Leucemia linfoide aguda

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MÓDULO FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIA – P2 | Luíza Moura e Vitória Neves 
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA 
INTRODUÇÃO 
O conhecimento da citogenética permite 
reconhecer que LLA é uma doença clonal 
originada a partir de um precursor da medula 
óssea, com os blastos leucêmicos de um mesmo 
paciente apresentando a mesma alteração 
cromossômica numérica ou estrutural; 
A LLA se caracteriza pela: 
 Proliferação clonal e pelo acúmulo na 
medula óssea e no sangue periférico de 
células imaturas denominadas linfoblastos; 
Essas células quando se proliferam e ocupam a 
medula óssea inibem o crescimento e a 
maturação normal dos precursores 
hematopoéticos da série vermelha, granulocítica 
e megacariocítica. 
EPIDEMIOLOGIA 
Maior incidência em pacientes do sexo masculino 
e raça branca; 
LLA é a neoplasia mais frequente na infância: 
 80% dos casos de leucemia, sendo que a 
leucemia, de modo geral, corresponde 25-
30% dos casos de CA na pediatria; 
 Acomete principalmente crianças entre 2-
10 anos, com maior pico aos 4 anos; 
Em adultos é mais rara, representando apenas 
15% de todas as leucemias, compreende 
aproximadamente 15% das leucemias agudas, 
tendo maior incidência entre 25 e 37 anos; 
A!! A sobrevida nas crianças pode chegar a 80 a 
90% em 5 anos, já nos adultos é de 20-30% 
também em 5 anos. 
ETIOLOGIA 
LLA pode estar associada a fatores ambientais 
ou genéticos: 
 Contato com agentes químicos: benzeno, 
agrotóxicos, tintas, solventes; 
 Exposição a radiações ionizantes ou 
tratamento com quimioterapia por 
neoplasias prévias; 
 História familiar de leucemia; 
 Alta incidência de leucemia em gêmeos 
idênticos; 
 Mutações no gene p53 (gene supressor de 
tumor); 
 Peso mais elevado ao nascimento 
Já a... 
 Síndrome de Down (20x mais chance de 
desenvolver leucemia aguda em relação a 
outras crianças); 
 Síndrome de Bloom 
 Anemia de Fanconia 
 Ataxia telangiectasia 
Também são possíveis etiologias, porém só 
respondem a 10% dos casos em pediatria. 
FISIOPATOLOGIA 
A leucemia é considerada como resultado de 
anormalidades que ocorrem em uma célula 
progenitora do sistema linfo-hematopoiético. 
 Essas anormalidades modificam o 
programa de diferenciação celular, 
determinando uma vantagem 
proliferativa do clone leucêmico sobre as 
células do tecido hematopoiético normal. 
Muitas evidencias sugerem que as alterações 
genéticas que ocorrem nas células leucêmicas 
comprometem genes que regulam a 
diferenciação celular e são importantes para o 
sistema hematopoiético na diferenciação, 
proliferação e apoptose. 
A LLA surge a partir de mutações espontâneas 
que podem ocorrer: 
 Durante o desenvolvimento normal dos 
linfócitos, já que há atividade mutagênica 
no processo de rearranjo gênico e a taxa 
e multiplicação dessas células é alta. 
 
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As alterações podem estar na expressão das 
proteínas do: 
 Gene p53 (supressor de tumor); 
 MDM2 (inativa p53); 
 p16 ou p15; ou nos 
 Genes dos cromossomos 9p, WT1, TEL e 
K1P1; 
A!! O gene p53 é importante na LLA, porque ele 
sofre mutações (deleções ou rearranjos gênicos) 
que levam a produção de proteína p53 alterada; 
Os blastos leucêmicos mantem algumas 
características das células normais, expressando 
moléculas receptoras de antígenos e 
glicoproteínas de superfície de membrana, 
refletindo estágio de parada de maturação 
celular: 
 Quando faz um estudo imunofenotípico, 
consegue avaliar esse estágio; 
As alterações genéticas e de imunofenotipagem 
são importantes como fatores prognósticos para: 
 Tratamento e sobrevida. 
QUADRO CLÍNICO 
Os sintomas estão relacionados com: 
 Grau de infiltração da medula óssea; 
 Diminuição da produção dos precursores 
normais das séries eritrócitárias, 
granulocíticas e megacariocítica; 
 Intensidade que as células anômalas 
infiltram outros órgãos. 
O paciente pode apresentar: 
 Palidez cutaneomucosa; 
 Fadiga, cansaço, indisposição; 
 Palpitações; 
 Dispneia relacionados com o grau de 
anemia; 
 Febre; 
 Quadro infecciosos: relacionados ao trato 
urinário ou trato respiratório. 
A!! Isso se deve a diminuição do número 
absoluto de neutrófilos, variando de gravidade 
quanto menor o número: <500/mm³ ou <100/mm³ 
 Aparecimento de petéquias, equimoses 
espontâneas, gengivorragia e epistaxe por 
causa da diminuição do número de 
plaquetas (< 30mil por mm³); 
Ao exame físico: 
 Adenomegalias; 
 Hepatomegalia; 
 Esplenomegalia. 
Infiltração do SNC pode ser observado: 
 Ao diagnóstico; ou 
 Em razão da iatrogenia após acidente de 
punção liquórica em pacientes com 
leucocitoses acentuadas ao diagnóstico. 
 
 Os pacientes podem apresentar 
cefaleia, confusão mental, parestesias 
ou paralisia dos pares cranianos (7, 3 
e 6) e sintomas de hipertensão 
craniana (cefaleia, náuseas e vômitos). 
A!! A infiltração do SNC ocorre em 5% dos 
pacientes com leucemia. Uma fração tem sinais e 
sintomas associados com hipertensão 
intracraniana ou paralisia de nervos cranianos. 
Pode evidenciar sintomas de infiltração testicular 
A!! Em casos de infiltração do SNC + testicular: 
considera pior prognóstico a doença, sendo locais 
de recidiva frequente, por que a quimioterapia 
não atinge essa região de forma adequada. 
Pacientes com a classificação LLA-T podem ter: 
 Sintomas relacionados a massa 
mediastinal volumosa: tosse seca, 
dispneia e sintomas de compressão de 
veia cava superior. 
Sintomas de leucostase: 
 Tonturas, visão turva, zumbidos nos 
ouvidos, cefaleia, SE houver leucocitose 
>100.000/mm³ 
 
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Pode ocorrer SINAL DE KRAVER devido à: 
 Infiltração maciça da medula óssea que 
pode provocar dores ósseas intensas; 
 Compressão do esterno. 
CARACTERÍSTICA CLÍNICA NA CRIANÇA 
Sintomas de leucemias são inespecíficos, por isso, 
especialmente na criança pode acabar 
mimetizando doenças comuns da infância; 
A criança também vai apresentar: 
 Anemia, plaquetopenia e neutropenia, 
podendo estar presente há dias ou meses 
A!! Portanto, deve atentar a palidez, fadiga, 
anorexia, sangramentos, febre, 
hepatoesplenoadenomegalia e, especialmente, 
dor óssea, artrite e artralgia. 
A criança também pode apresentar: 
 Febre: pode ser ou não resultado de um 
processo infeccioso ou resultado a 
produção de citocinas das células 
leucêmicas. 
 Esplenomegalia, hepatomegalia e 
adenomegalia; 
 Palidez; 
 Sinais de hemorragia (equimoses, petéquias 
e gengivorragias); 
 Diminuição do apetite, cansaço, fadiga e 
irritabilidade. 
A!! 50% das crianças com LLA tem 
linfoadenomegalia 
É frequente a presença de: 
 Dores articulares com sinais flogísticos 
(artrite), podendo erroneamente ser 
diagnosticado como portadores de febre 
reumática, devido a infiltração óssea das 
epífises, próximo á cartilagem de 
crescimento; 
 Sintomas do TGI: dor abdominal, náuseas 
e vômitos, distensão abdominal, 
obstipação, diarreia e hemorragia digestiva, 
quando de etiologia desconhecida, 
também pode entrar no diagnóstico 
diferencial das leucemias na ped.; 
 Infiltração leucêmica extramedular no 
SNC, gânglios, fígado, baço, rins, 
testículos, ovários, olhos e pele; 
 1% dos meninos podem ter infiltração 
testicular: caracterizado por aumento 
indolor de 1 ou dos 2 testículos. 
O comprometimento do SNC é geralmente 
assintomático, mas quando ocorre 
sintomatologia, o paciente refere: 
 Cefaleia, náuseas, vômitos, letargia, 
irritabilidade, papiledema ou rigidez de 
nuca, caso exista comprometimento dos 
pares cranianos (par 7, 3, 4 e 6) já indica 
presença de leucemia no SNC; 
A!! O exame de líquor coletado por punção 
lombar revela aumento de pressão, de 
celularidade e de proteína. 
 No paciente assintomático, encontram-se 
apenas blastos leucêmicosno líquor, com 
ou sem pleocitos; 
 Qualquer número de linfoblastos 
encontrados no líquor de LLA está 
associado a prognóstico pior, diminuindo 
a sobrevida do paciente. 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL NA CRIANÇA 
ARTRITE REUMATOIDE JUVENIL 
A doença que é mais comumente confundida 
com a leucemia é a artrite reumatoide juvenil. 
 Leucemia com manifestações 
“reumatológicas” pode ocorrer entre 1 a 
2% dos casos de LLA. 
Tipicamente: 
 Febre, dor óssea e articular são as 
manifestações clínicas mais proeminentes. 
O hemograma em geral é inexpressivo e pode 
mostrar anemia leve e contagem normal de 
plaquetas. 
 
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A contagem diferencial de leucócitos, embora 
ocasionalmente não revele a presença de blastos, 
sempre mostra alguma anormalidade, como 
linfocitose e neutropenia. 
O pediatra deve estar alerta para essa 
apresentação da leucemia e evitar o uso de 
corticosteroides, muitas vezes prescritos. 
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA 
IDIOPÁTICA (PTI) 
É comumente a primeira consideração 
diagnóstica de crianças com leucemia. 
Nesses casos, a trombocitopenia domina as 
anormalidades no sangue periférico e desvia o 
pediatra do diagnóstico correto. 
É importante salientar que nos casos de PTI, o 
hemograma é absolutamente normal, exceto 
pelas alterações plaquetárias. 
 Enquanto na leucemia o exame cuidadoso 
do hemograma revela outras alterações 
além da plaquetopenia, como 
neutropenia, por exemplo. 
MONONUCLEOSE INFECCIOSA 
Menos comumente os sinais de leucemia aguda 
são interpretados como parte de mononucleose 
infecciosa. 
Pacientes com leucemia que se apresentam com: 
 Linfonodomegalia cervical, febre, 
hepatoesplenomegalia e linfocitose são os 
que têm maior probabilidade de receber 
um diagnóstico incorreto de infecção 
viral. 
Mononucleose infecciosa ou citomegalovirose 
raramente comprometem outras linhagens 
hematopoéticas, de forma que a presença de 
anemia e trombocitopenia deve alertar para o 
diagnóstico de leucemia. 
ANEMIA APLÁSTICA 
Outro diagnóstico comumente atribuído aos 
pacientes com leucemia. 
Isso ocorre devido ao fato de: 
 Alguns casos de leucemia serem 
associados com um aspirado de medula 
óssea pobremente representativo e com 
poucas células e serem de difícil 
caracterização. 
Nesses casos, a biópsia da medula óssea, 
geralmente em conjunto com a 
imunofenotipagem e o cariótipo, estabelece 
diagnóstico correto; 
Pode também ser encontrada como uma 
manifestação inicial de leucemia. 
 Tipicamente, esses pacientes desenvolvem 
febre e pancitopenia. 
O exame da medula óssea não revela nenhum 
infiltrado leucêmico. 
 A função medular usualmente se 
restabelece com o tratamento de suporte. 
 O exame de medula óssea é considerado 
normal na fase de regeneração do 
paciente. 
Mas, 3 a 6 meses após esse episódio os pacientes 
retornam com os achados clássicos de leucemia, 
geralmente da linhagem B. 
Portanto, crianças que têm diagnóstico de anemia 
aplástica transitória devem ser seguidas com 
hemogramas mensais por um período de 6 a 8 
meses. 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL 
É feito pelo: 
 Exame de sangue periférico; e 
 Esfregaços de medula óssea. 
A!! 15% dos pacientes, a aspiração de medula 
óssea é insatisfatória para diagnóstico, por isso as 
vezes é necessário realizar biópsia. 
O diagnóstico adequado depende dos seguintes 
parâmetros: 
HEMOGRAMA 
 
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Observa: 
 Anemia normocítica normocrômica; 
 Mais frequentemente leucocitose, com 
presença de blastos circulantes, 
neutropenia e plaquetopenia. 
Cerca de 50% das crianças com LLA têm 
contagem de leucócitos <10mil/mm³ e 20% têm 
>50 mil leucócitos/mm³ no sangue periférico. 
Cerca de 75% das crianças diagnosticadas 
apresentam <100mil plaquetas/mm³ 
MIELOGRAMA 
Exame que estuda a morfologia dos blastos 
leucêmicos. 
O que sugere a necessidade do mielograma é: 
 Presença de células atípicas no sangue 
periférico; 
 Depressão inexplicada em mais de uma 
série no sangue periférico; 
 Linfonodomegalia ou 
hepatoesplenomegalia inexplicada, 
associada a citopenia. 
Observa: 
 Hipercelular em razão dos blastos 
(≥30%), com hipocelularidade em menor 
ou maior grau que as outras séries; 
IMUNOFENOTIPAGEM DOS BLASTOS DA 
MEDULA ÓSSEA E/OU SANGUE PERIFÉRICO 
Esse exame estuda as: 
 Características imunológicas das células 
hematopoiéticas normais e das doentes, 
pela adição de anticorpos monoclonais 
que detectam os marcadores moleculares 
citoplasmáticos e os antígenos de 
superfície das células pesquisadas. 
Esse exame: 
 Permite o diagnóstico entre LLA e LMA 
(leucemia mieloide aguda); e 
 Classifica LLA-B e LLA-T. 
LÍQUOR CEFALORRAQUIDIANO 
Deve ser coletado, de preferência sob sedação, 
por profissional capacitado, já que qualquer 
blasto presente no líquor da LLA pode piorar o 
prognóstico. 
Nos casos de comprometimento do SNC, irá 
mostrar: 
 Pleocitose e células leucêmicas no exame 
do sedimentado citológico: pode 
identificar presença de linfoblastos no 
SNC. 
Outros exames podem ser considerados para 
avaliar a extensão da leucemia: 
FUNDO DE OLHO 
USG DE ABDOME 
Avalia se existiu possível infiltração renal, 
hepatoesplenomegalia, gânglios. 
A!! Nos casos de suspeita de infiltração testicular, 
a USG pode corroborar a observação clínica. 
FUNÇÃO RENAL E HEPÁTICA 
ELETRÓLITOS 
SOROLOGIAS 
ECOCARDIOGRAMA 
PERFIL METABÓLICO DO SANGUE 
Não se apresenta substancialmente alterado na 
LLA, porém é comum a elevação da/do: 
 Desidrogenase láctica; e 
 Ácido úrico. 
A!! Ambos representando rápida destruição e 
regeneração celular. 
COAGULAÇÃO 
Na maioria dos casos é normal; 
 O fibrinogênio em geral está elevado, 
refletindo uma resposta inflamatória 
inespecífica. 
 
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Raramente em pacientes com leucemia 
linfoblástica do tipo T podem ter sinais 
sugestivos de coagulopatia. 
O distúrbio de coagulação é resultado da 
presença de material procoagulante na célula 
leucêmica e pode ser agravado se existir alta 
contagem leucocitária. 
RADIOGRAFA SIMPLES DO TÓRAX 
É geralmente normal, mas pode demonstrar a 
presença de: 
 Alargamento do mediastino, que ocorre 
em aproximadamente 50% dos casos de 
LLA do tipo T. 
O exame radiográfico do esqueleto em geral 
mostra alterações sugestivas da leucemia, porém 
esse exame é hoje raramente obtido nos pacientes 
com suspeita de leucemia devido à: 
 Baixa especificidade; e 
 Ausência de implicação prognóstica. 
É raro que pacientes apresentem dor lombar 
importante e dificuldade de deambulação devido 
ao colapso vertebral. 
 O rx simples da coluna vertebral 
demonstra essas anormalidades. 
As manifestações clínicas em geral melhoram 
dentro de 4-6 semanas do início do tratamento 
específico da leucemia. 
________________________________________ 
O diagnóstico definitivo da leucemia é baseado 
no exame da medula óssea. 
 Na maioria das vezes, a infiltração da 
medula pelas células leucêmicas é 
evidente. 
Ocasionalmente, o material da medula é muito 
difícil de ser obtido devido a necrose, fibrose ou 
excessiva quantidade de células leucêmicas. 
 Nesses casos, a biópsia da medula óssea e 
o preparo de imprints podem oferecer 
células para morfologia, citoquímica, 
análise citogenética e imunofenotípica. 
Raras vezes é necessária a biópsia de linfonodos, 
pele ou citologia do líquido pleural para obter 
células para o esclarecimento do diagnóstico. 
CLASSIFICAÇÃO DA LLA 
A classificação da LLA se baseia em critérios: 
 Morfológicos; 
 Imunofenotípicos; e 
 Citogenéticos. 
Ela tem como objetivo: 
 Facilitar o diagnóstico; 
 Aumentar a reprodutibilidade entre os 
estudos; 
 Identificar fatoresprognósticos favoráveis 
e desfavoráveis; e 
 Permitir a detecção precoce da recaída da 
doença. 
Com esses critérios é possível identificar 
diferentes subgrupos prognósticos e, 
consequentemente, utilizar abordagem 
terapêutica específica para cada subgrupo. 
CLASSIFICAÇÃO MORFOLÓGICA – 
CLASSIFICAÇÃO FAB 
A classificação morfológica-citoquímica 
proposta pelo grupo Franco-Americano-Britânico 
(FAB) se baseia em 7 parâmetros morfológicos, 
subdividindo os linfoblastos leucêmicos em 3 
categorias: 
L1 
Blastos pequenos, homogêneos, alta relação 
núcleo-citoplasmática, citoplasma escasso e 
nucléolo pouco evidente; 
 
Legenda: LI.A tipo LI (leishman x 1.000) 
 
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L2 
Blastos de tamanho variável, relação núcleo-
citoplasmática menor, citoplasma basofílico sem 
grânulos, núcleo com membrana nuclear irregular 
e cromatina frouxa com nucléolo proeminente.; e 
 
Legenda: LLA tipo L2 (leishman x 1.000) 
L3 
Blastos de grande porte, com citoplasma 
intensamente basofílico e com vacúolos. 
 
Legenda: LLA-L3 (leishman x 1.000) 
 
Legenda: classificação FAB da LLA e a distribuição etária de seus 
subtipos 
Entre os adultos, a LLA L2 representa em torno de 
50 a 60% dos casos, enquanto apenas 30 a 40% 
dos casos em adultos são classificados como L1 e 
2 a 5% como L3. 
A!! A diferenciação citomorfológica entre LI e 
L2 não tem relevância clínica ou prognóstica. 
A!! Exceto pela LLA L3, que tem perfil 
imunológico próprio, cujos blastos na maioria dos 
casos são da linhagem B e expressam cadeias de 
imunoglobulina em sua superfície (células B 
maduras), não há correlação entre os subgrupos 
FAB e a imunofenotipagem, a citogenética ou o 
prognóstico. 
 Atualmente, o subtipo L3 é tratado com 
protocolos distintos. 
Na classificação da OMS de 2008, as LLA são 
incluídas no capítulo das neoplasias de 
precursores de células B e são classificadas em 3 
subtipos: 
1. Leucemia/Linfoma Linfoblástico de células B 
(LLA/LLB-B) sem outra especificação, 
2. leucemia/ linfoma linfoblástico de células B 
com alterações genéticas recorrentes; 
3. Leucemia/ linfoma linfoblástico de células T. 
 
Legenda: classificação das neoplasias de precursores linfoides 
segundo a OMS (2008) 
Chama-se de linfoma linfoblástico a doença do 
paciente que se apresente primariamente com: 
 Massas tumorais (mediastino ou outro); e 
com 
 Pequena infiltração de sangue periférico 
e medula óssea (presença de menos de 25% 
de linfoblastos em medula óssea). 
Chama-se de leucemia linfoide aguda no caso de: 
 Envolvimento extenso de sangue 
periférico e medula óssea (> 25% de 
linfoblastos em medula óssea) 
A!! Apesar dessa distinção na nomenclatura, o 
linfoma linfoblástico e a leucemia linfoide aguda 
devem ser considerados como a mesma entidade 
patológica, sendo atualmente o tratamento 
similar para ambas. 
 
MÓDULO FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIA – P2 | Luíza Moura e Vitória Neves 
CLASSIFICAÇÃO IMUNOLÓGICA – 
CLASSIFICAÇÃO EGIL 
Mais importante do que a classificação 
morfológica é a classificação imunológica. 
 
Legenda: classificação imunológica das LLAs 
 
Legenda: classificação imunológica das leucemias linfoides agudas 
LLA DE CÉLULAS B 
O subtipo mais comum é a LLA de células B, 
compreendendo: 
 Aproximadamente 80 a 85% dos casos da 
doença em crianças; e 
 Em torno de 70 a 75% em adultos. 
As células leucêmicas comprometidas com a 
linhagem B expressam: 
 HLA-DR; 
 CD19; 
 CD22 no citoplasma (cCD22) ou na 
membrana, podendo expressar ou não 
CD79a (no citoplasma ou na membrana). 
A expressão do CD22 intracitoplasmática é uma 
das primeiras características a aparecer nas 
células comprometidas com a linhagem B. 
À medida que a célula se diferencia em linfócito 
B maduro, os seguintes antígenos são 
sequencialmente expressos: 
 CD24, CD10, CD20, CD22 na membrana; 
 Cadeias intracitoplasmáticas de 
imunoglobulina (cIg); 
 CD21; 
 Cadeias de imunoglobulina de superfície 
(sIg); e 
 CD23. 
Os genes das imunoglobulinas também são 
rearranjados diferencialmente ao longo da 
maturação B: 
 Primeiro os genes das cadeias pesadas; 
 Seguidos pelos das cadeias leves κ; e 
 Por último, os genes das cadeias λ. 
De acordo com o estádio da diferenciação B, os 
blastos da LLA podem ser subclassificados em: 
 Pró-B (CD19+, CD79a+ e CD22 
citoplasmático); 
 Comum (CD10+); e 
 B maduro (CD20+, cadeia pesada 
citoplasmática) 
(Se atentar à figura acima) 
________________________________________ 
Por sua vez, o grupo europeu para a 
caracterização imunológica das leucemias (Egil) 
propôs a subclassificação da LLA de células B 
em subtipos que vão de B-I a B-IV. 
A LLA pró-B ou B-I representa 
aproximadamente: 
 5% dos casos pediátricos (predominando 
em pacientes menores de 1 ano); e 
 10% dos casos em adultos. 
Seus blastos expressam: 
 HLA-DR; 
 CD19; 
 TdT; e 
 CD22 (intracitoplasmático). 
 
MÓDULO FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIA – P2 | Luíza Moura e Vitória Neves 
A LLA do tipo comum representa em torno de 
65% dos casos em crianças e 50% dos casos em 
adultos, e seus blastos, expressam os antígenos 
anteriores e expressam o CD10. 
A expressão de imunoglobulina citoplasmática 
(cIg) é o pré-requisito para o subtipo pré-B ou B-
III, que representa aproximadamente: 
 15% dos casos em crianças; e 
 0% dos casos em adultos. 
A LLA de células B maduras corresponde ao 
subtipo morfológico FAB L3 e é o subtipo mais 
raro em crianças e adultos. 
Caracteriza-se pela: 
 Expressão de cadeias leves de 
imunoglobulinas na superfície de 
membrana (sIg). 
Os blastos do linfoma de Burkitt com 
apresentação leucêmica possuem o fenótipo B 
maduro. 
 Eles são CD34 negativos e usualmente 
TdT negativos. 
 Ademais expressam CD19, CD20, CD22 e 
CD79a. 
 O CD10 pode ser positivo. 
A coexpressão de antígenos mieloides pode ser 
encontrada em até 30% dos casos e não exclui o 
diagnóstico de LLA/LLB-B. 
 Os mais comumente encontrados são: 
CD13 e CD33 e estão em geral associados 
às LLA/LLB-B com alterações genéticas 
recorrentes envolvendo rearranjos dos 
genes ETV6 (t(12;22)) e MLL (t(4;11)). 
 
Legenda: Classificação EGIL da LLA de células B 
LLA DE CÉLULA T 
Aproximadamente 15% das LLAs em crianças e 
25% das em adultos apresentam blastos 
leucêmicos da linhagem\T. 
A expressão do antígeno CD3 no citoplasma 
(cCD3) ou na membrana celular é considerado 
sinal específico do comprometimento com a 
linhagem T. 
 
Legenda: marcadores imunológicos para a definição de linhagem 
celular nas leucemias linfoides agudas 
O TdT é positivo, as expressões do CD1a, CD2, 
CD4, CD5 e CD8 são variáveis. 
 Ademais, o CD7 é expresso em 
praticamente todos os casos, mas não é 
linhagem-específico. 
 O CD10 pode ser positivo e o cCD79a 
pode ser observado em alguns casos. 
 Os antígenos mieloides CD13, CD33 ou 
ambos podem ser expressos, mas 
raramente ocorre a expressão do CD117. 
Os blastos da LLA de linhagem T podem ser 
classificados de acordo com o estágio de 
diferenciação em: 
 LLA de timócitos imaturos (ou pré-T), 
intermediários e maduros (ver imagem 
acima). 
Na LLA-T os blastos expressam CD3 no 
citoplasma, mas não na superfície celular, 
expressam CD7 e são negativos para os demais 
marcadores T. 
 
MÓDULO FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIA – P2 | Luíza Moura e Vitória Neves 
Os blastos leucêmicos de aproximadamente 6% 
dos adultos e 1% das crianças com LLA são 
classificadas como pré-T. 
Na LLA de timócitos intermediários, os blastos 
expressam CD3 na membrana e podem 
coexpressar o CD4 e o CD8, frequentemente o 
CD1a; CD2 e CD7 são positivos. 
A expressão apenas do CD4 ou do CD8 em 
células mCD3 caracteriza o estágio de timócito 
maduro. 
A!! O significado prognóstico de casos nesses 
diferentes estágiosde maturação não é claro. 
 
Legenda: Classificação EGIL da LLA de células T 
ALTERAÇÕES CITOGENÉTICAS E 
MOLECULARES 
As anormalidades citogéneticas e moleculares 
são as características de maior impacto 
prognóstico no resultado do tratamento das 
LLAs e definem hoje alvos terapêuticos 
específicos (como o gene bcr-abl). 
 
Legenda: alterações cromossômicas em LLA 
Algumas das alterações, especialmente as 
numéricas, têm um impacto prognóstico muito 
mais marcante nas crianças do que nos adultos. 
Aproximadamente 60 a 80% dos pacientes 
adultos e 90% das crianças com LLA apresentam 
anormalidades cromossômicas. 
A!! A tabela da classificação imunológica 
apresenta algumas das características das 
anormalidades mais frequentes na LLA. 
As alterações numéricas são mais frequentes do 
que as estruturais, sendo que crianças com 
blastos leucêmicos hiperdiploides (51 a 65 
cromossomos; índice de DNA determinado por 
citometria de 1,16 a 1,6), que representam 20 a 
25% dos casos infantis, têm prognóstico 
favorável. 
Por outro lado, os casos com 47 a 50 cromossomos 
e os hipodiploides têm prognóstico desfavorável. 
A translocação t(9;22), rara em crianças, 
continua sendo a alteração citogenética mais 
comum em adultos (15 a 30%). 
 Esses pacientes normalmente são mais 
velhos, com maior leucocitose ao 
diagnóstico e frequente coexpressão de 
antígenos mieloides na 
imunofenotipagem. 
Tanto a translocação t(9;22) quanto as 
translocações t(4;11) e t(1;19) são associadas a 
mau prognóstico em adultos e em crianças. 
Ao contrário, a t(12;21) (p13;q22), 
correspondente ao rearranjo dos genes TEL-
AML, está presente em 20 a 25% das LLAs de 
células B de crianças, é associada a 
hiperdiploidia e tem prognóstico favorável. 
A t(8;14), associada a LLA de células B 
maduras, causa o deslocamento do proto-
oncogene MYC para as proximidades das regiões 
promotoras do gene da cadeia pesada da 
imunoglobulina, o que resulta na superexpressão 
do MYC. 
A!! Essa anormalidade citogenética já foi 
considerada como de mau prognóstico, porém 
essa característica foi modificada pelos 
protocolos de tratamento atuais. 
 
MÓDULO FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIA – P2 | Luíza Moura e Vitória Neves 
Entre as crianças com LLA, a t(1;19) (gene de 
fusão PBX/E2A) é encontrada em 
aproximadamente 5 a 6% dos casos, sendo mais 
comum no subtipo pré-B. 
A t(9;22) (rearranjo BCR/ ABL) está associada à 
LLA de células B e é encontrada em 3 a 5% dos 
casos em crianças e em <5% dos casos em 
adultos, sendo fator prognóstico de extrema 
relevância. 
A t(4;11) (rearranjo MLL/AF4) é mais frequente 
no subtipo pré-B e representa 2% das LLAs em 
crianças e 3 a 4% das em adultos. 
Entre as LLA de células T, 1/3 dos casos 
apresentam translocações envolvendo os locus do 
receptor de células T a, b e d localizados 
respectivamente nos cromossomos 14q11.2, 7q35 
e 7p14-15. 
Vários marcadores moleculares foram 
identificados envolvidos na leucemogenese. 
 Mutações do gene NOTCH-I, receptor 
transmembrana que regula o 
desenvolvimento normal dos linfócitos T, 
foram detectadas na maior parte das 
LLAs-T. 
 Alterações epigenéticas (hipermetilação e 
organização do complexo das histonas) 
também foram descritas em grande 
proporção de casos de LLA. 
Estudo de avaliação genômica em larga escala 
(microarrays) recentemente identificou por 
exemplo a deleção do gene IKZF1 (Ikaros Family 
Zinc Finger 1) como a alteração presente em um 
subgrupo de LLA-B de prognóstio bastante 
desfavorável. 
Estudos de farmacogenômica têm contribuído 
para determinar a sensibilidade dos blastos 
leucêmicos às diferentes drogas empregadas no 
tratamento da LLA. 
Assim, células hiperdiploides acumulam mais 
metotrexate e blastos com o gene de fusão 
ETV6-RUNX1 parecem ser mais sensíveis aos 
análogos de purinas e à asparaginase. 
A melhor identificação dessas alterações 
genéticas e epignéticas possibilitará no futuro o 
manejo terapêutico talvez mais dirigido e 
personalizado dos pacientes com leucemias 
agudas. 
FATORES PROGNÓSTICOS 
A LLA é uma neoplasia bastante heterogênica, os 
fatores de prognóstico mais relevantes ao 
diagnóstico incluem: 
 Idade: em especial >60 anos; 
 Leucocitose: contagem de leucócitos 
>30.000/µL; 
 Subtipo imunofenoúpico e citogenético 
(Quadro 4). 
Alguns pacientes com pior prognóstico podem se 
beneficiar de terapêutica mais intensiva, 
incluindo: 
 Transplante de células-tronco 
hematopoéticas (TCTH) em primeira 
remissão 
 
Legenda: fatores de prognóstico: números de leucócitos, 
imunofenotipagem, citogenética e outras variáveis 
 
Legenda: fatores de mau prognóstico na LLA do adulto 
estabelecidos em diversos estudos clínicos na Europa e nos EUA 
 
 
 
MÓDULO FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIA – P2 | Luíza Moura e Vitória Neves 
LLA DO TIPO B 
Na LLA do tipo B, há pior prognóstico se o 
paciente apresentar: 
 Leucocitose>30.000/mm; 
 Remissão tardia após 4 semanas de 
tratamento; 
 Idade ao diagnóstico>35 anos; 
 Subtipo fenotípico pró-B com translocação 
t(4;1l). 
A citogenética com hiperdiploidia>50 
cromossomos é fator de bom prognóstico em 
crianças com sobrevida livre de doença até de 
90%, mas em adultos o significado prognóstico é 
mais duvidoso. 
Há mau prognóstico quando é observada 
t(9;22)/BCR-ABLI. 
 Essa translocação ocorre em 
aproximadamente 25% nos adultos e 3% 
na criança e associa-se mais 
frequentemente, com os subtipos B 
comum e pré-B. 
A!! Os pacientes que apresentam essa 
translocação devem ser tratados de forma 
diferenciada com um inibidor da atividade 
tirosina quinase da proteína que surge da fusão 
de ambos os genes (imatinibe). 
A LLA pré-B com t( l;l9)/PBX-E2A ocorre em: 
 6% das LLA pró-B e em 25% na LLA 
pré-B, conferindo pior prognóstico. 
Outras alterações citogenéticas são descritas 
como fatores de prognóstico na LLA pró-B. 
 A t(12;21) ETV6-RUNX1 presente em 
25% das crianças é um fator de bom 
prognóstico, mas muito rara em adultos. 
A sobrevida livre de doença nas crianças é de 
aproximadamente 90%. 
LLA DO TIPO T 
Variáveis associadas a mau prognóstico na LLA 
de células T incluem: 
 Leucocitose >100.000/mm; 
 Idade avançada; 
 Período para obtenção de remissão 
completa >4 semanas; 
 Leucemias com aspecto linfomatoso e 
subtipos imaturos pró·T e pré-T (CD3ci+). 
A leucocitose aumenta o risco de complicações 
durante a indução do tratamento e as recidivas de 
SNC são mais frequentes. 
________________________________________ 
Outro fator de extrema importância no 
prognóstico da LLA é a: 
 Quantificação da Doença Residual 
Mínima (DRM) por Método Molecular 
(PCR) ou imunofenotipagem. 
A!! Principalmente o Grupo Alemão (GMALL) 
tem buscado identificar o impacto prognóstico 
dessa avaliação, classificando os pacientes em 3 
subgrupos de risco na dependência da 
velocidade de desaparecimento da DRM. 
 A avaliação da DRM também tem papel 
crucial no momento pré-transplante 
alogênico de Medula Óssea (TMO) e no 
seguimento pós-TMO. 
DOENÇA RESIDUAL MÍNIMA (DRM) 
Apesar de a maioria dos pacientes, tanto adultos 
quanto crianças, obter remissão clínica completa 
com os esquemas terapêuticos atuais, grande 
parte deles sofrerá uma recidiva da doença. 
 Isto significa que células residuais 
restaram na medula óssea ou em outros 
locais que foram indetectáveis pelos 
métodos convencionais. 
Com o desenvolvimento de métodos mais 
sensíveis é possível identificar um número 
menor de células leucêmicas entre células 
normais. 
Vários trabalhos mostraram o papel prognóstico 
fundamental do nível de DRM tanto em doença 
 
MÓDULO FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIA – P2 | Luíza Moura e Vitória Neves 
de novo quanto após recaída, quanto após 
transplante de medula óssea. 
Desta maneira, os atuais protocolos terapêuticos 
utilizam a doença residual mínimapara 
estratificar os pacientes em subgrupos de risco. 
MÉTODOS DE DETECÇÃO DA DRM 
Os métodos utilizados para a detecção de doença 
residual mínima são basicamente a: 
 Imunofenotipagem; e 
 Análise molecular (PCR). 
MÉTODO PCR 
O PCR pode detectar: 
 Rearranjos de imunoglobulinas; e 
 Rearranjos cromossômicos específicos, 
como é o caso do bcr/abl. 
Durante o desenvolvimento dos linfócitos B e T 
ocorre um rearranjo dos genes das 
imunoglobulinas dos receptores de linfócitos T. 
A justaposição das regiões V (Variável), D 
(Diversity) e J (Joining) de cada Imunoglobulina 
(Ig) e de cada Receptor de Células T (RCT) cria 
uma combinação V(D)J específica. 
Essa assinatura genética única que os define 
também pode ser utilizada para: 
 Detectar as células neoplásicas e serve 
assim como um marcador para verificar 
a persistência ou não do clone neoplásico. 
Esse método tem a desvantagem de que para cada 
paciente precisa ser identificado e clonado o 
rearranjo específico, de forma que sirva como 
marcador de DRM. 
Pode ser utilizado para todos os pacientes, tem 
uma sensibilidade de 10-4 a 10-5, e é utilizado em 
especial em estudos pediátricos, com alto poder 
de discriminar precocemente pacientes que terão 
uma evolução desfavorável ou estão em risco de 
recidiva. 
O método tem a vantagem de ser realizado com 
DNA, que é altamente estável mesmo após tempo 
maior de transporte. 
Apesar disto, sua padronização, limites e 
significado têm sido alvo de estudo amplo pelo 
grupo europeu (“EuroMRD”). 
Outro aspecto importante é que a célula neoplásica 
mantém todo seu maquinário intacto, podendo 
sofrer novos rearranjos e, dessa maneira, não ser 
mais detectável pela sonda desenhada para o 
rearranjo do momento do diagnóstico. 
 Em outras palavras, o método detecta um 
processo que possivelmente não está 
envolvido diretamente no processo 
neoplásico. 
________________________________________ 
Outra opção seria amplificar as regiões de 
quebra e translocação específicos de genes de 
fusão. 
Estes são específicos da leucemia e se tornam 
assim alvo ideal para avaliação de DRM por não 
estarem presentes nas células normais. 
Infelizmente apenas 30 a 40% de LLA-B e 
apenas 10 a 20% de LLA-T apresentam 
alterações ou translocações que podem ser 
identificadas e perseguidas. 
A translocação que tem sido utilizada como 
marcador de DRM mais frequentemente é a: 
 t(9;22), presente em pelo menos 25% dos 
casos de LLA do adulto, assim chamada 
LLA Ph+. 
Esse método tem a desvantagem de necessitar do 
RNA para análise, material mais facilmente 
degradável, mas tem uma sensibilidade de até 10-
6. 
A degradação e a qualidade do RNA são 
aspectos críticos desse exame e, em alguns casos, 
se não cuidadosamente avaliados e realizados 
por laboratórios experientes, podem levar tanto a 
falsos-negativos quanto a falsos-positivos. 
 
MÓDULO FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIA – P2 | Luíza Moura e Vitória Neves 
Este método é largamente utilizado como: 
 Marcador de resposta e evolução em 
Leucemia Mieloide Crônica (LMC), em 
que a quantificação dos transcritos já é 
bem padronizada e os níveis de resposta 
definidos. 
No caso da LLA Ph+, é importante frisar que a 
detecção deve ser feita sempre a partir de 
material de medula óssea, e não sangue 
periférico, como na LMC, por ter sensibilidade 
de um log a mais. 
 A padronização na LLA Ph+ tem sido 
estabelecida e é alvo de estudo 
internacional. 
IMUNOFENOTIPAGEM 
Baseia-se no fato de que as: 
 Células leucêmicas podem expressar um 
perfil antigênico distinto das células 
linfoides normais. 
Usando uma citometria de fluxo de 4 cores, 
imunofenótipos específicos do clone neoplásico 
podem ser identificados em até 95% dos casos de 
LLA com uma sensibilidade de 10-3 a 10-4, ou 
seja, 1 log abaixo dos métodos moleculares. 
A grande vantagem da citometria de fluxo é a 
rapidez com que o resultado pode ser obtido, em 
geral no mesmo dia. 
O método tem a desvantagem que o 
imunofenótipo pode mudar durante a evolução 
da doença e, desta maneira, o clone neoplásico 
não poder ser acompanhado de forma adequada 
em alguns casos. 
IMUNOFENOTIPAGEM E PCR 
A vantagem da imunofenotipagem e do PCR é 
que é: 
 Aplicável a virtualmente todos os casos 
de LLA. 
Enquanto o limite da sensibilidade do método de 
análise morfológica e citogenética é de 5 mil 
blastos em 100 mil células, a análise molecular e 
a imunofenotipagem identificam 0,1 e 1 célula, 
respectivamente. 
Por outro lado. é necessário ter amostras do 
diagnóstico para acompanhamento e seguir a 
padronização recomendada pelos grupos 
cooperativos que estudam DRM. 
 
Legenda: métodos de detecção de doença residual mínima: 
vantagens, desvantagens e sensibilidade 
SIGNIFICADO CLÍNICO DA DRM 
A avaliação da DRM é de extrema utilidade em 
diferentes momentos do tratamento da LLA. 
 Vários trabalhos demonstraram que a 
dinâmica do desaparecimento do clone 
neoplásico no início do tratamento é fator 
decisivo prognóstico assim como a 
permanência de células tumorais no 
curso do tratamento e após Transplante 
de Medula Óssea (TMO). 
A correlação entre níveis de DRM e resultado 
terapêutico é bem mais estudado e definido para 
crianças do que para adultos. 
 A presença de células neoplásicas 
residuais em método com sensibilidade > 
10-4 após a indução de remissão 
demonstrou relação direta com as taxas 
de recidiva (39 versus 3% DRM negativos) 
em um grande estudo pediátrico. 
 Em crianças também a identificação de 
DRM em 2 momentos distintos antes da 
consolidação (>10-3) resultava em uma 
taxa de recidiva de 84%. 
 
MÓDULO FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIA – P2 | Luíza Moura e Vitória Neves 
Em adultos, o grupo alemão (GMALL) tem se 
ocupado do estudo da DRM há vários anos em 
seus protocolos para: 
 Aspectos técnicos; e 
 Principalmente para definir quais os 
momentos do tratamento e que nível de 
DRM tem significado clínico. 
Eles acharam que em torno de 25% dos pacientes 
definidos como standard ao diagnóstico por 
critérios clínicos tinham, ainda antes da 
consolidação, níveis elevados de doença (> 10-4). 
 Em 3 anos, esse grupo apresentou uma 
sobrevida livre de doença de apenas 
12%. 
 2 outros grupos confirmaram também em 
adultos o papel da DRM após indução 
(entre a 10ª e a 22ª semana de tratamento) 
com altas taxas de recidiva nos pacientes 
com DMR positiva nesses momentos. 
Por outro lado, pacientes com rápida eliminação 
das células neoplásicas (DRM nos 11º e 14º dias) 
apresentam a longo prazo um grupo de 
baixíssimo risco de recidiva em crianças e 
adultos. 
No caso da LLA-Ph+, o papel da DRM em 
termos prognósticos é bem estabelecido: 
 No período da quimioterapia; e 
 Antes e após o transplante. 
A dinâmica dessa doença é bem mais rápida e 
agressiva, sendo o monitoramento molecular 
fundamental para: 
 Surpreender recidivas e definir 
estratégias terapêuticas mesmo depois do 
TMO (manutenção com inibidores de 
tirosinocinase, por exemplo). 
O desaparecimento dos transcritos bcr/abl 
ocorreu em 52% dos pacientes tratados pelo 
grupo alemão com quimioterapia e Imatinib, os 
quais tiveram uma sobrevida livre de doença 
significativamente superior aos pacientes que 
mantinham DRM após um período de 6-10 
semanas de início do tratamento. 
Todos esses últimos pacientes apresentaram 
recidiva da doença. 
Assim, o estudo da DRM pode ser incorporado 
em diferentes momentos do tratamento da LLA, 
servindo como um dos: 
 Fatores prognósticos para estratificar os 
pacientes em subgrupos terapêuticos 
distintos. 
O grupo alemão considera pacientes com níveis de 
DRM < 10-4 consistentemente após a indução e 
níveis indetectáveis de DRM após a consolidação 
com o grupo de baixo risco (MRD-LR), enquanto 
pacientes com níveis > 10-4 após a indução e 
durante a consolidação são consideradosde alto 
risco (MRD-HR). 
Os pacientes do grupo MRD-HR eram 
submetidos a transplante alogênico de medula 
óssea e os do grupo de baixo risco nem fizeram 
a manutenção. 
FATORES DE RISCO PARA REICIDIVA EM 
SNC 
Em crianças, os principais fatores prognósticos 
para recidiva em SNC são: 
 Imunofenótipo T; 
 Leucocitose >100.000/mm; 
 t(9;22) e t(4,l l); 
 Blastos no LCR (iatrogenia); 
 Resistência ao metotrexato. 
Já em adultos, os fatores prognósticos para a 
recidiva cm SNC são: 
 Imunofenótipos T ou B maduros; 
 Leucocitose; e 
 Presença de massa mediastinal. 
A incidência de recidiva no SNC diminuiu após 
a introdução de tratamento profilático com QT 
intratecal e sistêmica com altas doses, sendo 
estimada em 5%. 
 
 
 
MÓDULO FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIA – P2 | Luíza Moura e Vitória Neves 
TRATAMENTO NA CRIANÇA 
FATORES PROGNÓSTICOS 
Por definição, fatores prognósticos são dados 
(parâmetros) relacionados à doença ou ao 
paciente, que individualmente ou em conjunto 
expressam a probabilidade de o paciente 
conseguir remissão e permanecer 
continuamente em remissão (cura). 
A fidelidade com que esses fatores estimam a 
probabilidade de cura é depende em grande 
medida do esquema de tratamento. 
 Desta forma, pequenas variações do 
tratamento podem alterar de maneira 
radical o valor prognóstico desses fatores. 
Os fatores prognósticos podem ser de natureza: 
 Clínica, laboratorial ou constitucional 
(genéticos). 
É também possível que diferenças constitucionais 
entre os pacientes possam determinar variações 
no metabolismo e farmacocinética dos agentes 
quimioterápicos, dificultando a interpretação de 
muitos dos fatores prognósticos existentes. 
 Devido a essas limitações, vários 
parâmetros são combinados para 
determinar a categoria de risco. 
De um modo geral em LLA, parâmetros clínicos 
e biológicos podem ser combinados para 
estabelecer 3 categorias de risco: 
BAIXO (45% dos casos) 
Possuem probabilidade de cura de 
aproximadamente 80%, mesmo se tratados com 
quimioterápicos baseados em antimetabólicos. 
PADRÃO (50%) 
Possuem as mesmas probabilidades de cura, 
porém necessitam uma terapia muito mais 
complexa e intensiva. 
 
 
ALTO (5%) 
Possuem expectativa de sucesso terapêutico 
<50%, mesmo quando utilizada uma terapia 
intensiva. 
 O transplante de medula óssea é 
frequentemente considerado. 
________________________________________ 
A estratificação para os grupos de risco inicia-se 
com a: 
 Determinação do imunofenótipo. 
Pacientes com LLA de linhagem B precoce com 
idade entre 1-10 anos e contagem leucocitária 
inicial <50.000/mm3 são considerados 
provisoriamente como de baixo risco. 
Devido à estreita associação com um excelente 
prognóstico, o índice de DNA ≥ 1,16 ou o 
rearranjo TEL/AML1, 2 características 
genéticas da célula leucêmica, colocam os 
pacientes na categoria de baixo risco 
independente da idade ou contagem 
leucocitária. 
Por outro lado, a presença de doença 
extramedular (SNC ou testicular) ao diagnóstico 
ou presença de blastos na medula óssea após 2 
semanas de tratamento de indução são 
indicadores de mau prognóstico, elevando o 
paciente da condição de baixo risco para a de 
risco-padrão. 
Da mesma forma, se o estudo citogenético ou 
molecular revelar alguma das anormalidades 
associadas com insucesso terapêutico, como 
t(9;22), t(1;19), 11q23, ou hipodiploidia, a 
terapia deve ser adaptada às características 
clínicas desses pacientes. 
 Por exemplo, os pacientes com a 
translocação t(9;22) são tratados com a 
adição dos inibidores da tirosinacinase ao 
esquema de quimioterapia intensiva 
convencional. 
 
MÓDULO FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIA – P2 | Luíza Moura e Vitória Neves 
A recomendação de realizar o transplante de 
medula óssea em primeira remissão nesses 
pacientes depende de vários fatores, incluindo: 
 Resposta ao tratamento inicial. 
Os casos de leucemia com a t(1;19) são tratados 
com uma intensidade maior, principalmente para 
evitar recidiva no SNC, e os casos com 
anormalidades do cromossomo 11q23 são 
monitorados cuidadosamente para persistência 
de DRM. 
A!! Nos últimos anos, muitos estudos vêm 
mostrando que a resposta à terapia de indução é 
um fator prognóstico importante. 
A cinética do desaparecimento das células da 
leucemia da circulação ou da medula óssea 
durante as primeiras semanas de tratamento está 
significativamente associada com o prognóstico. 
Mesmo nos casos em que a avaliação inicial 
sugere que a leucemia é de bom prognóstico, a 
identificação das células da leucemia por 
qualquer método após a fase de indução é um 
critério para a retirada do paciente da categoria 
de baixo risco. 
TRATAMENTO DE SUPORTE 
Antes do tratamento específico com 
quimioterapia, é importante considerar 
possíveis problemas que frequentemente 
complicam as condições clínicas iniciais dos 
pacientes com leucemia. 
VEIA CENTRAL 
A tomada de uma veia central que permita um 
bom fluxo é essencial, principalmente em 
pacientes de baixa idade. 
 Preferência pela colocação de um cateter de 
Hickman ou Broviak. 
 Deve atentar para a possibilidade de 
infecção. 
Antibióticos de amplo espectro são feitos para 
cobrir bactérias gram negativa e positiva, e se há 
febre, mesmo sem evidência de foco infeccioso. 
TRANSFUSÃO DE DERIVADOS 
SANGUÍNEOS 
Transfusão de derivados sanguíneos devem ser 
utilizadas para: 
 Corrigir valores anormais de plaquetas e 
hemoglobina. 
CONCENTRADO DE HEMÁCIAS 
Se o paciente mostra sinais de leucoestase ou tem 
hiperleucocitose, a transfusão de concentrado de 
hemácias pode determinar um aumento ainda 
maior da viscosidade sanguínea. 
 Esses pacientes não devem ser 
transfundidos com hemácias, a não ser 
que os níveis de hemoglobina estejam 
criticamente baixos. 
A!! Valores de hemoglobina entre 7 e 8 g/dL são 
bem tolerados por esses pacientes. 
A!! Se transfusão de hemácias for necessária em 
pacientes com hiperleucocitose, essa deve ser 
feita lentamente, com uma quantidade de 
concentrado de hemácias estimada para não 
ultrapassar o nível de hemoglobina de 8 g/dL. 
LEUCOFÉRESE 
As indicações de leucoferese não estão bem 
estabelecidas, mas ela é frequentemente 
considerada em: 
 Pacientes com LLA e contagem 
leucocitária >250.000/µL. 
PLAQUETOFÉRESE 
A coagulopatia, que ocorre em aproximadamente 
5% dos pacientes, em geral é corrigida com o: 
 Tratamento específico da leucemia. 
Porém, ela pode agravar durante os primeiros 
dias do tratamento por causa destruição celular, 
o que resulta em aumento transitório de material 
procoagulante. 
PLASMA FRESCO 
 
MÓDULO FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIA – P2 | Luíza Moura e Vitória Neves 
Transfusão de plasma fresco, concentrado de 
plaquetas e ocasionalmente de crioprecipitado 
são suficientes para: 
 Controlar as manifestações hemorrágicas. 
ANORMALIDADES METABÓLICAS 
Anormalidades metabólicas com frequência 
complicam o tratamento inicial dos pacientes 
com leucemia. 
Essas complicações decorrem da destruição 
maciça das células leucêmicas (síndrome da lise 
tumoral), determinando níveis séricos elevados de: 
 Lactato; 
 Ácido úrico; 
 Fósforo; e 
 Potássio. 
 
Legenda: fisiopatologia da síndrome de lise tumoral 
Desidratação, que é frequente em crianças de 
baixa idade, é um fator agravante das 
manifestações da síndrome de lise tumoral, 
facilitando a deposição de ácido úrico nos rins 
(nefropatia úrica). 
 Por isso hidratação generosa é 
imprescindível no tratamento inicial de 
suporte do paciente com leucemia. 
Administração de solução contendo 5% glicose 
com 0,33% de sódio sem potássio irá: 
 Corrigir a deficiência de volume; 
 Aumentar o fluxo glomerular; e 
 Eliminação de solutos. 
________________________________________ 
Hiperuricemia, embora presente na maioria dos 
casos de LLA,constitui um problema clínico 
importante nos casos de LLA de linhagem B 
madura (FAB M3) e de linhagem T. 
 A administração de Alopurinol deve ser 
iniciada antes de iniciar a quimioterapia. 
Notar que ao inibir a xantina oxidase, embora a 
produção de ácido úrico diminua, os 
precursores dele (xantina e hipoxantina) podem se 
acumular e precipitar nos rins, causando 
nefropatia. 
 Assim, Rasburicase deve ser usada 
durante os primeiros dias do tratamento 
e, na sequência, Alopurinol. 
A!! A Rasburicase age muito mais rapidamente 
e é muito mais efetiva do que o Alopurinol. 
________________________________________ 
As indicações para o uso de bicarbonato de sódio 
no fluido intravenoso não estão bem definidas. 
Devido ao fato de os distúrbios metabólicos 
iniciais também cursarem com o aumento de 
fósforo sérico, a alcalinização pode predispor à 
formação de precipitados de fósforo e cálcio. 
 Portanto, recomenda não acrescentar 
bicarbonato no fluido intravenoso. 
________________________________________ 
Alguns casos de LLA têm um agravamento das 
alterações metabólicas mesmo com um suporte 
hídrico adequado. Esses pacientes, que em geral 
possuem: 
 Nefropatia úrica estabelecida antes do 
início da quimioterapia; ou 
 Outras comorbidades: infecção, 
infiltração leucêmica dos rins e acidose, 
poderão necessitar de hemodiálise 
durante os primeiros dias de tratamento. 
A!! Pacientes com essas alterações devem ser 
admitidos na unidade de cuidados intensivos e 
ser monitorados cuidadosamente. 
 
MÓDULO FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIA – P2 | Luíza Moura e Vitória Neves 
________________________________________ 
Pacientes com massa de mediastino resultando 
em: 
 Compressão de vias áreas superiores 
devem ser mantidos na posição 
semissentada. 
A tentativa de forçar o posicionamento nesse 
tipo de paciente para a realização de punção 
lombar ou de crista ilíaca pode ocasionar parada 
respiratória. 
Da mesma forma, a sedação ou anestesia do 
paciente na posição supina pode causar 
dificuldades respiratórias. 
Na posição supina, a pressão intratorácica 
aumenta, resultando em agravamento da 
compressão das vias aéreas pela massa de 
mediastino. 
A!! Se houver necessidade de sedação do 
paciente, um anestesista com experiência e 
material apropriado para intubação 
endotraqueal devem estar disponíveis. 
TRATAMENTO ESPECÍFICO DA LLA 
A base do tratamento da LLA se deve ao 
conceito de “terapia total”, que consiste no: 
 Uso de combinações de drogas com 
diferentes mecanismos de ação 
administradas durante a indução, 
consolidação e manutenção, com 
duração total do tratamento de 2,5-3 
anos. 
Há também o conceito de “profilaxia do SNC”, 
que consiste na: 
 Administração intratecal de 
quimioterapia e radiação na região do 
crânio e da medula espinhal. 
Essa estratégia foi importante para reduzir a 
frequência de infiltração do SNC, a qual era a 
primeira evidência de recidiva nesses pacientes. 
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O tratamento inicial (indução da remissão) da 
leucemia consiste na: 
 Utilização de pelo menos 3 medicamentos 
— Prednisona, Vincristina e L-
Asparaginase — e, em casos de risco 
elevado de recidiva, uma quarta 
medicação, em geral uma antraciclina. 
 Com esse esquema terapêutico, mais de 
95% dos pacientes obtêm a remissão 
completa. 
Consolidação da indução é normalmente 
realizada com: 
 Antimetabólicos, em geral Metotrexate e 6-
Mercaptopurine. 
Seguindo a consolidação, os pacientes recebem a 
manutenção. 
 Nas semanas iniciais da manutenção, 
tratamento similar ao da indução 
(reindução) é repetido 2 vezes, em geral 
com um intervalo de 8 semanas entre uma 
reindução e outra. 
A!! A chamada reindução tem importância 
prognóstica, mesmo naqueles pacientes com LLA 
de baixo risco. 
O tratamento de manutenção varia dependendo 
do risco da LLA. 
 Na leucemia de alto risco, de modo geral, 
recebem uma manutenção bastante 
intensiva. 
 Na de baixo risco, a manutenção consiste 
de Metotrexate semanal e 6-
Mercaptopurina diário. 
 A esse regime, ciclos de Vincristina 
com Prednisona ou Metotrexate são 
agregados. 
A duração do tratamento de manutenção ainda 
não está bem definida. 
 Tentativas de diminuir o tempo do 
tratamento de manutenção para menos 
de 18 meses foi associado com um risco 
aumentado de recidivas. 
 
MÓDULO FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIA – P2 | Luíza Moura e Vitória Neves 
 Também não existem evidências de 
vantagem em estender o tratamento além 
de 3 anos. 
No protocolo atual do St. Jude Children’s Research 
Hospital, Total XVI, os pacientes recebem 120 
semanas de manutenção independente do risco de 
recidiva ou do sexo do paciente. 
As leucemias com cromossomo Philadelfia 
recebem um inibidor da tirosinacinase (Imatinib, 
Dasatinib) durante todas as fases do tratamento. 
 A indicação de transplante para esses 
pacientes continua sendo investigada. 
PLUS 
O tratamento direcionado ao SN, que tem o 
objetivo de: 
 Reduzir a frequência de recidivas no 
SNC, passou por modificações nos últimos 
anos. 
Hoje, a radioterapia craniana tem sido 
substituída por regimes mais intensivos de 
quimioterapia sistêmica e intratecal. 
 A tendência tem sido diminuir o uso, a 
dosagem e o campo irradiado. 
Essas modificações foram introduzidas em parte 
devido às: 
 Complicações neurológicas e à 
 Incidência aumentada de neoplasias 
secundárias que podem complicar o uso 
da radioterapia. 
Atualmente, a radioterapia é reservada para 
pacientes que têm alta probalidade de 
desenvolver recidiva para o SNC.