Tecido hematopoiético e distúrbios relacionados

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Tecido hematopoiético e distúrbios relacionados
Hemácias
A principal função das hemácias, chamadas também de eritrócitos, é transportar oxigênio dos pulmões aos tecidos, mediante a ligação do mesmo com a hemoglobina, uma proteína que apresenta ferro em sua composição. Quando a hemoglobina fica solta no plasma sanguíneo, cerca de 3% de sua totalidade se perde pelos capilares sanguíneos, tendo, então, maior eficácia no transporte de gases quando transportada dentro dos eritrócitos. 
Além disso, as hemácias possuem uma quantidade significativa da enzima anidrase, auxiliando na reação reversível do gás carbônico com a água para virar ácido carbônico, e também a reação contrária. Portanto, é notório que a hemoglobina age como um importante tampão ácido-base. 
As hemácias normais têm um formato bicôncavo, entretanto podem assumir formas variadas devido ao estreitamento que podem ter passando por capilares sanguíneos muito finos. Além dessas diferenças de forma, as hemácias se encontram em concentrações diferentes em homens e mulheres médios: 
· Nos homens: 5.200.000 por milímetro cúbico;
· Nas mulheres: 4.700.000 por milímetro cúbico;
Em pessoas normais, a concentração de hemoglobina dentro de cada hemácia sempre está próxima do limite máximo possível. Entretanto, em casos de deficiência na produção dessa proteína, pode ser avaliado uma concentração mais baixa dessa molécula, que resulta, muitas vezes, em um quadro de anemia. 
Quando o hematócrito (a porcentagem de células vermelhas que estão no sangue — em geral, 40% a 45%) e a quantidade de hemoglobina em cada célula respectiva estão normais, o sangue total do homem contém, em média, 15 gramas de hemoglobina por 100 mililitros; nas mulheres, o sangue contém 14 gramas por 100 mililitros.
Produção de hemácias
Desde o início do desenvolvimento embriológico, as hemácias são produzidas em lugares distintos do corpo, sendo que, nas últimas semanas, elas já passam a ser produzidas na medula óssea, por onde seguirão até o final da vida. Todos os ossos, nas fases iniciais de vida, produzem hemácias, entretanto essa taxa vai diminuindo com o passar dos anos devido à formação de partes gordurosas da medula em ossos longos e devido à queda nas taxas metabólicas. 
As hemácias, ao longo de sua formação, passam por estágios de diferenciação. As células tronco CFU-E, mediante estimulação adequada, se diferenciam em proeritroblastos. Uma vez formado o proeritroblasto, ele se divide por diversas vezes, até por fim formar muitas hemácias maduras.
HALL, John Edward; GUYTON, Arthur C. Guyton & Hall tratado de fisiología médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017.
HALL, John Edward; GUYTON, Arthur C. Guyton & Hall tratado de fisiología médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017.
Eritropoetina 
A massa de células sanguíneas é regulada dentro de pequenos limites, de modo que um número suficiente de hemácias sempre seja capaz de suprir a demanda de transporte de oxigênio dos pulmões para os tecidos e de modo que as células não sejam tão numerosas a ponto de interromper o fluxo sanguíneo.
As condições que causam diminuição da quantidade de oxigênio transportado para os tecidos, geralmente, causam como resposta um aumento na quantidade de hemácias. Desse modo, quando uma pessoa começa a desenvolver um quadro de anemia, seja por hemorragia ou por outro motivo, a medula óssea inicia imediatamente um trabalho de produção de novas hemácias. 
Outra situação possível é a baixa pressão parcial de oxigênio na atmosfera, como é o caso de pessoas que estão em grandes altitudes. Nesse caso, o que modula a maior produção de hemácias pela medula óssea é a baixa concentração de oxigênio e não a baixa concentração de hemácias. 
Assim, o principal hormônio que é produzido em resposta as baixas concentrações de oxigênio e que leva a maior produção de hemácias é a eritropoetina. Esse hormônio tem sua produção majoritária pelo fígado, sendo cerca de 90%. Assim, consegue suprir a necessidade de eritropoetina que é de cerca de 33% a 50% para a reposição eritrocitária.
HALL, John Edward; GUYTON, Arthur C. Guyton & Hall tratado de fisiología médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017.
Vitamina B12 e o Ácido Fólico
É sabido que as hemácias possuem um tempo de vida aproximado de 120 dias, sendo, então, necessária sua produção contínua pela medula óssea. Sendo a eritropoiese um processo que demanda de nutrientes, é notório que a dieta é um fator que influencia nessa produção contínua de hemácias. 
Nesse sentido, duas vitaminas – B12 e Ácido Fólico – são de grande importância para a faze final de maturação das hemácias. Essas duas vitaminas são necessárias para a síntese de DNA. Caso haja carência nessas vitaminas, haverá uma diminuição na produção de DNA e uma consequente falha na maturação nucelar e da divisão celular. O resultado disso é que as células eritropoeticas não conseguirão se multiplicar com rapidez e as hemácias produzidas serão mais frágeis, ovaladas e maiores do que hemácias normais. Essa célula aumentada da hemácia é conhecida como macrócito. 
Assim, apesar de o macrócito conseguir transportar oxigênio, devido a sua maior fragilidade, ele possui um tempo de vida mais curto do que uma hemácia normal, podendo ser de 1/3 ou até 1/2 do tempo de vida normal de 120 dias. 
Anemia perniciosa
Uma das causas para a formação de hemácias anormais é a falta de absorção de vitamina B12 no trato gastrointestinal. Essa é uma das causas da anemia perniciosa, que, basicamente, consiste na atrofia da mucosa gástrica, fazendo com que a produção de secreções gástricas seja anormal. As células parietais das glândulas gástricas produzem uma glicoproteína chamada fator intrínseco, que se combina com a vitamina B12 tornando-a absorvível pelo intestino. 
A falta do fator intrínseco, se manifesta na carência da absorção da vitamina B12 pelo intestino. Entretanto, uma vez que a B12 tenha sido absorvida pelo trato gastrointestinal, ela é armazenada em grande quantidade no fígado, que a libera posteriormente de maneira lenta de acordo com a necessidade da medula óssea. O fato é que é necessária uma deficiência na ingestão de vitamina B12 de no mínimo 3 a 4 anos para iniciar a manifestação clara de anemia perniciosa, pois, antes disso, os estoques e as reservas dessa vitamina são mantidos e a demanda é suprida graças ao armazenamento anterior. 
Formação da hemoglobina
A hemoglobina começa a ser formada enquanto a célula vermelha ainda se encontra no estágio de proeritroblasto e segue até entrar na corrente sanguínea como reticulócito. No momento em que a protoporfirina IX se combina com o ferro, ela forma a molécula heme. 
A hemoglobina mais comum no ser humano adulto é a hemoglobina A, que é a combinação de duas cadeias alfa e duas cadeias beta. Sabendo, então, que cada cadeia da hemoglobina possui um átomo de ferro, na hemoglobina inteira existe um total de 4 átomos de ferro. Assim, como cada molécula de ferro é capaz de se ligar com uma molécula de oxigênio (dois átomos de oxigênio), uma molécula de hemoglobina é capaz de transportar 8 átomos de oxigênio. 
HALL, John Edward; GUYTON, Arthur C. Guyton & Hall tratado de fisiología médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017.
A característica mais importante da hemoglobina é a sua capacidade de combina-se com o oxigênio reversivelmente. O oxigênio não se liga com as duas valências positivas do ferro, ele se liga frouxamente a uma das ligações de coordenação do átomo de ferro. Essas ligações são extremamente frouxas, fazendo com que se torne reversível o contato com o oxigênio. Outra característica peculiar é que o oxigênio não se transforma na sua forma iônica quando ligado ao átomo de ferro, sendo transportado na sua forma molecular – O2 – até os tecidos. 
Metabolismo do Ferro
O ferro faz parte do grupo heme integrando numerosas proteínas. Sabendo que o ferro é um metal pesado e bastante tóxico em sua forma pura, ele circula pelo corpo em seu ciclo metabólico sempre ligado a proteínas de transporte ou funcionais. Um homem adulto possuide 3 a 4g de ferro em seu corpo, e esse valor varia em mulheres devido à perda periódica de sangue na menstruação. 
Além disso, mais da metade do volume de ferro do corpo se encontra na hemoglobina, sendo ela, então, a sua principal forma funcional e a célula de depósito desse elemento. Além disso, o corpo ainda armazena ferro em diferentes tecidos, além das hemácias, na forma de ferritina e hemossiderina. 
A ferritina é uma proteína presente no citoplasma de muitas células e é responsável pela estocagem de ferro. Ela é dividida em dois tipos, ferritina Heart e ferritina Light, sendo a H um pouco maior do que a L. A dosagem de ferritina plasmática é um importante exame para avaliar os depósitos de ferro do organismo. De outro modo, a hemossiderina, restringe-se aos macrófagos da medula óssea, do fígado e baço. O ferro estocado nessas moléculas é resultante da destruição eritrocitária a partir de sinais de envelhecimento das hemácias e é novamente reutilizado, se necessário, para a síntese de hemoglobina. 
Transporte e armazenamento de ferro
Quando o ferro é absorvido pelo intestino delgado, ele se combina com a beta globulina, no plasma sanguíneo, para formar a transferrina. A transferrina que está sendo levada junto ao plasma se liga fracamente a molécula de oxigênio, podendo, assim, liberar o oxigênio em qualquer lugar do corpo. Quanto ao excesso de ferro, ele fica armazenado nos hepatócitos, majoritariamente, podendo ser mobilizado quando houver carência. 
Quando a quantidade de ferro no plasma sanguíneo diminui, os depósitos são mobilizados e a transferrina é levada do plasma as partes do corpo que necessitam de mais ferro. A transferrina chega ao seu destino e é ingerida pelo eritroblasto e vai diretamente para a mitocôndria onde a heme será sintetizado. 
HALL, John Edward; GUYTON, Arthur C. Guyton & Hall tratado de fisiología médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017
Geralmente as pessoas que não possuem quantidades suficientes de transferrina no corpo, acabam não conseguindo suprir a necessidade de ferro demandada pelas hemoglobinas e isso pode caracterizar uma anemia hipocrômica grave – quando as hemácias possuem quantidades menores de hemoglobina que o normal. Assim que a hemácia atinge seu tempo de vida limite, ela é fagocitada e o ferro presente na hemácia fagocitada é armazenado novamente na forma te ferritina. 
Absorção do ferro
Diariamente, o ser humano perde ferro em pequenas quantidades, principalmente nas fezes. No caso das mulheres, os períodos menstruais são responsáveis por representar uma perda significativamente grande de ferro, o que faz com que as mulheres tenham valores aproximados de perda bem maiores que os homens. Essas perdas geram uma necessidade ainda maior de absorção para que o corpo não fique deficiente desse metal. 
O ferro é absorvido em todas as porções do intestino delgado, principalmente graças a bile que secreta apotransferrina que se liga ao ferro livre transformando-se em transferrina. A transferrina se liga a membrana das células epiteliais do intestino e é ingerida por pinocitose, sendo posteriormente liberada nos capilares sanguíneos sob a forma de transferrina citoplasmática. 
Outra característica da absorção intestinal do ferro é que ela é extremamente lenta, sendo que, mesmo com uma ingestão excessivamente grande de ferro, pequenas quantidades, somente, serão absorvidas, com um teto de apenas alguns miligramas por dia. 
Paciente com anemia
A anemia é um termo que caracteriza a diminuição do hematócrito, concentração de hemoglobina no sangue, ou pela diminuição da concentração de hemácias por unidade de volume. Entretanto, mesmo existindo alguns valores de referências, os níveis dessas moléculas no sangue podem variar muito de acordo com:
A. Estimulação hormonal
B. Tensão de oxigênio no ambiente
C. Idade
D. Sexo
Sendo assim, é considerado portador de anemia o indivíduo que apresentar concentração de hemoglobina inferior a: 
· 13 g/dL no homem adulto;
· 12 g/dL na mulher adulta;
· 11 g/dl na mulher grávida;
· 11 g/dL em crianças entre seis meses e seis anos;
· 12 g/dL em crianças entre seis e 14 anos.
Além disso, é preciso distinguir dois possíveis quadros anêmicos que, na clínica, podem ser confundidos. É necessário diferenciar a anemia verdadeira, que se caracteriza pela diminuição de massa eritrocitária comparada ao volume plasmático total, da anemia relativa, pois, a segunda, é uma relativa diminuição na concentração de hemácias devido ao aumento no volume plasmático. Sendo assim, excluídos os raros casos de hemodiluição, a queda da concentração de hemoglobina se caracteriza como uma anemia verdadeira, sendo as causas investigadas, geralmente, associadas a fatos como perdas sanguíneas agudas, menor produção de eritrócitos ou diminuição na sobrevida desses eritrócitos. 
Hemorragias agudas:
As causas mais frequentes para esse caso são acidentes, cirurgias, hemorragias dos tratos gastrointestinais, como a úlcera péptica, dentre outros. Esses quadros exigem uma intervenção rápida e, dependendo do grau e tempo de duração da hemorragia, exigem uma reposição do plasma e das hemácias perdidas.
Nos casos de sangramentos leves, o corpo possui mecanismos de reposição dessa quantidade de sangue perdido, fazendo tanto com que a pressão sanguínea não seja alterada quanto com que o transporte de gases se mantenha efetivo e suficiente. Entretanto, para casos mais graves, onde houve a perda de volume sanguíneo superior a 15%, sinais clínicos como a pressão arterial reduzida, frequência cardíaca aumentada, palidez cutaneomucosa, sudorese e baixa temperatura nas extremidades, indicam um quadro de anemia por hemorragia – uma hemorragia microcítica e hipocrômica. 
Após o início da hemorragia e a percepção da queda na pressão sanguínea, os mecanismos hormonais dos rins iniciam um processo de retenção de água e eletrólitos, fazendo com que o número de hemácias seja diluído. Consequência da hipóxia renal, a eritropoietina será mais produzida e irá estimular a produção de células sanguíneas na medula óssea. 
Além disso, as anemias podem ser decorrentes de uma menor produção de eritrócitos devido à distúrbios de diferenciação na medula óssea, distúrbios de multiplicação celular ou distúrbios de maturação. Assim como pode ser decorrência de uma maior destruição das hemácias devido às síndromes hemolíticas intra e extravasculares. 
ZAGO, Marco Antônio; FALCÃO, Roberto Passetto; PASQUINI, Ricardo. Tratado de hematologia. São Paulo: Atheneu, 2013.
Anemia aplástica
Aplasia da medula óssea é o mesmo que a falta de funcionamento da medula óssea. Geralmente, para ocorrer uma anemia aplástica algo aconteceu para que a medula óssea tenha parado de realizar suas funções devidamente. 
No tratamento de alguns cânceres com altos níveis de radiação, assim como a ingestão de substâncias tóxicas como o benzeno presente na gasolina, pode fazer com que a medula óssea tenha uma perda de função, momentânea ou definitiva, fazendo com que quadros como da anemia aplástica apareçam. Entretanto, metade dos casos de anemia aplástica são desconhecidos, sendo ela então chamada de anemia aplástica idiopática. 
Anemia megaloblástica
Essa anemia é caracterizada pela presença de hemácias anômalas, maiores do que as normais – megaloblastos - sendo até mesmo ovaladas ao invés de ser bicôncavas. Isso acontece devido a uma carência de vitamina B12, ácido fólico e do fator intrínseco, responsável pela absorção intestinal dessas duas vitaminas. 
Sendo essas vitaminas precursoras da produção da molécula de DNA, sua falta acarreta em uma multiplicação mais lenta e um consequente crescimento excessivo das hemácias. Isso faz com que essas células tenham um tempo de vida reduzido quando comparadas com um eritrócito normal, resultando em uma carência no número de células e no consequente transporte de oxigênio. 
Além disso, a atrofia da mucosa gastrointestinal, como também ocorre na anemia perniciosa, ou a perda de parte do estomago após processos de gastrectomia, podem dificultar a absorção dessasvitaminas e resultar em quadros de anemias megaloblásticas. 
Anemia hemolítica
Diversas anormalidades das hemácias, muitas hereditárias, fazem com que as membranas se tornem mais frágeis a ponto de se romperem quando passam pelos capilares ou baço. Embora o número de hemácias produzidos seja normal ou até mesmo maior do que o normal, a anemia se dá na medida em que o tempo de vida dessas hemácias é muito menor do que o tempo de vida normal. Assim, o que acontece com o passar do tempo é um déficit na quantidade devido a morte excessiva dessas células. 
Alguns casos de anemia hemolítica são: 
A. Esferocitose hereditária: as hemácias são pequenas e esféricas, não possuindo a fluidez da membrana como a hemácia bicôncava, se rompendo muito facilmente. 
B. Anemia falciforme: as hemácias contêm um tipo anormal de hemoglobina – hemoglobina S – que quando em baixas concentrações de oxigênio cria longos cristais que fazem com que a hemoglobina fique com um formato de foice. 
C. Eritroblastose fetal: as hemácias Rh positivos do feto são atacadas por anticorpos anti-Rh da mãe, o que faz com que as hemácias fetais sejam destruídas, levando a criança a desenvolver casos graves de anemia ao nascimento. 
Efeitos da anemia no sistema circulatório
A viscosidade do sangue se modifica consideravelmente de acordo com a proporção de hemácias que o compõem. Desse modo, a viscosidade aumenta na proporção em que o número de hemácias aumenta, e o oposto também é válido. Sendo assim, em um paciente com anemia em que o número de eritrócitos está diminuído, o sangue fica com a viscosidade mais próxima da viscosidade da água, o que faz com que o débito cardíaco aumente consideravelmente. 
Esse incremento do débito cardíaco aumenta, de certa forma, a oferta de oxigênio para os tecidos em situações de repouso, visto que a oxigenação sanguínea ocorre de maneira mais acelerada. Entretanto, em situações de esforço físico, o coração não é capaz de bombear mais sangue do que já bombeia, ou seja, haverá uma carência de oxigênio nos tecidos resultando em hipóxia ou até uma insuficiência cardíaca crônica. 
Policitemia
Toda vez que os tecidos ficam hipóxicos devido à baixa tensão de oxigênio do ar, como nas grandes altitudes, o tecido eritropoietico iniciam uma maior produção de hemácias para suprir essa demanda de oxigênio. Essa condição é conhecida como policitemia secundária. Um tipo muito comum de policitemia secundária é denominada policitemia fisiológica, em populações onde vivem em altitudes onde o oxigênio é rarefeito. 
Além disso, outra situação é a policitemia vera, onde o número de hemácias pode ser ainda maior do que a policitemia secundária e o hematócrito com um volume 30% maior do que o normal. Esse quadro é causado por uma aberração genética nas células que produzem as hemácias. O lance é que as células blásticas, mesmo que em um nível suficiente de hemácias no sangue, não param de se multiplicar causando um aumento exagerado no número de eritrócitos. 
Nessa anomalia genética, não só o hematócrito aumenta, como também o volume sanguíneo total, podendo chegar até o dobro do normal, ficando o sistema circulatório completamente ingurgitado. Além disso, devido ao aumento na viscosidade sanguínea, muitos capilares acabam sendo obstruídos. 
Talassemia
As talassemias são doenças hereditárias em que a síntese de globinas é desequilibrada; a redução do ritmo de síntese acarreta uma diminuição da quantidade total de moléculas completas de hemoglobina por hemácia (o que provoca hipocromia), e também um acúmulo da cadeia cuja síntese não está afetada, que causa a lesão e destruição das hemácias e eritroblastos. Por isso, as talassemias são anemias microcíticas hipocrômicas e, ao mesmo tempo, exibem um componente de eritropoese ineficaz e um componente hemolítico.
Referências da SP1
Rev. Bras. Hematol. Hemoter. vol.30 no.2 São José do Rio Preto Mar./Apr. 2008
HALL, John Edward; GUYTON, Arthur C. Guyton & Hall tratado de fisiologia médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017.
ZAGO, Marco Antônio; FALCÃO, Roberto Passetto; PASQUINI, Ricardo. Tratado de hematologia. São Paulo: Atheneu, 2013.
TORTORA, Gerard. J.; DERRICKSON, Bryan. Princípios de Anatomia e fisiologia. 14. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.