Resumo Leucemias- RGJ

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LEUCEMIAS 
A leucemia representa um grupo de neoplasias malignas derivadas das células hematopoiéticas. Esta doença inicia sempre na medula-óssea, local onde as células sanguíneas são produzidas, e posteriormente invadem o sangue periférico, podendo atingir vários órgãos do paciente afetado. 
De acordo com a célula de origem, as leucemias podem ser classificadas em mieloide ou linfocítica. Lembrando que as células mieloide irão dar origem aos eritrócitos (hemácias), monócitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos e plaquetas, e as células linfoides aos linfócitos. 
Com a proliferação das células neoplásicas no interior da medula óssea há um suprimento na produção das células hematopoiéticas normais. Devido à redução no número de hemácias e, subsequentemente, da capacidade de transporte de oxigênio do sangue, os pacientes com leucemia irão apresentar anemia e fadiga. Os pacientes leucêmicos também apresentam problemas de sangramento devida à falta de plaquetas (trombocitopenia). A febre também é uma característica clínica comum e está associada á infecção devido à depleção de neutrófilos. 
De acordo com o comportamento clínico da doença as leucemias podem ser classificadas em aguda e crônica. Desta forma temos quatro tipos principais de leucemias: 
- Leucemia Linfocítica Aguda (LLA) 
- Leucemia Mielocítica Aguda (LMA) 
- Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) 
- Leucemia Mielocítica Crônica (LMC)
 
	 
	LLA
A leucemia linfoblástica aguda (LLA) representa uma doença maligna de precursores linfoides que afeta adultos e crianças, porém com maior incidência na faixa etária de dois a cinco anos. 
	LMA
Leucemia mieloide aguda (LMA) é termo abrangente e que se refere a um grupo de neoplasias que se originam em células progenitoras hematopoéticas ou em células-tronco primitivas com potencial de multilinhagem . A LMA é doença clonal neoplásica heterogênea, caracterizada pela proliferação de precursores mieloides, resultando no seu acúmulo na medula óssea e no sangue periférico. As células doentes na LMA são capazes de se dividirem e proliferarem, mas não são capazes de se diferenciarem em células hematopoéticas maduras (neutrófilos).
	LLC
A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma neoplasia maligna de linfócitos de fenótipo B maduro, presentes no sangue periférico e medula óssea.
	LMC
A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa crônica decorrente de mutação adquirida da célula progenitora hematopoética. 
	Patologia
	 O processo de transformação maligna nas LLA é complexo, requerendo ao menos dois eventos leucemogênicos.
Anormalidades genômicas amplas e aumento de cópias em grande escala não são característicos da LLA, em que a maioria das alterações comumente envolve um gene simples ou poucos genes. Poucos ganhos foram observados, por exemplo, a amplificação de MYB e ganhos em 9q em torno da translocação NUP214-ABL1 na LLA-T. As deleções recorrentes envolvem genes da ontogenia linfoide; supressores de tumor (NF1, PTEN, RB1, ATM), reguladores da apoptose (BTG1), microRNAs (mir15/16), receptores de esteroides (NR3C1-2), entre outros. Em média, foram observadas 6 lesões por caso, distintas para cada subtipo molecular (T, B; BCR-ABL, E2A-PBX, etc).
 
LLA Philadelphia + (LLA Ph+) 
O cromossomo Ph+ resulta da translocação recíproca t(9;22)(q34;q11), que fusiona o gene breakpoint cluster region (BCR) no cromossomo 22 ao Abelson tirosina cinase (ABL1) no cromossomo 9. É um fator prognóstico desfavorável estabelecido, que está presente com maior frequência nos adultos (20 a 30% versus ~5% nas crianças), que apresentam sobrevida de ~9 meses quando tratados com QT convencionais. A incidência do cromossomo Ph aumenta com a idade, ocorrendo em aproximadamente 50% dos pacientes com LLA precursor B > 60 anos. 
 
LLAs de origem T 
Frequente nas LLAs do adulto, Translocações envolvendo os genes dos receptores de células T (TCR) são encontradas em cerca de 40% das LLAs T, com o valor prognóstico definido pelo parceiro envolvido. A integração de dados imunofenotípicos e genéticos resultou em uma nova classificação da LLA-T. A doença derivada de precursores T precoces tem um perfil de expressão gênica particular, imunofenótipo imaturo (CD8-, CD1a-) incluindo coexpressão de marcadores de célula tronco e mieloide. . Mais de 50% dos casos de LLA-T apresentam mutações em NOTCH1, que codifica um receptor que regula o desenvolvimento normal T. O engajamento de NOTCH1 inicia uma cascata de clivagem proteolítica, mediada por metaloproteases ADAM e gamma-secretases, que finaliza na clivagem do domínio intracelular de NOTCH1, levando à transcrição de genes alvo. As mutações determinam a ativação constitutiva dessa via e devem representar os eventos leucemogênicos primários.
 
A LLA de células B maduras e o linfoma de Burkitt são constituídos por células pequenas não clivadas que proliferam rapidamente e que apresentam um imunofenótipo típico caracterizado por IgM monoclonal de superfície, CD19,CD20,CD22,CD10 e pela ausência de TDT.
 
	A patogênese da LMA é desconhecida. Acredita-se que sua origem ocorra numa célula denominada célula-tronco leucêmica ou célula iniciadora da leucemia. Essa célula compartilha características biológicas com a célula-tronco hematopoética. É uma célula rara, quiescente, porém capaz de autorrenovação e de expansão clonal e, portanto, responsável pela sustentação e propagação da LMA . O modelo patogênico atualmente aceito propõe que as mutações responsáveis pela transformação leucêmica e progressão da doença ocorram nas células-tronco primitivas multipotentes. A heterogeneidade da LMA seria resultante de capacidade variável dessas células-tronco primitivas diferenciarem-se e adquirirem marcadores fenotípicos específicos de cada linhagem. Daí a progressão para a leucemia aguda requer uma série de eventos que agem de modo cooperativo com início na expansão clonal de uma célula-tronco leucêmica transformada.
Até a presente data não se conhecem os eventos necessários, mas a hipótese vigente é de que haja duas etapas (two-hit hypothesis), ou seja, a doença é resultante da colaboração e da consequência de pelo menos duas classes de mutação: uma que confere vantagem proliferativa e a outra que interfere na diferenciação hematopoética. As mutações em genes codificadores de tirosina-quinases produzem ativação constitutiva (denominadas mutação classe I), como: FLT3-ITD, N-RAS e K-RAS e culminam em vantagem proliferativa. As mutações com perda de função dos fatores de transcrição necessários à diferenciação hematopoética com consequente bloqueio da diferenciação representam a segunda classe de eventos. Esse tipo de mutação (classe II) é representado pelos genes híbridos, gerados a partir de translocações cromossômicas recorrentes como RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, PML-RARA e mutações pontuais RUNXT1T1 e CEBPA.
	LLC familiar 
Considera-se LLC familiar quando dois indivíduos da mesma família são acometidos pela doença. Embora a existência de história familiar para doença linfoproliferativa seja um dos principais fatores de risco para LLC, e ainda que fatores genéticos hereditários possam ter papel importante quando observa-se que em amostras populacionais aproximadamente 5% dos pacientes com LLC tem história familiar positiva para leucemia, até o momento não existe um gene específico para LLC e sua patogênese permanece incerta.
 
Atualmente se acredita que a LLC derive de células B que tenham tido experiência prévia com antígenos, ou de células B de memória.
 
Usualmente, as células B malignas mantêm algumas características genotípicas e fenotípicas de suas respectivas normais correspondentes. A maioria das neoplasias linfoides B deriva de células do centro germinativo (CG) e pós-CG. Etapas essenciais para a ontogenia B, como hipermutação somática (SMH) dos genes das cadeias leves de imunoglobulina (Ig) e a troca de classe das Igs, ocorrem no CG.
 
As anormalidades genéticas mais comuns na LLC são deleção 13q14 e a desregulação da proteína supressora tumoral ativada por metilação de DNA em resposta ao estresse,a proteína kinase-1 associada à morte (DAPK-1). 
Recentemente, Calin et al determinaram que os micro-RNAs (miRNAs) miRNA-15a e 16-1 estavam associados ao prognóstico e a progressão de doença na LLC e que a expressão desses miRNA é inversamente proporcional a do gene BCL211. MiRNAs são pequenos RNA de 22 nucleotídeos codificados por regiões não codificadoras de DNA (íntrons) de genes tradicionais. São inibidores de mRNA transcritos, reguladores de apoptose, diferenciação e metabolismo celular e podem atuar como oncogenes ou como supressores tumorais.
 
 
	A translocação recíproca t(9;22)(q34;q11.2) resulta em um cromossomo 22 encurtado chamado de cromossomo Philadelphia (Ph) que codifica a proteína citoplasmática de fusão BCR-ABL. Essa proteína tem atividade tirosina-quinase constitucional que estimula a transformação hematopoética.
Diferentes pontos de clivagem e processamentos de RNA mensageiro resultam em diferentes isoformas de BCR-ABL, associados a tipos específicos de leucemia. A isoforma predominante de BCR-ABL é uma proteína de 210 kDa, presente em mais de 90% dos pacientes com LMC. O produto do gene BCR-ABL é uma versão anormal da tirosina-quinase ABL. Essa quinase regula alvos como o c-Myc, o Akt e o Jun, todos de grande importância para a proliferação e sobrevida das células normais. Entretanto, a hiperatividade da quinase BCR-ABL rompe esse equilíbrio e induz as células a se proliferarem e sobreviverem de modo descontrolado, levando o clone maligno a ter vantagem proliferativa sobre as células normais.
 
Existem três fases distintas da LMC: a fase crônica, a fase acelerada (FA) e a crise blástica (CB). Normalmente, a doença é diagnosticada na fase crônica (LMC-FC), caracterizada pela proliferação escalonada da série granulocítica, sendo geralmente assintomática ou oligossintomática. Porém, sem tratamento, ocorre a evolução para a fase acelerada, caracterizada pela rápida expansão do setor granulocítico e a crise blástica, que se assemelha a uma leucemia aguda, levando à insuficiência de órgãos e ao óbito.
 
O mecanismo da doença se baseia na capacidade do BCR-ABL de desregular a replicação genômica, resultando na aquisição de alterações genéticas adicionais. Essas mutações podem ainda ocorrer na própria sequência de codificação do BCR-ABL, aumentando o potencial mutagênico da célula que já tem um fenótipo instável. As mutações genéticas mais comuns em pacientes em crise blástica (CB) ocorrem nos genes p53, Rb e INK41/arf.
 
 
 
 
	Etiologia
	 
	é desconhecida na maioria dos pacientes, em especial naqueles nos quais ela se manifesta sem causa aparente, ou seja, primária ou de novo. Numa minoria de casos, a LMA está relacionada a doenças genéticas, como síndrome de Down (associada a risco de 10 a 18 vezes de desenvolver leucemia), síndromes que cursam com falência medular congênita e situações clínicas de instabilidade cromossômica. Estão relacionadas à leucemogênese: a exposição ambiental ou ocupacional a agentes carcinogênicos, tabagismo, benzeno, derivados de petróleo, radiação ionizante e drogas quimioterápicas, como agentes alquilantes e inibidores da topoisomerase II. A LMA pode ser a evolução final de outras doenças hematológicas malignas, como a síndrome mielodisplásica (SMD) e neoplasias mieloproliferativas crônicas, ou benignas, como anemia aplástica e hemoglobinúria paroxística noturna.
	Apesar da idade avançada, raça branca e história familiar de doenças linfoproliferativas serem consideradas fatores de risco, a etiologia da LLC ainda é desconhecida. Agentes físicos como radiação ionizante, exposição a agentes químicos, como benzeno e agentes virais, são inconsistentes como causa de LLC.
	Não foi encontrada qualquer correlação clara com a exposição a fármacos citotóxicos, e não existe evidência direta que sugira uma etiologia viral. Na época anterior ao imatinibe, o tabagismo acelerava a progressão para crise blástica e, por isso, afetava a sobrevida da LMC de maneira adversa. Os sobreviventes da bomba atômica apresentaram um aumento da incidência; o desenvolvimento de massa celular de LMC de 10.000/L demorou 6,3 anos. Não foi encontrado aumento na incidência da LMC nos sobreviventes do acidente de Chernobyl, sugerindo que apenas doses altas de radiação induzem à LMC. 
 
	Epidemio
	Não há dados atualizados sobre a incidência da LLA no Brasil. Nos EUA, a incidência global ajustada à idade indica a ocorrência de 1 a 2 casos/100 mil indivíduos, com um pico entre as idades de 2 a 5 anos e após os 50 anos. Também nos EUA, a doença parece ser mais comum em hispânicos . A LLA é mais frequente em áreas urbanas e em caucasianos, permitindo especulações sobre a importância de fatores socioeconômicos na sua etiologia. Apesar da lista extensa, os relatos ainda são conflitantes sobre fatores associados a um risco mais elevado da doença. O significado da ocupação dos pais, da exposição ao álcool, ao tabaco, aos pesticidas ou à irradiação eletromagnética ainda é controvertido, apesar da preocupação constante com a interação de fatores genéticos e ambientais. Menos de 5% dos casos estão definitivamente associados com síndromes genéticas predisponentes como a sídrome de Down, a síndrome de Bloom, a ataxia-telangectasia e a síndrome de Nijmegen.
	A LMA é a leucemia mais comum nos adultos (80% das leucemias) e tem incidência estimada de 3 a 5 casos para 100 mil habitantes por ano, mas esse número sobe para 12,2 entre os idosos. De fato, embora possa ocorrer em qualquer faixa etária, a idade média de apresentação da LMA é em torno dos 65 anos . Os pacientes do sexo masculino são mais frequentemente acometidos pela doença quando comparados ao sexo feminino, na razão de cinco homens para cada três mulheres. Entretanto, não se sabe a razão da maior incidência entre os homens. A LMA acomete todos os grupos étnicos, embora seja ligeiramente mais frequente nos caucasianos do que nos negros e nos pacientes de origem hispânica, e menos frequente em descendentes de índios norte-americanos e asiáticos. No Brasil, dados do Ministério da Saúde demonstram que as leucemias (agudas e crônicas) ocupam o 8º lugar entre as neoplasias malignas mais prevalentes e foram estimados cerca de 3.300 casos novos para o ano de 2010.
	Embora a LLC seja a doença linfoproliferativa mais comum, sua incidência apresenta variações geográficas importantes com maior número de casos nos EUA, Irlanda, Austrália e Itália e menor frequência em países orientais . É mais comum na raça branca e homens (relação de 2:1), porém com diferenças geográficas em relação ao sexo. Dados americanos do registro do SEER (Surveilance, Epidemiology and End Results), do período de 2002 a 2006, evidenciam incidência de 4,1 casos por 100 mil pessoas/ano, com mediana de idade ao diagnóstico de 72 anos. A LLC é rara em jovens, com 0% dos casos ocorrendo abaixo dos 29 anos; 0,1% entre 30 e 34 anos; 0,2% entre 35 e 39 anos; 0,6% entre 40 e 44 anos; 1,7% entre 45 e 49 anos; 3,3% entre 50 e 54 anos; 5,9% entre 55 e 59 anos; 10,5% entre 60 e 64 anos; 15,6% entre 65e 69 anos; 20% entre 70 e 74 anos; 27% entre 75 e 79 anos; 30,4% entre 80 e 84 anos e 33,2% acima de 85 anos.
	É uma doença rara(LMC), com incidência estimada de 1 a 2 casos para cada 100 mil pessoas por ano. Existe discreto predomínio do sexo masculino (relação M:F de 1,4/1,3), e as mulheres parecem apresentar vantagem na sobrevida. Representa 15% das leucemias do adulto, ocorrendo em frequência semelhante no mundo todo . Pode acometer indivíduos de qualquer idade, com mediana ao diagnóstico de 55 anos. A incidência aumenta progressivamente com a idade, sendo que menos de 10% dos casos ocorrem antes dos 20 anos. Entretanto, na maioria dos estudos clínicos, a mediana de idade é mais baixa, mostrando que os pacientes mais idosos com LMC estão mal representados na maioria dos estudos de intervenção terapêutica.
	Quadro clínico
 
	Pacientes habitualmente apresentam sintomas constitucionais ao diagnóstico como febre, sudorese noturna, perda de peso, sangramento cutâneo-mucoso e infecções.Sinais de infiltração do sistema nervoso central (SNC) ocorrem em cerca de 10% dos pacientes, principalmente, os portadores de LLA do tipo B maduro. Parestesias da região do mento podem indicar essa complicação. Adolescentes portadores do subtipo T habitualmente cursam com sinais referentes à presença de massa mediastinal como dispneia, broncoespasmo, derrame pleural ou pericárdio e síndrome de veia cava superior. Envolvimento testicular é menos frequente em pacientes adultos, mas deve ser sempre investigado em crianças
	 Habitualmente os sintomas que precedem a LMA são de curta duração (semanas, raramente meses) e, muitas vezes, inespecíficos (fraqueza, astenia e perda ponderal)
 
	Os sintomas podem estar ausentes ou incluir linfadenopatia, esplenomegalia, hepatomegalia e sintomas não específicos atribuíveis à anemia (fadiga, mal-estar) e imunossupressão (p. ex., febre).
 
	O quadro clínico da LMC é caracterizado por uma hiperplasia mieloide acompanhada de leucocitose, neutrofilia e basofilia. É muito comum também a presença de esplenomegalia, observada em mais de 80% dos casos. 
 
	Diagnostico
	O diagnóstico molecular da LLA inclui diferentes subtipos biológicos associados a anomalias genéticas específicas e a respostas terapêuticas variáveis. Várias alterações genéticas, principalmente translocações que têm como resultado a formação de genes quiméricos, foram descritas na LLA, associadas ao comportamento biológico e à resposta terapêutica. 
	O diagnóstico da LMA deve ser considerado como uma urgência médica devido à alta mortalidade em função da anemia, trombocitopenia (sangramentos espontâneos em SNC, consumo de plaquetas por infecção) e neutropenia (risco de sepse e choque séptico e falência de múltiplos órgãos). A avaliação clínica inclui a história prévia do paciente (exposição ocupacional ou uso de drogas/agentes imunossupressores), presença de doenças pré-existentes que possam interferir ou modificar o tratamento (HAS, DM, insuficiência renal, insuficiência cardíaca congestiva, doenças pulmonares crônicas; essas comorbidades estão associadas a maior risco de toxicidade decorrente da quimioterpia) e a história familiar. 
A avaliação laboratorial inclui hemograma completo com análise diferencial dos leucócitos. Ao diagnóstico, 75% dos pacientes apresentam trombocitopenia < 100 x 109 /L e 25% apresentam plaquetas < 25 x 109 /L. A mediana da leucometria ao diagnóstico da LMA é de 15 x 109 /L; 20% dos pacientes apresentam leucometria > 100 x 109 /L e 25 a 40% dos pacientes apresenta leucometria < 5 x 109 /L. A grande maioria dos pacientes apresenta células blásticas no sangue periférico.
O mielograma é feito pela aspiração da medula óssea em esterno ou crista ilíaca e o esfregaço é corado por May-Grünwald-Giemsa ou Wright-Giemsa. Para o diagnóstico de LMA é necessária a presença de mais de 20% de blastos na medula, exceto para os casos com alterações cromossômicas recorrentes, como t(8;21) (q22;q22) ou RUNX1-RUNX1T1, t(15;17)(q22;q12) ou PML-RARA e inv(16)(p13.1q22), t(16;16)(p13.1;q22) ou CEFB-MYH11, nos quais esse número de blastos é desnecessário, posto que as anormalidades citogenéticas são consideradas determinantes da leucemia.
 A biópsia de medula óssea deve ser realizada naqueles pacientes que apresentem punção seca da medula (punctio sicca), pacientes idosos que podem apresentar leucemias com componente hipoplásico ou na suspeita de leucemias secundárias. A presença de sarcoma mieloide também é diagnóstico de LMA, independente da porcentagem de blastos na medula ou no sangue periférico. 
	Os critérios diagnósticos de LLC incluem linfocitose B monoclonal no sangue periférico ≥ 5 x109 /L por no mínimo 3 meses com 
imunofenotipagem de sangue periférico ou medula óssea, demonstrando linfócitos B monoclonais com restrição de uma das cadeias leves de Ig (kappa ou lambda), coexpressão dos antígenos CD5, CD19, CD20, CD23 e Ig de superfície de fraca intensidade de expressão. À morfologia, observam-se linfócitos pequenos e maduros e menos de 55% de prolinfócitos podem estar presentes. A ausência de linfocitose com esse imunofenótipo é compatível com LLPL, que na verdade é a variável clínica de uma mesma doença. O aspirado de medula óssea e biópsia de medula óssea não são necessários para o diagnóstico, mas podem ser úteis para diferenciar citopenias causadas por infiltração medular ou autoimunes. Tomografias computadorizadas não são recomendadas de rotina para pacientes fora de estudos clínicos
	o diagnóstico de LMC é suspeitado por alterações características do hemograma como leucocitose com intensa granulocitose (neutrofilia) com desvio à esquerda da granulopoese. No diferencial dessas condições, devem sempre ser consideradas outras doenças mieloproliferativas como a mielofibrose em fase celular. A confirmação do diagnóstico deve ser realizada pela identificação do cromossomo Ph ou do transcrito BCR-ABL, podendo ser realizada tanto em material de sangue periférico como de medula óssea. E em alguns pacientes com alterações típicas de LMC, nem o Ph nem o transcrito BCR-ABL são identificados. Os pacientes são, então, classificados como LMC atípica, representando possivelmente outra entidade patológica.
	Estadiamento e prognóstico
	LLA T 
Essa é uma doença agressiva, caracterizada por resistência à quimioterapia convencional e prognóstico desfavorável. Dentro do subtipo T mais frequente (LLA T tímica CD1a+), foram identificados ao menos dois grupos prognósticos, baseados na expressão gênica. A superexpressão de TLX1 causada pela t(10;14) (q24;q11) foi associada com melhor prognóstico. Em contraste, superexpressão de TLX3 causada pela t(5;14)q35;q32), foi associada com um risco alto de recaída. A superexpressão de TAL1, originada por uma deleção submicroscópica no cromossomo 1, resultando na fusão SIL–TAL1, parece estar associada a uma boa resposta terapêutica.
 
BOM-> hiperploidia
RUIM-> Ph+, LLA T+
 
PROBABILIDADE DE CURA:
85% crianças
40% adultos
80% Burkitt
20% LLA T+
	· A LMA é muito heterogênea, o que reflete as complexidades da diferenciação celular mieloide.  
 
A) Classificação de acordo com FAB:  
FAB, a classificação Franco-Américo-Britânica, que foi criada em 1976. 
Ela leva em conta a morfologia celular, a histoquímica e a imunofenotipagem, mas não incorpora achados citogenéticos e moleculares. 
Nessa classificação, as leucemias são divididas em subtipos de M0 até M7: 
• M0: Leucemia mieloide aguda indiferenciada 
• M1: Leucemia mieloide aguda com maturação celular mínima 
• M2: Leucemia mieloide aguda com maturação 
• M3: Leucemia promielocítica aguda (LPA) 
• M4: Leucemia mielomonocítica aguda (LMMA) 
◊ M4 eos: Leucemia mielomonocítica aguda com eosinofilia 
• M5: Leucemia monocítica aguda 
• M6: Leucemia eritroide aguda 
• M7: Leucemia megacarioblástica aguda 
 
BOM -> subtipos M2, M3, M4 e M5
RUIM -> CD 34, subtipos M0, M1, M6, M7, proteína MDR, idoso+ CD34+ MDR+ leucocitose >50.00
 
	O esquema original de Rai dividiu os pacientes em estádios de “0” a “IV” e posteriormente foi modificado por distinguir apenas três distintos grupos com diferentes sobrevidas (baixo, intermediário e alto). Essas três categorias representam em média 30%, 60% e 10% dos pacientes diagnosticados, com sobrevida aproximada de 10, 7 e 5, e 4 a 2 anos, respectivamente.
A proposta do sistema de Binet resultou de estudos de análise de sobrevida e dividiu os pacientes em estádios A, B, e C, representando 60%, 30% e 10% dos pacientes, e sobrevida mediana de 10,7 a 5 e 4 a 2 anos, respectivamente. A LLC é uma doença bastante heterogênea e em seus estádios mais avançados Rai III e IV, alto risco e Binet C os pacientes têm evolução mais agressiva. Os pacientes em outros estádios têm distribuição menos uniforme e podem evoluir de forma indolente
	Com o surgimento do mesilato de imatinibe, o primeiro inibidor de tirosina-quinase a ser utilizado no tratamento da LMC, a taxa de mortalidade anual na LMC caiu de 10% nos primeiros dois anos para 2% nos primeiros 12 anos de observação. A medida isolada mais importantepara predizer sobrevida é a velocidade de resposta ao tratamento com inibidores de tirosina-quinase. 
Atualmente, o sistema mais utilizado para classificação de prognóstico é o escore de Sokal, que leva em consideração a idade do paciente, o tamanho do baço, número de plaquetas e blastos. 
 
	Tratamento
	O tratamento de LLA exceto em pacientes portadores de leucemia linfoblástica de células B maduras, que são tratados com quimioterapia intensiva de curta duração (incluindo altas doses de metotrexate, citarabina e ciclofosfamida), o tratamento da LLA caracteristicamente inclui uma fase de indução de remissão, um período de intensificação (consolidação) que se estende por alguns meses, e uma fase de manutenção por um período de dois a três anos. Durante as duas primeiras fases, existe ainda uma preocupação com o sistema nervoso central que determina a utilização de quimioterapia intratecal associada ou não à radioterapia como medida profilática. 
	 O tratamento de suporte visa compensar o paciente sob o aspecto clínico, tratar infecções e minimizar riscos da síndrome de lise tumoral. O regime de transfusões de hemocomponentes deve ser utilizado para manter hemoglobina ao redor de 10 g/dL e plaquetas > 20 x 109 /L. Os concentrados de glóbulos e plaquetas devem ser leucodepletados e irradiados para prevenir doença do enxerto contra o hospedeiro transfusional e minimizar reações transfusionais. 
 
A remissão é considerada quando há a recuperação dos parâmetros hematológicos após a quimioterapia de indução. Uma vez atingida a remissão, os pacientes são submetidos à consolidação com o mesmo esquema, ainda que não esteja claro se a dose da daunorubicina deva ser a mesma.A terapia pós-remissão baseia-se na estratificação de risco citogenético e molecular. De modo geral, pacientes com cariótipo desfavorável e intermediário e idade < 60 anos são candidatos a transplante alogênico de células precursoras hematopoéticas (TCPH).
	A LLC é uma doença heterogênea e, diferente de outras leucemias em que o tratamento inicial é fundamental, alguns pacientes terão sobrevida global (SG) igual a pacientes saudáveis pareados para idade, visto que a doença é sem dúvida mais comum em idosos. A LLC permanece incurável com tratamentos convencionais. Uma metanálise que avaliou tratamentos pregressos com alquilantes, associada ou não a antraciclina de primeira linha versus watch and wait em pacientes com doença inicial assintomática, não demonstrou diferença com significância estatística de SG em 10 anos entre os dois grupos - 44% versus 47% no grupo tratado versus não tratado, respectivamente. Na prática clínica, pacientes assintomáticos em estádio Rai “0” e Binet “A” devem ser apenas observados a menos que se tornem sintomáticos ou evidenciem progressão de doença. Embora pacientes de risco intermediário e alto risco se beneficiem de tratamento, os pacientes classificados em Rai “I” e “II” e Binet “B” podem ser apenas acompanhados até que desenvolvam doença sintomática ou progressiva. 
	Antes dos inibidores de tirosina-quinase (ITQ), o tratamento da LMC incluía a hidroxiureia, o interferon alfa e o transplante alogênico de células progenitoras hematopoéticas. Apesar de poder normalizar a leucometria, evitar complicações decorrentes da hiperleucocitose e controlar as manifestações clínicas da doença, os tratamentos anteriores baseados em quimioterapia não modificavam a história natural da doença, e a grande maioria dos pacientes progredia inexoravelmente para a crise blástica. O transplante alogênico de células progenitoras hematopoéticas (TCPH) ainda é a única opção curativa para pacientes com LMC. Entretanto, em função da alta incidência de morbidade e mortalidade associada a esse procedimento, em especial quando um doador aparentado idêntico não está disponível, torna a indicação do TCPH mais restrita. 
 
OBS.:
No que tange à síndrome da falência medular, o tecido hematopoético normal é rapidamente substituído por células blásticas leucêmicas, o que leva à redução dos constituintes normais do sangue (hemácias, leucócitos e plaquetas). A anemia por diminuição da produção de hemácias leva a sintomas constitucionais de palidez, astenia, escotomas, vertigem, dispneia aos esforços e palpitações. A redução dos leucócitos manifesta-se clinicamente por infecções, muitas vezes, sem foco definido. A redução das plaquetas cursa com manifestações clínicas de sangramentos cutâneo-mucosos, púrpuras, petéquias, equimoses, epistaxe, gengivorragia, hemorragias oculares e de sistema nervoso central (SNC). Pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA) costumam apresentar sangramentos e coagulopatia associada, a coagulação intravascular disseminada (CIVD). A síndrome tumoral é representada por infiltração de órgãos (em geral nas leucemias com componente monocítico), cursando com hipertrofia gengival, adenomegalias, hepato e/ou esplenomegalia, infiltração de pele e neuro-menínges (< 5% dos casos, meningite leucêmica e paralisia de pares cranianos). Nas situações de leucostase há elevação abrupta da leucometria (> 100 x 109 /L) e são detectados infiltrados pulmonares, dispneia, sangramento pulmonar e de SNC, e cursam com alta mortalidade. O sarcoma mieloide (ou sarcoma granulocítico ou tumor mieloide extramedular) pode ocorrer em qualquer sítio fora da medula óssea, sendo mais frequente na pele, linfonodos, trato disgestivo, partes moles e testículos. Dor óssea é achado pouco comum, exceto nas leucemias agudas da infância. 
OBS.: LLA MLL+, menos de uma lesão foi observada, sugerindo que rearranjos de MLL são eventos oncogênicos com maior potencial para induzir leucemia. Estudos de genes candidatos identificaram várias alterações genéticas, como a deleção bialélica ou silenciamento epigenético de CDKN2A/B que codifica os supressores de tumor p16INK4A e p14ARF, e cuja inativação neutraliza as vias tanto de p53 quanto do retinoblastoma (Rb)
OBS.: Doença residual mínima (DRM) na LLA - A carga tumoral de células leucêmicas abaixo do nível de detecção dos métodos morfológicos convencionais é chamada de “doença residual mínima-> A resposta ao tratamento em pacientes com LLA classicamente é avaliada pela contagem de células no sangue periférico e/ou na medula óssea, associada à identificação de células blásticas por microscopia. Entretanto, essa análise é limitada: por apresentar baixa sensibilidade; por ser realizada em casos de baixo percentual de células leucêmicas, como o de um paciente em tratamento com altas doses de QT ou TCTH; pelas similaridades observadas entre células leucêmicas e precursores linfoides normais (hematogonias, linfócitos T ativados), uma vez que a análise é realizada em uma medula em reconstituição, onde a presença de hematogonias pode sobrepassar a 10% da população medular. A avaliação de DRM pode ser realizada em diferentes etapas do tratamento, por métodos comuns a todas as LLA: citometria de fluxo multiparamétrica e detecção de rearranjos clonais dos genes dos receptores de linfócitos B e/ou T. No entanto, esses métodos, quando utilizados para a avaliação de DRM, que pode determinar a mudança de protocolo terapêutico, têm abordagem específica, diferente da utilizada para a definição de linhagem ou clonalidade ao diagnóstico. 
Tratado de Oncologia / editor Paulo Marcelo Gehm Hoff editores associados, Artur Katz. [et. al].... -- São Paulo : Editora Atheneu, 2013.
Seção 6 - Pag 2521 até 2592
 
FATORES DE RISCO
As causas da leucemia ainda não estão definidas, mas, suspeita-se da associação entre determinados fatores com o risco aumentado de desenvolver alguns tipos específicos da doença:
· Tabagismo: leucemia mieloide aguda.
· Benzeno (encontrado na gasolina e largamente usado na indústria química): leucemia mieloide aguda e crônica, leucemia linfoide aguda.
· Radiação ionizante (raios X e gama) proveniente de procedimentos médicos (radioterapia). O grau de risco depende da idade, da dose de radiação e da exposição: leucemia mieloide aguda e crônica e leucemia linfoide aguda;
· Quimioterapia (algumas classes de medicamentosusados no tratamento do câncer e doenças auto-imunes): leucemia mieloide aguda e leucemia linfoide aguda;
· Formaldeído: exposição ocupacional em indústrias (química, têxtil, entre outras), área biomédica/saúde (hospitais e laboratórios: antisséptico, desinfetante, fixador histológico e solvente), além do uso não autorizado pela Anvisa desta substância em alguns salões de beleza (procedimento de alisamento capilar);
· Produção de borracha: leucemias;
· Síndrome de Down e outras doenças hereditárias: leucemia mieloide aguda;
· Síndrome mielodisplásica e outras desordens sanguíneas: leucemia mieloide aguda;
· História familiar: Leucemia mieloide aguda e leucemia linfoide crônica.
· Idade: quanto maior a idade maior o risco de desenvolver leucemia. Exceto a leucemia linfoide aguda, que é mais comum em crianças. Todas as outras formas são mais comuns em idosos.
· Exposição a agrotóxicos, solventes, diesel, poeiras, infecção por vírus de hepatite B e C: leucemias
 
De <https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/leucemia> 
 
SINAIS E SINTOMAS DE GERAL
Dor -> infiltração leucêmica no perióstio
Febre -> neucopenia 
 
Os principais sinais da LLA infantil são:
- Palidez, cansaço e sonolência (resultantes da diminuição de glóbulos vermelhos porque resulta em anemia);
- Hematomas, pequenos pontos roxos na pele (chamados de petéquias) e sangramentos prolongados, devido à baixa de plaquetas;
- Infecções constantes, pela falta de glóbulos brancos;
- Linfonodos e baço aumentados, já que os linfoblastos (células doentes) se acumulam no sistema linfático;
- Dores de cabeça e vômito, provocados por uma possível infiltração das células doentes no líquido céfalo-raquiano;
- Dores ósseas e nas juntas por causa de uma infiltração leucemica no periósteo.
- Atenção à febre, dor óssea e palidez. Estes são os sintomas mais comuns nas crianças com leucemia aguda.
Os principais sintomas decorrem do acúmulo de células defeituosas na medula óssea, prejudicando ou impedindo a produção das células sanguíneas normais. A diminuição dos glóbulos vermelhos ocasiona anemia, cujos sintomas incluem: fadiga, falta de ar, palpitação, dor de cabeça, entre outros. A redução dos glóbulos brancos provoca baixa da imunidade, deixando o organismo mais sujeito a infecções muitas vezes graves ou recorrentes. A diminuição das plaquetas ocasiona sangramentos, sendo os mais comuns das gengivas e pelo nariz e manchas roxas (equimoses) e/ou pontos roxos (petéquias) na pele.
O paciente pode apresentar gânglios linfáticos inchados, mas sem dor, principalmente na região do pescoço e das axilas; febre ou suores noturnos; perda de peso sem motivo aparente; desconforto abdominal (provocado pelo inchaço do baço ou fígado); dores nos ossos e nas articulações. Caso a doença afete o Sistema Nervoso Central (SNC), podem surgir dores de cabeça, náuseas, vômitos, visão dupla e desorientação.
Depois de instalada, a doença progride rapidamente, exigindo que o tratamento seja iniciado logo após o diagnóstico e a classificação da leucemia.
 
De <https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/leucemia> 
Feito por Renata G Jashchenko – Medicina, 4º Semestre – USCS Bela Vista (
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