensaios clínicos (fases 2,
3 e 4), ensaios clínicos controlados, diretrizes, meta-análises,
estudos observacionais, diretrizes de prática, clínica pragmática
https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=https://webvpn.york.ac.uk/dialog/,DanaInfo%3Dcrossmark.crossref.org%2B%3Fdoi%3D10.1016/S0140-6736(19)33018-1%26domain%3Dpdf
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de clonalidade. 8,9 Portanto, o impacto da exposição a alguns
fatores ambientais durante a gravidez e a infância
sobre leucemia foi investigado (painel).
ensaios, ensaios clínicos randomizados e revisões sistemáticas.
Também pesquisamos as listas de referência de artigos e resenhas
identificados pela pesquisa.
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Genética da leucemia linfoblástica aguda
Leucemia linfoblástica aguda de células B
A leucemia linfoblástica aguda Bcell tem muitos fatores genéticos
subtipos caracterizados por alterações cromossômicas importantes,
incluindo aneuploidia ou rearranjos cromossômicos
que resultam na desregulação de proteínas por meio do
formação de genes quiméricos ou a regulação positiva de
genes por justaposição com um potenciador forte (tabela 1).
Esses genes codificam fatores de transcrição hematopoiéticos,
modificadores epigênicos, receptores de citocinas ou tirosina
quinases. Identificação de subtipos de doenças de linfo agudo
leu kaemia blástica com base nestes cromossômicos
anormalidades é uma etapa importante para a estratificação de risco.
Eventos genômicos secundários que contribuem para leucas
mogênese inclui alterações no número de cópias (envolvendo
fatores de transcrição linfóide) e mutações de sequência.
Alterações cromossômicas recorrentes
Alta hiperdiploidia (ganho de pelo menos cinco cromossomos) é
presente em 25% da leu linfoblástica aguda da infância
kaemia e em menos de 3% dos adolescentes e jovens
adultos (AYAs) e adultos, e está associado a uma
resultado. 10 pacientes com linfo aguda hiperdiplóide alta
leucemia blástica tem mutações nos genes da histona
modificadores ( CREBBP , WHSC1 , SUV420H1 , SETD2 e
EZH2 ) ou a via de sinalização RTKRAS ( FLT3, NRAS,
KRAS e PTPN11 ), com frequentes mutações subclonais
(aproximadamente 50%). 10,11 Amplificação intracromossômica
do cromossomo 21 é mais frequentemente encontradoem crianças
com uma idade média de 9-10 anos em comparação com outros
faixas etárias; no entanto, o poder prognóstico deste
amplificação permanece uma questão de debate. Embora um
comparação retrospectiva de dois estudos sugere pacientes
com amplificação intracromossômica do cromossomo 21
devem ser tratados como de alto risco para melhorar seus pobres
prognóstico, 12 o estado de doença residual mínimo pode ser um
marcador mais forte e deve direcionar as estratégias de tratamento. 13
Leucemia linfoblástica aguda hipodiplóide (<44 chro
meses) compreende dois subtipos com tran distintas
perfis descritivos e alterações genéticas. 14 Nearhaploid
leucemia linfoblástica aguda (24-31 cromossomos)
com mutações ativadoras de RAS e IKZF3 é raro em
crianças (aproximadamente 2%) e em AYAs e adultos
(<1%). Leucemia linfoblástica aguda hipodiplóide baixa
(32-39 cromossomos) tem alterações de TP53 (que é
frequentemente herdado), IKZF2 e RB1 . Hipodiplóide
a leucemia linfoblástica aguda tem um resultado muito ruim. 15,16
A frequência aumenta com a idade, de ser extremamente
raro em crianças (<1%), a 5% em AYAs, e mais de 10% em
adultos. 14
Em relação à translocação, leu linfoblástico agudo
kaemia com rearranjos da linhagem mista
gene da leucemia ( KMT2A, anteriormente conhecido como MLL )
(11q23) tem uma distribuição bifásica e é frequentemente
diagnosticado em crianças de 0-1 anos de idade (até 80%), em
números baixos em crianças e em AYAs (5%), e
aumenta em adultos (aproximadamente 15%). Bebês com
Leucemia linfoblástica aguda reorganizada MLL tem
muito poucas mutações adicionais, sugerindo que este
alteração genética por si só é suficiente para induzir leucemia
transformação. 17 Os rearranjos MLL estão associados
com um prognóstico muito ruim. 18
Os genes de fusão, ETV6 – RUNX1 (translocação [t (12; 21)
(q13; q22)]) e TCF3 - PBX1 (translocação [t (1; 19) (q23; p13)])
estão ambos associados a um prognóstico favorável (tabela 1). 19,20
ETV6-RUNX1 é frequente no linfo agudo da infância
leucemia blástica (aproximadamente 30%) e mais rara em AYAs
e adultos (<5%), enquanto TCF3 - PBX1 está presente em
aproximadamente 5% das crianças e adultos com esta doença.
Em contraste, o gene de fusão TCF3 - HLF , uma variante do
a translocação t (1; 19) (q23; p13), está associada a uma má
prognóstico e está presente em menos de 1% dos casos agudos
leucemia linfoblástica. 21
A frequência de pacientes com BCR - ABL ( Filadélfia
cromo algum [t (9; 22) (q34; q11)]) linfo agudo positivo
a leucemia blástica aumenta com a idade: 2–5% na infância,
6% em AYAs e mais de 25% em adultos. Este gene
o evento de fusão está associado a um mau prognóstico; Contudo,
o resultado é consideravelmente melhorado pelo tratamento com
inibidores da tirosina quinase. 22–24 Mutações IKZF1 são um
marca registrada do cromossomo BCR – ABL1 e Filadélfia
como leu kaemia linfoblástica aguda, e correlacionar com
prognóstico muito ruim. 25-27
Outros subgrupos
Progresso na análise genômica e no desenvolvimento de
o sequenciamento da próxima geração identificou novos subtipos
de leucemia linfoblástica aguda Bcell que foram
anteriormente não classificado devido à ausência de aneu
ploidia ou rearranjos cromossômicos únicos. Esses
novos grupos costumam apresentar alterações citogenéticas crípticas
e têm perfis de expressão gênica distintos.
Linfoblástica aguda semelhante ao cromossomo da Filadélfia
leucemia tem uma assinatura de expressão gênica semelhante a
Painel: Fatores predisponentes de linfoblastos agudos
leucemia
Suscetibilidade genética
• Síndromes congênitas: síndrome de Down, Fanconi
anemia, ataxia telangiectasia, síndrome de Bloom,
Síndrome de ruptura de Nijmegen
• Variantes de genes herdados: ARID5B , IKZF1 , CEBPE , CDKN2A ou
CDKN2B , PIP4K2A , ETV6
• Translocação robertsoniana constitucional entre
cromossomos 15 e 21, rob (15; 21) (q10; q10)
• Polimorfismos de nucleotídeo único: rs12402181 em
miR-3117 e rs62571442 em miR-3689d2
Fatores Ambientais
• Exposição a pesticidas
• Radiação ionizante
• Infecções infantis
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o subtipo de cromossomo positivo Filadélfia, mas o
O gene de fusão BCR – ABL1 está ausente. 28 alterações genômicas
da leucemia semelhante ao cromossomo da Filadélfia afeta
Fatores de transcrição linfóide, receptores de citocinas e
sinalização de tirosina quinase. Essa mudança leva a um
subtipo heterogêneo de leucemia linfoblástica aguda
que podem ser identificados de acordo com o constitutivamente
quinase ativada ou a via de sinalização desregulada.
Essas classificações incluem o rearranjo de CRLF2
( IGH-CRLF2 e P2RY8-CRLF2; 50% dos pacientes),
mento faixa traseira de ABL genes da tirosina-cinase de classe ( ABL1,
ABL2 , CSF1R, PDGFRA e PDGFRB; aproximadamente
12%), rearranjo de JAK2 (5–10%), mutações de
o EPOR (3–10%), ativando mutações no JAKSTAT
( JAK1, JAK2, TLT3, ILR7, SH2B3 e TSLP; aproximadamente
10%) e RAS ( NRAS, KRAS e PTPN11; 2–8%)
vias de sinalização e outras quinase menos comuns
alterações ( FLT3, NTRK3 e FGFR1 ). 26,29 A incidência
de linfoblástico agudo semelhante ao cromossomo da Filadélfia
leucemia aumenta com a idade, de 10% na infância
leucemia linfoblástica aguda a 20% em adultos, atingindo
um pico de 25-30% em AYAs. 26 A frequência da quinase
os subtipos variam com a idade: os rearranjos das classes ABL são
mais frequentemente encontrado em crianças e adolescentes do que
em outras faixas etárias, rearranjos de CRLF2 e
ativar mutações nas vias de sinalização RAS são
comuns em adolescentes, as mutações EPOR são mais
frequente em AYAs, e rearranjos de JAK2 são mais
frequente em adultos. 26,29 Filadélfia semelhante a um cromossomo
leucemia linfoblástica aguda está associada a
prognóstico em crianças e adultos; 26,29,30 Contudo,
inibidores de tirosina quinase direcionados a ABL1 ou JAK2 podem
melhorar a taxa de resposta. 30,31
ETV6 – RUNX1 como leucemia linfoblástica aguda tem
um perfil de expressão gênica e imunofenótipo (CD27
positivo, CD44 de baixo para negativo) semelhante ao ETV6 – RUNX1
subgrupo, mas a fusão ETV6 – RUNX1 está ausente. 32,33 Its
perfil genómico é enriquecido com ETV6 e IKZF1 lesões
e deleções ARPP21 . Este subtipo é predominantemente
diagnosticado em crianças em uma frequência baixa (aproximadamente
3%), cujo efeito sobre o prognóstico não é claro.
Para leucemia linfoblástica aguda reorganizada por DUX4 ,
este subtipo Bcell é caracterizado por um sistema imunológico distinto
fenótipo (CD2 positivo) e um perfil de expressão gênica
incluindo desregulamentação do homeobox 4 duplo ( DUX4 )
gene e o fator de transcrição ETS ERG ( ERG ). 32,34-36
O rearranjo DUX4 é um evento de início precoce em
leukaemo genesis, e DUX4 expresso ectopicamente se liga
a uma região intragênica de ERG , resultando em um truncado
Proteína Cterminal ERG que inibe a transcrição de tipo selvagem
atividade adicional do gene ERG . 36 O DUX4 reorganizado
subtipo é responsável por cerca de 5-10% dos casos linfoblásticos agudos
leucemia, com frequências ligeiramente mais altas observadas em AYAs
do que em crianças e adultos. O prognóstico é bom em pacientes
Frequência Mutações Prognóstico
Hiperdiplóide alto (ganho de
≥5 cromossomos)
25% crianças; 3% AYAs e adultos Via de sinalização RTK-RAS, modificadores de histonas Favorável
Quase haplóide (24-31 cromossomos) 2 crianças; <1% AYAs e adultos Ativação de RAS, IKZF3 Pobre
Hipodiplóide
(32-39 cromossomos)
<1% crianças; 5% AYAs; > 10% adultos TP53 , IKZF2 , RB1 Muito pobre
Reorganizações MLL ( KMT2A ) > 80% bebês; <1% crianças; 4% AYAs; 15% de rearranjo MLL de adultos ( KMT2A ), algumas mutações adicionais
(Via de sinalização PI3K-RAS)
Muito pobre
ETV6 - translocação RUNX1 ,
t (12; 21) (q13; q22)
30% crianças; <5% AYAs e adultos ETV6 – RUNX1 Favorável
Translocação TCF3-PBX1 ,
t (1; 19) (q23; p13)
5% crianças, AYAs e adultos TCF3 – PBX1Favorável
TCF3-HLF variante de
t (1; 19) (q23; p13)
<1% leucemia linfoblástica aguda TCF3 – HLF Pobre
Cromossomo Filadélfia BCR – ABL1 ,
t (9; 22) (q34; q11)
2–5% crianças, 6% AYAs; > 25% adultos Gene de fusão BCR-ABL1 , deleções comuns de IKZF1 ,
CDKN2A , CDKN2B e PAX5
Ruim (melhorado com tirosina quinase
inibidores)
Filadélfia cromossomo agudo
leucemia linfoblástica
10% crianças; 25-30% AYAs; 20% adultos Reorganizações de CRLF2 (cerca de 50%), tirosina classe ABL
genes da quinase (12%) e JAK2 (10%); mutações de EPOR
(3–10%); mutações ativando JAK-STAT (10%) e RAS
(2–8%) vias de sinalização
Pobre
DUX4 e ERG- desregulado agudo
leucemia linfoblástica
5 a 10% de leucemia linfoblástica aguda Reorganização e superexpressão DUX4 , exclusões ERG Favorável, incluindo se coexistência
de mutações IKZF1 (cerca de 40% de
pacientes)
MEF2D - rearranjado agudo
leucemia linfoblástica
4% crianças; 7% AYAs e adultos MEF2D é fundido a BCL9 (evento de fusão mais frequente),
HNRNPUL1, SS18, FOXJ2, CSF1R ou DAZAP1
Pobre
ZNF384- rearranjado agudo
leucemia linfoblástica
5% crianças; 10% AYAs e adultos ZNF384 reorganizado com um regulador transcricional ou
modificador da cromatina ( EP300 , CREBBP , TAF15 , SYNRG , EWSR1 ,
TCF3 , ARID1B , BMP2K ou SMARCA2 )
Intermediário
AYAs = adolescentes e adultos jovens.
Tabela 1: Principais subtipos genéticos de leucemia linfoblástica aguda de células B
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com este rearranjo, mesmo quando genômico concomitante
alterações associadas a um resultado ruim estão presentes,
como exclusões IKZF1 que coexistem em aproximadamente
40% dos pacientes. 37,38
Fator potenciador de miócitos 2D ( MEF2D ) células B reorganizadas
leucemia linfoblástica aguda é um subtipo genético
associado ao início em pacientes mais velhos (aproximadamente
4% das crianças contra 7% dos AYAs e adultos) e um
Imunofenótipo aberrante (CD10 negativo e CD38
positivo). 39,40 O evento de fusão MEF2D mais frequente é
com BCL9 , mas este gene também pode se fundir com HNRNPUL1,
SS18, FOXJ2, CSF1R ou DAZAP1. Todos esses se reorganizam
mentos são transformadores e mogênicos leucais, resultando em
atividade transcricional aprimorada de MEF2D . 39,41 Este subtipo
está associado a um resultado ruim. 40
O dedo de zinco 384 ( ZNF384 ) reorganizou Bcell agudo
O subtipo de leucemia linfoblástica também está associado com
início na idade avançada (aproximadamente 5% das crianças versus
10% dos AYAs e adultos). O rearranjo abrange
todo o gene ZNF384 com um parceiro de fusão 5´, que
é comumente um regulador transcricional ou cromatina
modificador ( EP300, CREBBP, TAF15, SYNRG, EWSR1, TCF3,
ARID1B, BMP2K ou SMARCA2 ). 34,42 ZNF384 reorganizado
leucemia linfoblástica aguda é frequentemente diagnosticada como células B
leucemia linfoblástica aguda com expressão aberrante de
antígenos mieloides, como CD13 e CD33, ou como B / mieloide
leucemia aguda com fenótipo misto. 43 Expressão de ambos
antígenos linfóides e mieloides neste subtipo de doença
sugere que o rearranjo ZNF384 pode ocorrer em
uma célula progenitora hematopoiética precoce com multilinhagem
potencial. Em uma pequena coorte de pacientes, o prognóstico de
ZNF384- leucemia linfoblástica aguda reorganizada foi
relatado como intermediário. 34,42
Reorganizações do locus IGH com diferentes
parceiros, incluindo CRLF2 e EPOR na Filadélfia
leucemia linfoblástica aguda semelhante a cromossomos, CEBP
membros da família de genes e ID4 são frequentes em AYAs
(aproximadamente 10%) e confere um mau prognóstico. 44
PAX5 atua como um supressor de tumor de haploinsuficiência
com alterações genéticas em 31% dos linfomas agudos de células B
leucemia blástica. 45 Translocações PAX5 com diferentes
parceiros de fusão são relatados em 2–3% deste tipo de
leucemia. 46,47 Em geral, esses rearranjos inibem o
atividade transcricional de PAX5 e sua perda acelera o
desenvolvimento de leucemia precursora Bcell. 48
IKZF1 mais é classificada como IKZF1 deleções que a co-ocorrem
com deleções em CDKN2A, CDKN2B, PAX5 ou PAR1
quando as deleções ERG estão ausentes. 49 Este subgrupo foi encontrado
em cerca de 6% dos linfoblásticos agudos de células B pediátricas
leucemia e está associada a um prognóstico muito ruim,
particularmente em pacientes com resíduo mínimo positivo
doença após a indução.
Leucemia linfoblástica aguda recidivante de células B
A evolução leucêmica que leva à recaída segue um
via ramificada complexa, com muitas anormalidades
persistindo desde o diagnóstico inicial e secundário adicional
alterações genéticas ou lesões enriquecidas emergindo em um
clone menor no diagnóstico inicial (apêndice p 13). 50–52
Em particular, alterações genéticas em reguladores epigenéticos
e modificadores da cromatina são comuns em pacientes
com leucemia linfoblástica aguda recidivante, possivelmente
contribuindo para diminuir a resposta ao tratamento. Mutações
no CREBBP , um coativador transcricional e acetil
transferase, são encontrados em 20% das células B recidivantes agudas
leucemia linfoblástica e prejudicar a resposta ao gluco
corticóides. 53 Da mesma forma, as mutações gainoffunction no
5'nucleotidase, gene citosólico II ( NT5C2 ) induz resistência
tância à mercaptopurina e estão seletivamente presentes
na leucemia linfoblástica aguda de células B recidivantes. 54,55
Outras mutações somáticas frequentemente enriquecidas em recidiva
Leucemia linfoblástica aguda Bcell alvo WHSC1,
Genes TP53, USH2A, NRAS e IKZF1 . 56 Finalmente, somático
mutações em genes de reparo de incompatibilidade de DNA, PMS2 e
MSH6 , são encontrados em pacientes com recidiva. 56
Leucemia linfoblástica aguda de células T
Leucemia linfoblástica aguda Tcell resulta de um
processo de várias etapas em que as mutações genéticas se acumulam
e alterar o controle normal do crescimento celular, diferenciação,
proliferação e sobrevivência durante a timopoiese. O
genética desta doença é altamente heterogênea, com
anormalidades cromossômicas presentes em quase todas
pacientes. 57 Ativação constitutiva da sinalização NOTCH
através da ativação de mutações em NOTCH1 , ou perda de
mutações da função em FBXW7 , é o principal oncogênico
via encontrada em cerca de 80% dos pacientes com Tcell
leucemia linfoblástica aguda. 57.58 Além disso, a perda de
Genes supressores p16 ( INK4A ) e p14 ( ARF ) no
Locus CDKN2A em mais de 70% dos indivíduos com este
tipo de leucemia sugere que a ativação constitutiva de
A sinalização NOTCH coopera com exclusões no
Locus CDKN2A para promover a oncogênese. 59
Em aproximadamente 50% dos pacientes com Tcell aguda
leucemia linfoblástica, translocações cromossômicas
posicionar genes de fator de transcrição de modo que eles estejam sob
o controle de potenciadores específicos de Tcell fortes (Tcell
receptor α, β e δ). Trans oncogênico superexpresso
Os fatores de inscrição incluem TAL1, TAL2, LYL1, OLIG2,
LMO1, LMO2, TLX1 (HOX11), TLX3 (HOX11L2), NKX21,
NKX22, NKX25, genes HOXA, MYC, MYB e TAN1. 60
Com menos frequência, essas translocações resultam em uma perda de
fatores de transcrição importantes para a supressão do tumor,
incluindo genes que codificam para WT1 , LEF1 , ETV6 , BCL11B ,
RUNX1 ou GATA3 . 60
Em quase 25% da leucemia linfoblástica aguda Tcell,
perda de função mutações e deleções do AZH2
e genes SUZ12 , que codificam dois componentes cruciais
do complexo PRC2 envolvido na modificação da cromatina
cátion, foram relatados. 61,62 Da mesma forma, PHF6 , uma planta
fator contendo homeodoma com um papel no
regulação epigenética da expressão gênica, é mutada ou
excluído em cerca de 16% dos pacientes pediátricos e 38% dos
adultos com leucemia linfoblástica aguda Tcell. 63
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Alterações genéticas nas vias de transdução de sinal são
observada em pacientescom leuk linfoblástico agudo Tcell
aemia, incluindo perda mutacional de PTEN , um elemento essencial
regulador da via de sinalização PI3KAKT (5–10% de
pacientes), 64 e rearranjos de ABL1 para formar o gene
fusões com NUP214 , EML1 e ETV6 (cerca de 8% de
pacientes). 65-67 É importante ressaltar que as proteínas de fusão ABL1 são sensíveis
tiva aos inibidores da tirosina quinase e integrando este
o tratamento em regimes de quimioterapia pode melhorar
taxa de resposta para pacientes com este subtipo de doença. 68
Finalmente, as mutações DNMT3A são geralmente encontradas em
malignidades mieloides, mas também foram detectadas em
malignidades linfóides da linhagem Tcell, incluindo
em cerca de 10% dos pacientes com linfoblástico agudo Tcell
leucemia e está associada a um mau prognóstico. 69 o
a incidência dessas mutações aumenta com a idade (mediana
idade de 44 anos para DNMT3A mutado vs 29 anos para selvagem
tipo, p <0,01), e detecção de alterações DNMT3A em
medula óssea não leucêmica sugere que algum Tcell
leucemias podem surgir de DNMT3A mutado clonal
hematopoiese. 69
Diagnóstico
O diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda é baseado
em 2016 diretrizes de classificação da OMS 70 que integram o
caracterização da morfologia celular, imunofenótipos,
genética e citogenética (apêndice p 5). Morfológico
a identificação de linfoblastos por microscopia pode avaliar
infiltração de sangue periférico e medula óssea, enquanto
a imunofenotipagem é o padrão ouro para linhagem
avaliação, classificação e detecção de recursos que
são importantes para a avaliação de resíduos mínimos
doença. 71 Para análise cromossômica, citologia convencional
netics deve ser feito em cada paciente e complementado
com hibridização in situ de fluorescência ou RTPCR para
a detecção de anomalias genômicas selecionadas; dentro
particular, translocações crípticas que não podem ser detectadas
por citogenética convencional. A citometria de fluxo também é um
método útil para identificar aneuploidia. 72 avanços recentes
no sequenciamento da próxima geração tornou possível
sequenciamento do genoma e técnicas de diagnóstico podem
ser substituída assim que esta abordagem se tornar rotineiramente
disponível e acessível.
Fatores prognósticos
Identificação precisa de fatores de prognóstico e risco
a estratificação é necessária para a seleção de
regimes de tratamento apropriados e avaliação da elegibilidade para
transplante alogênico de células hematopoiéticas (tabela 2).
Fatores clínicos e biológicos
Fatores prognósticos clássicos incluem idade, hemograma
no diagnóstico, envolvimento do SNC, raça e etnia,
gênero e linhagem celular (tabela 2). No entanto, alguns de
esses parâmetros foram identificados, pelo menos em parte, como
marcadores substitutos para outras anormalidades, em particular,
alterações genéticas.
AYAs e adultos têm uma maior prevalência de doenças agudas
leucemia linfoblástica com alto risco molecular
anormalidades ( rearranjo BCR – ABL1 , Filadélfia
semelhantes a cromossomos) e menos subtipos de baixo risco
(hiperdiploidia, ETV6 – RUNX1 ), e têm menos intensidade
quimioterapia devido à sua menor tolerância ao tratamento
do que crianças. 73 Na última década, mais intensivo
estratégias terapêuticas adaptadas de regimes pediátricos
e terapia direcionada (por exemplo, inibidores de tirosina quinase no
BCR – ABL1 e doença semelhante aos cromossomos da Filadélfia
variantes) superaram parcialmente o mau prognóstico
observada em AYAs e pacientes adultos. 23,74-77 De forma similar,
O rearranjo MLL está associado a hiperleucocitose
Fator favorável Fator adverso
Características demográficas e clínicas
Era 1 ano a <10 anos <1 ano ou ≥10 anos
Sexo Fêmea Macho
Raça e etnia Branco, asiático Preto, hispânico
Características clínicas, biológicas ou genéticas da leucemia
Envolvimento do CNS Não sim
Hemograma no diagnóstico Hemograma baixo; <50 × 10⁹ células por L para células B
leucemia linfoblástica aguda e
<100 × 10⁹ células por L para células T agudas
leucemia linfoblástica
Hemograma elevado; ≥50 × 10⁹ por L para linfoblástico agudo de células B
leucemia e ≥100 × 10⁹ células por L para linfoblástico agudo de células T
leucemia
Imunofenótipo Linhagem de células B Linhagem de células T
Características citogenéticas Hiperdiploidia, ETV6 – RUNX , TCF3 – PBX1 e
trissomia dos cromossomos 4, 10 ou 17
Hipodiploidia, cromossomo BCR-ABL1 Filadélfia positivo,
Reorganizações MLL , TCF3 – HLF e cariótipo complexo
(≥5 anormalidades cromossômicas)
Características genômicas Arranjo DUX4 ( exclusão ERG ) Deleções ou mutações IKZF1 , semelhantes ao cromossomo Filadélfia,
MEF2D -rearrangement
Resposta ao tratamento
Doença residual mínima no especificado
Pontos de tempo
Doença residual mínima baixa <10 - ³ nucleada
células ou indetectáveis
Persistência de doença residual mínima ≥10 - ³ células nucleadas,
quanto maior este valor, pior o prognóstico
Tabela 2: Fatores prognósticos para leucemia linfoblástica aguda
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e prog nosis muito pobre, contribuindo para os pobres
resultado em bebês com leucemia linfoblástica aguda
(até 80% das crianças têm o rearranjo MLL
subtipo). 17,18
Os grupos de risco citogenético são definidos como de bom risco
(hiperdiploidia [51-65 cromossomos ou índice de DNA> 1,16],
casos com trissomia dos cromossomos 4, 10 e 17 aparecem
ter o resultado mais favorável; t (12; 21) (p13; q22):
ETV6 – RUNX1 ) ou baixo risco (hipodiploidia [<44 cromo
alguns ou índice de DNA <0 · 81]; t (v; 11q23): MLL reorganizado;
t (9; 22) (q34; q11 · 2): BCR – ABL [definido como alto risco em
a era antes da inibição da tirosina quinase]; ou complexo
cariótipo [cinco ou mais anomalias cromossômicas];
mesa 2).
Os fatores prognósticos adversos associados à raça
(preto) e etnia (hispânica) têm sido associadas a
fatores econômicos e diferenças nas variações genômicas. 78-80
Por exemplo, reorganizações somáticas CRLF2 associadas
com mau prognóstico é superrepresentado em hispânicos
crianças. 78
Após o ajuste para outros fatores prognósticos, o
presença de blastos no líquido cefalorraquidiano no momento do diagnóstico
permanece associado a um resultado inferior, mesmo em
pacientes com baixos níveis de leucemia do SNC. 81
Resposta ao tratamento
A resposta ao tratamento tem sido reconhecida como
um fator prognóstico na leucemia linfoblástica aguda.
Doença residual mínima, que é a presença de
doença em pacientes em remissão completa por meio convencional
análise, tornou-se a medida padrão para avaliar
impacto prognóstico da resposta aos regimes de tratamento.
Citometria de fluxo multiparamétrica e métodos moleculares
pode ser usado para medir a doença residual mínima, com
uma alta correlação em resultados entre molecular e
estudos imunofenotípicos. 82-85 Métodos moleculares dependem
na detecção de rearranjo específico de leucemia
de imunoglobulina e genes do receptor Tcell e
transcrições específicas de leucemia (por exemplo, BCR – ABL1 ) por reais
PCR quantitativo no tempo e sequenciamento de próxima geração.
A sensibilidade dos métodos moleculares atinge rotineiramente
uma célula de leucemia linfoblástica aguda em 10⁴ a 10⁵ células,
enquanto a detecção de doença residual mínima com
a citometria de fluxo multiparamétrica é cerca de 1 log inferior. 86
Portanto, os métodos moleculares provavelmente substituirão
técnicas clássicas de citometria de fluxo para avaliar a profundidade de
a resposta em pacientes com esta doença.
Doença residual mínima deve ser avaliada no final
de cada estágio de tratamento (ou seja, pós-indução e pós-cólon
dação) para monitorar as mudanças nesta medição ao longo
Tempo. É o fator prognóstico mais poderoso em todas as idades
grupos, inclusive em pacientes de baixo risco. 87-95 em pediatra
Leucemia linfoblástica aguda Bcell e Tcell, melhor
os resultados foram relatados em pacientes com baixa
doença residual após a indução; no entanto, pacientes
conversãode resíduo mínimo positivo para negativo
doença ao final da consolidação também teve mais
resultado favorável. Isso destaca a importância de
avaliando doença residual mínima em diferentes momentos
pontos para estratificação precisa do risco de doença. 96,97 De
contraste, pacientes adultos com resíduo mínimo positivo
doença após quimioterapia de indução e negativa para
esta medição após a consolidação não parece
superar seu mau prognóstico inicial. 98 Mais importante,
alguns estudos pediátricos mostraram que os subtipos genéticos
pode influenciar a cinética residual mínima da doença,
afetam o ponto de corte ideal para doença residual mínima
avaliação e o impacto preditivo da resposta a
tratamento. 49,99 Finalmente, o monitoramento contínuo após um
resultado negativo de doença residual mínima pode ser útil
para detectar recidiva pré-clínica precoce e adaptação do
estratégia terapêutica.
Tratamento atual
O tratamento de primeira linha para leucemia linfoblástica aguda
normalmente inclui quatro fases ao longo de 2–3 anos: indução,
consolidação, intensificação e manutenção de longo prazo
finanças (figura 1). Além disso, o tratamento direcionado é dado
para prevenir a recaída do SNC. Célula hematopoiética alogênica
transplante é reservado para pacientes com alto risco
doença ou doença residual mínima persistente. Esta
abordagem terapêutica intensiva levou a uma estimativa
Sobrevida global de 5 anos de 90% na infância aguda
leucemia linfoblástica. 3,74 Em adultos, o resultado é
mais decepcionante do que os resultados vistos em crianças,
com sobrevida global de 5 anos inferior a 45%. 100 O
desenvolvimento de regimes inspirados em pediatria em idosos
pacientes, primeiro em AYAs, 75,77,101 e mais tarde em pacientes até
50–60 anos de idade, 102–104 aumentou 5 anos no geral
sobrevivência de 50% ou mais, e até 70-80% na doença
subconjuntos que estão associados a um prognóstico favorável.
Em pacientes mais velhos (> 60 anos), no entanto, os resultados
permanecem pobres, com sobrevida global de 5 anos inferior a
20%. 105
Indução
A quimioterapia de indução visa erradicar doenças
sobrecarregar e restaurar a hematopoiese normal para alcançar
remissão completa. A indução é baseada em uma combinação
de quimioterapia, geralmente incluindo um glicocorticoide, vin
cristina, Lasparaginase e uma antraciclina (figura 1).
Prednisona tem sido o esteróide padrão de escolha
para o tratamento de leucemia linfoblástica aguda,
Indução*
• Glicocorticóide
• Vincristina
• L-asparaginase
• Antraciclina
• Intratecal
quimioterapia†
Consolidação‡
• Glicocorticóide
• Metotrexato em alta dose
• Citarabina em baixa dose
• Asparaginase
• Intratecal
quimioterapia†
Intensificação*
• Glicocorticóide
• Vincristina
• Asparaginase
• Antraciclina
• Intratecal
quimioterapia†
Manutenção*
• Glicocorticóide
• Metotrexato
• Mercaptopurina
• Vincristina
• Intratecal
quimioterapia†
Figura 1: Tratamento de linha de frente da leucemia linfoblástica aguda
* Os inibidores da tirosina quinase são administrados durante cada fase do tratamento no cromossomo Filadélfia positivo agudo
leucemia linfoblástica. † A quimioterapia intratecal consiste em metotrexato sozinho ou combinado com citarabina
e hidrocortisona. ‡ O transplante alogênico de células hematopoiéticas é opcional após a consolidação .
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antes de ser gradualmente substituído por dexametasona
em crianças. Em uma dose de pré-cisalhamento de exametasona
proporção de 7 ou menos, estudos randomizados prospectivos têm
estabeleceu a superioridade da dexametasona sobre
prednisona em termos de gerenciamento de leucemia no SNC
e sobrevivência livre de eventos. 106-109 No entanto, este resultado fez
não se traduz em melhora da sobrevida geral na maioria
crianças; embora a dexametasona estivesse associada a um
melhora a sobrevida geral em um subgrupo de crianças com
Leucemia linfoblástica aguda Tcell e uma boa resposta
para a pré-fase de prednisona. 108 Além disso, sem diferenças
foram observados na sobrevida livre de doença entre os dois esteróides
ao usar doses mais altas de prednisona (proporção da dose> 7). 110.111
Os esteróides estão associados a vários prazos curtos
e efeitos colaterais de longo prazo: infecções, psicológicas e
distúrbios comportamentais, osteoporose, osteonecrose,
miopatia, disfunção endócrina e metabólica, cardio
eventos vasculares e catálogos. O risco de efeitos colaterais
aumenta quando os pacientes recebem uma alta dose de esteróides,
e esses efeitos colaterais são geralmente piores e vistos mais
frequentemente ao usar dexametasona em comparação com
prednisona. No geral, dada a ausência de um benefício para
sobrevida geral e aumento da toxicidade com alta dose
dexametasona, este tratamento não é recomendado por
a comunidade de pesquisa para AYAs com Bcell agudo
leucemia linfoblástica.
A lasparaginase clinicamente disponível é derivada de dois
fontes, nomeadamente Escherichia coli e Erwinia chrysanthemi .
A enzima nativa e uma enzima modificada pelo
adição de mono metoxipolietilenoglicol (peguilado)
são derivados de E. coli . A meia-vida varia entre
formas diferentes, com os conjugados de PEGasparaginase
tendo a meia-vida mais longa e o E chrysanthemi derivado
proteína a mais curta e deve ser contabilizada quando
projetar protocolos para manter a depleção de asparagina. 112
Dada a origem não humana da asparaginase, os pacientes
pode produzir anticorpos que reduzem substancialmente aspar
atividade aginase e afetar negativamente o resultado. 113.114 Impor
persistentemente, embora o desenvolvimento de anticorpos neutralizantes
geralmente está associado a sintomas de sintomas clínicos
hipersensibilidade, alguns pacientes desenvolvem anticorpos e
redução da atividade da asparaginase sem qualquer sinal de alergia
(inativação silenciosa). Portanto, a atividade da asparaginase
deve ser medido após a administração de Lasparaginase
para avaliar a eficácia terapêutica de acordo com
recomendações de especialistas. 115 A incidência de desenvolvimento
anti-corpos antiasparaginase é maior quando o nativo
proteína é expressa em E. coli (até 60% dos pacientes
receber Lasparaginase derivada de E. coli ) do que para o
forma peguilada (2–18%), e o uso de uma alternativa
bactéria para produção de proteína ( Erwinia caratovora ) pode
também reduzem a incidência (8–33%). 112.113 anticorpos frequentemente
reação cruzada entre as versões nativa e peguilada de
asparagina, mas não se ligam ao derivado de E caratovora
proteína, sugerindo que os pacientes com reações alérgicas ou
a inativação silenciosa deve passar a usar isso alternativamente
forma produzida. 112 Além disso, as toxicidades da asparaginase
também incluem hepatotoxicidade, pancreatite e coagulação
transtorno. Tratamento de asparagina para adultos com o
O subtipo de cromossomo positivo Filadélfia está associado
com aumento da mortalidade e eventos adversos graves, em
hepatotoxicidade particular, possivelmente devido à sobreposição
hepatotoxicidade com imatinibe. Por causa do lado associado
efeitos e possível risco de morte, uso de uma asparaginase
regime baseado na fase de indução em adultos mais velhos
deve ser cuidadosamente considerado. 116
Pacientes com translocação BCR-ABL1 têm uma fraca
prognóstico, mas os inibidores da tirosina quinase podem melhorar o
resultado. Os resultados iniciais descobriram que a adição de imatinib
à quimioterapia padrão foi associada a uma alta
taxa de remissão completa (mais de 90%); no entanto, tratamento
falha devido à recidiva do SNC foi observada quando
o imatinib reduziu a penetração. 117,118,119 Um segundo
inibidor de tirosina quinase de geração, dasatinib, é melhor
na penetração do SNC do que imatinibe, 120 e tratamento
com este medicamento em combinação com quimioterapia pode
alcançar taxas de remissão completa semelhantes (mais de
90% dos pacientes). 121 No entanto, em crianças e AYAs com
CromossomoFiladélfia positivo linfoblástico agudo
leucemia, resultado de longo prazo após dasatinibbased
o tratamento é melhor do que com imatinibe, com 5 anos no geral
sobrevida de 86% para pacientes recebendo dasatinibe e
70–72% para aqueles que recebem imatinibe. No entanto não
estudo compara prospectivamente as duas drogas. 22,23,24 O máximo
causa comum de recaída em adultos linfoblásticos agudos
leucemia é da mutação Thr315Ile no ABL
domínio quinase. 122 Uma tirosina quinase de terceira geração
inibidor, ponatinib, é eficaz no tratamento de indivíduos
com esta mutação, com 47% dos pacientes que tiveram
nenhuma resposta ao dasatinibe ou nilotinibe mostrando grande
respostas citogenéticas com ponatinibe. 123 Além disso,
comparação de dois estudos não randomizados mostrou
maior sobrevida livre de eventos e sobrevida global com frente
linha de ponatinibe do que com dasatinibe, sugerindo um papel para
ponatinibe nesse cenário, desde que esses dados sejam
confirmado prospectivamente. 124
Consolidação
A consolidação é a segunda etapa do tratamento
regime e consiste em vários cursos sequenciais curtos
de quimioterapia a cada 2 semanas, geralmente com citarabina,
metotrexato de alta dose (> 500 mg / m²), vincristina,
aspar aginase, mercaptopurina e glucocor ticoides,
durante um período de 12 semanas. Esta sequência é seguida por um
fase de intensificação tardia (terapia de reindução) que
inclui uma combinação semelhante de drogas usadas durante
a terapia de indução.
Resgate de ácido fólico após metotrexato em alta dose é
necessário, mas deve ser usado com cautela, como altas doses
foram associados a um risco aumentado de recidiva. 125
Estudos farmacogenômicos descobriram que somaticamente
lesões adquiridas aumentam ou diminuem significativamente
(dependendo da lesão) o acúmulo de metho
poliglutamato trexato em células de leucemia, que é o
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metabólito ativo do metotrexato, e que isso se correlacionacom atividade antileucêmica (apêndice p 6).
Intensificação
A consolidação é seguida por uma intensificação tardia
(terapia de reindução), que inclui medicamentos semelhantes a
aqueles usados no tratamento durante a terapia de indução.
Manutenção
A terapia de manutenção consiste em mercaptopurina diária
e metotrexato semanal, com ou sem vincristina, e
pulsos de glicocorticóide a cada 1-3 meses. Manutenção é
administrado por 2-3 anos após a indução, além
que nenhum benefício foi mostrado. 126 Tal como acontece com mercap
topurina, tioguanina inibe a síntese de novo de purinas,
mas com uma maior citotoxicidade de linfoblastos in vitro.
No entanto, não houve benefício clínico na randomização
estudos comparando ambas as drogas e doses de longo prazo de
tioguanina a 40 mg / m² por dia foram associados com
morte e efeitos colaterais significativos (obstrução sinusoidal
síndrome, trombocitopenia e hipertensão portal
sion). 127-129 Portanto, a mercaptopurina permanece o
tratamento padrão para terapia de manutenção. Pharma
cogenômica também é importante no monitoramento de
mercaptopurina e tioguanina (apêndice p 6).
Profilaxia e tratamento do SNC
A profilaxia de rotina do SNC é recomendada em conjunto
com quimioterapia sistêmica. Profilático fracionado
irradiação craniana (12-24 Gy) tem sido o padrão por muito tempo
mas está associado a déficits neurocognitivos tardios,
endocrinopatia, cânceres secundários e excesso tardio
mortalidade. Portanto, esforços têm sido feitos para evitar
profilaxia da irradiação craniana, inicialmente em crianças, e
em seguida, em pacientes adultos. 130.131Estratégias terapêuticas agora
incluem quimioterapia intratecal intensiva em série com
metotrexato sozinho, ou metotrexato, citarabina e
hidrocortisona em conjunto com alta dose intravenosa
ous metotrexato e citarabina. 131 Uma meta-análise fez
não mostra um benefício da irradiação craniana profilática,
incluindo em pacientes com alto risco de recidiva do SNC (lento
resposta precoce, alta contagem inicial de leucócitos, MLL 
rearranjo ou leucemia linfoblástica aguda Tcell),
sugerindo que a irradiação craniana deve ser reservada para
pacientes com envolvimento do SNC no momento do diagnóstico. 132
Transplante alogênico de células hematopoiéticas
O transplante alogênico de células hematopoiéticas permanece o
tratamento de consolidação padrão em pacientes de alto risco
que estão em boa forma e têm um doador disponível. Progresso em
cuidados de suporte, profilaxia de infecção e tratamentos,
e o desenvolvimento de condicionamento de toxicidade reduzida
regimes diminuem significativamente a mortalidade não recidivante
após o transplante. 133 Além disso, em uma grande perspectiva
ensaio pediátrico, padronização da seleção de doadores (tronco
fonte de célula), o regime de condicionamento e enxertoversus
a profilaxia da doença do hospedeiro melhorou substancialmente o
resultado, em particular a mortalidade não recidivante, dos pacientesapós o transplante. 134
O transplante alogênico de células hematopoiéticas é recomendado
consertado como consolidação de primeira linha para o Philadelphia
subtipo cromossomo positivo, e também pode ser um
opção de tratamento adequada para pacientes adultos com
Linfoblástica aguda cromossomenegativa Filadélfia
leucemia e doença residual mínima persistente após
indução ou consolidação. 135 O uso do transplante
a indicação com base na doença residual mínima foi
validado para pacientes com mais de 18 anos que tiveram
quimioterapia intensiva com inspiração pediátrica. 135 No entanto,
para pacientes que recebem quimioterapia menos intensiva,
a relevância da doença residual mínima é mais fraca,
e transplantes provavelmente devem ser recomendados
com base em parâmetros convencionais de pobres
prognóstico. Em pacientes aptos com recidiva ou refratária
leucemia linfoblástica aguda que alcançou o segundo
remissão completa, células hemopoiéticas alogênicas trans
a plantação é geralmente recomendada, especialmente para
adultos, devido ao seu péssimo prognóstico. Esforços devem
ser feito para alcançar a melhor resposta à doença antes
transplante, como doença residual mínima positiva
o estado está associado à recidiva após este tratamento. 136.137
Em relação à escolha do doador, um irmão compatível é
sempre preferível, mas um doador não aparentado compatível, um
doador haploidêntico, e sangue do cordão umbilical poderia
também ser usado. 135
Novos agentes
Na última década, várias novas terapias direcionadas
foi desenvolvido para leucemia linfoblástica aguda
tratamento (figura 2; tabela 3). 138-143
Figura 2: Nova terapia direcionada para leucemia linfoblástica aguda
Ph + = cromossomo Filadélfia positivo.
CD38
NOTCH1
CD20
CD19
CD22
t (9:22)
Ph + ( BCR-ABL )
Rituximab
Ofatumumab
Blinatumomab
Daratumumab
Inibidores de tirosina quinase
inibidores de γ-secretase
Epratuzumab
Inotuzumab ozogamicina
Moxetumomab pasudotox
Célula CAR T
Célula CAR T
Célula CAR T
Alvos terapêuticos
Leucemia linfoblástica aguda de células B
Leucemia linfoblástica aguda de células T
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Seminário
CD20
CD20 é expresso em 30-50% dos pacientes com células B aguda
leucemia linfoblástica e está associada a um mau
prognóstico em adultos. 144.145 O antiCD20 monoclonal
anticorpo, rituximabe, mostrou resultados promissores para adultos
com doença recidivante ou refratária, 146 solicitando seu
avaliação no tratamento de primeira linha em combinação
com quimioterapia. Uma combinação de rituximabe com
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Número do tipo de estudo de
pacientes
Doença Tratamento
cronograma
Resposta Alogênico
célula hemopoiética
transplantação
Mediana
seguir
(meses)
No geral
sobrevivência
(meses)
Toxicidade
Inotuzumab ozogamicina
DeAngelo et al
(2017) 138
Fase 1/2 72 adultos Recaída ou refratária
Células B agudaslinfoblástico
leucemia, 22% de
pacientes eram
positivo para o
Filadélfia
cromossoma
Inotuzumab
ozogamicina
tratamento de
1 · 2–1 · 8 mg / m² por
ciclo dado em
dias 1, 8 e 15 para
Ciclos de 4 semanas
(1 · 8 mg / m² por ciclo
para o ensaio de fase 2)
Resposta objetiva
(CR ou CRi) alcançado
em 49 (68%) pacientes;
CR alcançado em
23 (32%) pacientes;
41 (84%)
de 49 pacientes foram
residual mínimo
doença negativa
24 (33%) pacientes 23,7 Mediana de
7,4; 30% de
pacientes em
12 meses
4 (6%) pacientes tiveram
senoidal
obstrução
síndrome
(2 pacientes após
alogênico
célula hemopoiética
transplantação)
Kantarjian et al
(2016); 139
Kantarjian et al
(2019) 140
Fase 3 326 adultos Recaída ou refratária
Células B agudas
linfoblástico
leucemia,
22 (13%) pacientes em
o grupo de tratamento
vs 27 (17%) pacientes
no padrão
quimioterapia
o grupo foi positivo
para a Filadélfia
cromossoma
Inotuzumab
ozogamicina
Grupo de tratamento
(n = 164), 1,8 mg / m²
por ciclo dado em
dias 1, 8 e 15 para
Ciclos de 4 semanas
(1 · 5 mg / m² quando em
CR); convencional
quimioterapia
grupo (n = 162),
padrão de cuidado
Resposta objetiva
(CR ou CRi) alcançado
em 121 (74%) de
164 pacientes no
grupo de tratamento vs
50 (31%) de
162 pacientes em
convencional
quimioterapia;
69 (78%) de 88 vs
9 (28%) de 32 pacientes
foram residuais mínimos
doença negativa
79 (48%) de
164 vs 36 (22%) de
162 pacientes
29,4 Mediana de
7,7 vs 6,2;
23% vs 10%
aos 24 meses
23 (14%) vs
3 (2%) pacientes tiveram
senoidal
obstrução
síndrome
Blinatumomab
Topp et al (2015) 141 Fase 2 189 adultos Recaída ou refratária
Células B agudas
linfoblástico
leucemia
Blinatumomab
intravenoso
infusão contínua
por 4 semanas e
2 semanas sem
(2 ciclos, seguido por
3 ciclos adicionais ou
um alogênico
célula hemopoiética
transplante para
pacientes em CR ou CRh
depois do primeiro
2 ciclos)
Resposta objetiva
(CR ou CRh) alcançado
em 81 (43%) pacientes;
CR alcançado em
63 (33%) pacientes;
60 (82%) de
73 pacientes avaliáveis
com um objetivo
resposta foram
residual mínimo
doença negativa
32 (17%) de
189 pacientes
9,8 Mediana de
6,1
3 (2%) pacientes tiveram
citocina grave
síndrome de liberação;
24 (13%) pacientes
teve severo
neurotoxicidade
Kantarjian et al
(2017) 142
Fase 3 405 adultos Recaída ou refratária
Células B agudas
linfoblástico
leucemia,
Filadélfia
cromossoma-
negativo
Blinatumomab
Grupo de tratamento
(n = 271),
intravenoso
infusão contínua
por 4 semanas e
2 semanas sem
(Ciclos de 2 semanas,
seguido por 3
ciclos adicionais e
manutenção para
12 meses para
pacientes em CR ou CRh
após os 2 primeiros
ciclos);
grupo de quimioterapia
(n = 134), * padrão
de cuidado; alogênico
célula hemopoiética
transplantação
possível após o ciclo 1
em ambos os grupos
Resposta objetiva
(CR, CRh ou CRi)
alcançado em
119 (44%) pacientes em
o grupo de tratamento
vs 33 (25%) em
quimioterapia; CR em
91 (34%) vs 21 (16%)
pacientes; 76% vs
48% dos pacientes com
uma resposta objetiva
foram residuais mínimos
doença negativa
65 (24%) de 271 vs
32 (24%) de
134 pacientes
11,7 vs
11,8
Mediana de
7,7 vs 4,0
38 (14%) vs 0% de
pacientes tiveram
liberação de citocina
síndrome
(13 [5%] vs 0%
forte); 25 (9%) vs
9 (8%) pacientes tiveram
neurotoxicidade severa
(A Tabela 3 continua na próxima página)
Página 10
Seminário
Número do tipo de estudo de
pacientes
Doença Tratamento
cronograma
Resposta Alogênico
célula hemopoiética
transplantação
Mediana
seguir
(meses)
No geral
sobrevivência
(meses)
Toxicidade
(Continuação da página anterior)
Tisagenlecleucel
Maude et al
(2018) 143
Fase 2,
multicentro
75 crianças
e AYAs
Recaída ou refratária
Células B agudas
CTL019
(tisagenlecleucel
Resposta objetiva
(CR ou CRi) alcançado
8 (11%) pacientes 13,1 Mediana de
19,1; 76% em
58 (77%) pacientes
tinha citocina