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Maria Fernanda R. Camargo - TXIX MHC (complexo principal de histocompatibilidade) e apresentação de antígenos aos linfócitos T MHC: Molécula responsável pela apresentação de antígeno aos linfócitos T naive, coloca na superf. da célula aquilo que a dendrítica quer mostrar ao linfócito. Para ir para fora, precisa estar, obrigatoriamente, com o antígeno. Fica em células APC. - Só consegue apresentar antígenos proteicos; linfócito T só é ativado assim - Linfócito B: Por ser independente de dendrítica, pode identificar tanto antígenos proteicos quanto não proteicos - HLA: MHC para humanos - O MHC geralmente está na superfície da célula, devido à presença quase constante de antígenos circulantes; ele não diferencia antígenos estranhos dos próprios, por isso quase sempre tem algo ligado na fenda - MHCs são diferentes entre indivíduos diferentes, por isso a dificuldade de compatibilidade de transplantes. São iguais entre as células do nosso corpo, EXCETO na porção da fenda, para identificar mais antígenos - Para diferenciar MHCs entre pessoas diferentes é mais fácil se orientar pela região não-polimórfica, pois é maior e mais visual, de mais fácil comparação do que a parte da fenda - No mesmo indivíduo: Parte não-polimórfica igual em todas as células, parte de fenda (polimórfica) muda CARACTERÍSTICAS DAS INTERAÇÕES PEPTÍDEO-MHC - Única fenda de ligação de peptídeo - O mesmo MHC pode identificar vários antígenos/peptídeos diferentes Isso acontece porque o MHC possui uma exigência no tipo de peptídeo a se conectar: Resíduo âncora O resíduo âncora é a porção que de fato se liga na fenda de ligação de peptídeo do MHC, são 1 a 2 aminoácidos (aas) necessários para essa exigência P ex: Nas posições 3 e 6 só pode se conectar aa rosa - O resto dos aas serve para conectar com a célula T do outro lado - A interação peptídeo-MHC é estável, velocidade de desligamento lenta Maria Fernanda R. Camargo - TXIX - O MHC e o linfócito T reconhecem aminoácidos distintos no mesmo peptídeo No corpo temos dois tipos de MHC, I e II. São estruturas heterotriméricas: 2 cadeias e o antígeno Classe I: Possui um único domínio transmembrana. Formado pelas cadeias α e β2-microglobulina. Na fenda de ligação do peptídeo ocorre a ancoragem do antígeno a ser apresentado. Nesse MHC, a fenda é composta apenas pela cadeia alfa, isso torna ela rígida e pequena e consegue acomodar peptídeos menores por isso. Apresenta antígeno para TCD8 Presente em todas as células nucleadas do corpo, p ex a NK – O MHC I atua como um ligante inibitório nas células NK Quando o vírus (p ex) removia o ligante inibitório da célula infectada ele buscava se esconder da i. adaptativa (CTL), pois, o T citotóxico só reconhece o peptídeo presente no MHC I. Com isso, a célula NK é ativada para reconhecer esse vírus, pois ela não reconhece apenas o antígeno, e sim o MHC I inteiro, então, quando ela vê que o MHC I não está na superfície (sendo que era pra estar) e também pela ausência de ligante inibitório, ela mata a célula A molécula CD8 se encaixa na região não-polimórfica do MHC I, mais especificamente no alfa 3, que só tem em MHC I Classe II: Dois domínios transmembrana, cadeias alfa e beta – duas cadeias distintas formando a fenda conferem mais flexibilidade, com isso, antígenos maiores conseguem ser acomodados. Presente em células dendríticas, macrófagos e linfócitos B Apresenta antígeno para TCD4 A molécula CD4 se conecta na região beta 2, que só está no MHC II Maria Fernanda R. Camargo - TXIX Processamento de antígenos proteicos 2 vias de processamento: citosólica e extracelular – serve para poder captar antígenos dos dois meios, extra e intracelular APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENO CITOSÓLICO Apenas para MHC I – antígenos para TCD8 OBS: Se tiver um defeito no proteassoma haverá deficiência nos linfócitos TCD8 Alguma partícula foi englobada por fagocitose, escapou do fagossomo e foi para o citosol, p ex (existem outros meios de aquisição de antígeno citosólico). O antígeno é enviado à via ubiquitina-proteassoma, a ptn é ubiquitinada e se direciona ao proteassoma para ser digerida e clivada em peptídeos. Como o MHC é uma molécula sintetizada no retículo endoplasmático, esse peptídeo precisa ser enviado para lá, isso ocorre por meio da TAP. Transporte do peptídeo do citosol ao RE: Ptn TAP (transportador associado ao processamento de antígeno) – faz a seleção de entrada de peptídeos no RE, é como se fosse uma “porteira” do RE, ela permite a entrada de peptídeos de 8-16 aas. Caso o peptídeo não caiba, enzimas aminopeptidases removem aas dele aos poucos tentar acomodar ele na TAP (isso para peptídeos um pouco maiores apenas); tapasina é outra ptn associada à TAP, ela facilita a ancoragem do peptídeo na fenda de ligação do MHC I. Para sair do RE: Do retículo o MHC é enviado ao C. de Golgi, vesiculado e direcionado à superfície celular Maria Fernanda R. Camargo - TXIX Em infecções virais o vírus bloqueia a TAP, fechando ela, assim, os peptídeos gerados pelas ptns virais não entram no RE e não são conectados ao MHC I. O MHC I fica preso dentro do RE como uma estrutura dimérica e não segue a rota. APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENO VESICULADO Apenas para MHC II – antígenos para TCD4 Captação de ptns extracelulares por endocitose, p ex: Ocorre englobamento desse antígeno, formação de fagossomo, depois fagolisossomo ou endossomo tardio; as enzimas presentes nessa última vesícula, catepsina G e elastase, fazem a digestão do antígeno, esse endossomo tardio é a vesícula com restos de material particulado. Como o MHC II pode ocupar peptídeos maiores e menores, pode ser que antígenos pequenos citosólicos se liguem ao MHC II, para que isso não ocorra, existe uma ptn chamada cadeia invariante (que é sintetizada junto do MHC) que se liga na fenda de ligação dessa molécula, ocupando esse espaço até um peptídeo adequado aparecer para se ligar. Cadeia invariante (Ii): Primeira função é bloquear a fenda para não deixar peptídeos citosólicos se ligarem no MHC II e a segunda é dar sinal de saída do RE e ir para o C. de Golgi, para formar uma vesícula que vai se fusionar ao endossomo tardio e ir para a superfície. Vesículas do endossomo tardio e a do MHC II + cadeia invariante são fusionadas. As catepsinas do endossomo tardio iniciam o processo de remoção da cadeia invariante, digerindo a “cauda”; é uma digestão Maria Fernanda R. Camargo - TXIX parcial. Com essa digestão parcial, o resto da Ii que sobrou na fenda vai se chamar CLIP. A HLA-DM é outra ptn (análoga à tapasina) que tira o CLIP e acomoda o peptídeo na fenda. Agora, o MHC II pode finalmente ir para a superfície. Qual a natureza química dos antígenos reconhecidos por uma célula T? Proteínas Restrição ao MHC: O linfócito depende de antígenos somente proteicos, pois apenas o MHC apresenta antígenos para essa célula, o linf T é dependente de MHC, sozinha ela não reconhece nada Como um linfócito CD8 pode ser ativado se a cél dendrítica não foi infectada por um vírus? Pelo escape de antígenos vesiculados para o citosol, isso costuma acontecer pois o fagolisossomo não é impermeável. Então, pode acontecer de um antígeno escapar da vesícula (que estava direcionada para a rota MHC II – CD4) e então seguir a rota citosólica (MHC I – CD8). Como um linf CD8 pode ser ativado se o vírus que infectou uma cél dendrítica inibiu a expressão de MHC I? Outra cél dendrítica não infectada vai fagocitar a dendrítica infectada, já que ela não possui o MHC I inibido; isso serve para qualquer tipo de cél infectada APRESENTAÇÃO CRUZADA Uma célula qualquer infectada é fagocitada pela dendrítica: Normalmente, a rota seria a vesiculada de MHC II – CD4; entretanto, alguns antígenos escapam das vesículas endossômicas e acabam seguindo a rota de MHC I – CD8, com isso, a CD8é ativada e gera resposta IMUNOGENICIDADE X APRESENTAÇÃO Imunogenicidade: É a capacidade de ativar sistema imune; tem relação direta com a apresentação Ex: ptns maiores podem gerar mais imunogenicidade do que menores, uma de 1000 aas pode ser clivada e gerar mais peptídeos apresentáveis do que uma de 100 aas Ativação de linfócitos T Dependente da hipótese dos 2 sinais - Células que sofrem apenas o 1º sinal sem o 2º logo em sequência entram em anergia e morrem SINAPSE IMUNOLÓGICA OU AGRUPAMENTO DE ATIVAÇÃO SUPRAMOLECULAR (SMAC) Comunicação entre as células que vão apresentar o antígeno e reconhecer (dendrítica e cél T, p ex) 1º sinal: MHC da CD - TCR – receptor de célula T do linfócito, reconhece o antígeno da CD: recebe o 1º sinal c-SMAC: Região central, região mais importante, é onde ocorre a aproximação entre duas células que permite o contato Maria Fernanda R. Camargo - TXIX p-SMAC: Região periférica, mantém a estabilidade da adesão na sinapse imunológica por meio de integrinas ICAM-1 e ILA-1 TCR – RECEPTOR DE CÉLULA T Função: Reconhecimento do antígeno, para CD4 e CD8 Composto por domínio variável (sofre variação – polimórfica - para maior gama de reconhecimento antigênico, é análogo à fenda de ligação do MHC) e domínio constante (não-polimórfica: cadeia Z e CD3) Região transmembrana: Ancoragem na MP Complexo TCR: Transdução do sinal; contém o TCR prop. dito e cadeia zeta + CD3. Isso induz o linfócito a sair do estado naive para o efetor - Existem anticorpos anti-CD3, bloqueiam a transdução; servem para regulação Cadeia zeta e CD3 é geral, a porção específica é o próprio TCR As moléculas que identificam os linfócitos TCD4 e TCD8 (CD4 e CD8) também auxiliam na transdução do sinal, mas não fazem parte do TCR, interagem na região não-polimórfica (Z + CD3) LINFÓCITOS TCD4+ 1º sinal: Reconhecimento do antígeno via TCR 2º sinal: Coestimuladores produzidos na CD – B7 A célula TCD4 possui 2 receptores que se conectam ao B7, um ativador e um inibidor: - CD28: Ativação, isso dá o 2º sinal e o linfócito se torna efetor - CTLA-4: Inibição, cél T continua afuncional O B7 tem mais afinidade com um desses receptores, que é o CTLA-4, cerca de 50x maior. São os níveis de B7 que determinam se a cél TCD4 vai ser ativada ou não, essa molécula atua como um ligante Se tiver pouco B7 na CD eles se ligam à CTLA-4, pois não é uma infecção potencial que necessidade de ativação Apenas um B7 ligado na CD28 já gera ativação da cél TCD4 Maria Fernanda R. Camargo - TXIX Interação bidirecional – Licenciamento: TCD4 licencia a CD - CD40: Receptor, sempre expresso na dendrítica ou em outras células apresentadoras de antígeno (APC) - CD40L: Ligante, após ativação da cél T, esse ligante é sintetizado e se conecta no receptor da dendrítica, para que a CD entenda que se deve produzir mais B7. Isso vai gerar a ativação de mais linfócitos ao redor A CD tem cerca de 50 moléculas de MHC em sua superfície, portanto, pode apresentar vários antígenos ao mesmo tempo, o aumento ainda maior na expressão de B7 garante que várias células serão atingidas e ativadas É o PRR que vai induzir a CD a produzir mais B7, pois é ele que reconhece PAMPs O CD40L induz a produção de mais B7 e capacita a CD a produzir citocinas 3º sinal: Polarização dos linfócitos (definição de um dos 3 perfis) a partir de citocinas da dendrítica - Polarização dos linfócitos TCD4: Por meio da conexão de citocinas específicas com o receptor específico presente na superfície do linfócito. P ex: IFN- γ polariza para TH1. Essa polarização é direcionada a partir do tipo de PAMP infeccioso, que o PRR reconhece - Existe influência genética também no perfil de polarização, p ex, existem pessoas que tendem a polarizar mais para TH1 (combate a infecções) ou TH2 (alergias) Citocinas indutoras da CD: IL-12 e IFN- γ TH1 IL-4 TH2 IL-1, IL-6 e IL-23 TH17 IL-2: CD25 IL-2 é uma citocina linfoproliferativa: Estimula o linfócito a se proliferar (multiplicar) A própria cél T começa a produzir IL-2 após sua ativação, nela tem um receptor para IL-2. Esse receptor é um heterodímero que só se completa ao receber essa citocina e finalizar sua estrutura. Essa parte que se completa é o CD25 (é a cadeia alfa desse receptor) com a chegada de IL-2. Outras células T não sofrem expansão clonal desnecessariamente, pois não possuem CD25 na superfície Maria Fernanda R. Camargo - TXIX LINFÓCITOS TCD8+ 1º sinal: Reconhecimento do antígeno via MHC I 2º sinal: Por meio de citocinas liberadas pela CD ou pelo TCD4. Esse sinal é possibilitado pelas CD4, portanto, para ativar CD8 precisa ativar CD4 antes - CD4 dá diretamente o sinal para CD8: a TH já ativada produz citocinas que o CD8 capta e ativa, essa citocina age como o 2º sinal - CD4 dá indiretamente o sinal para CD8: O CD40L ao se conectar com a CD vai capacitar essa célula a produzir citocinas, essas citocinas vão atuar como 2º sinal para o CD8, saindo do perfil naive para efetor Maquinaria para destruição de célula-alvo Diferença de CD8 e CTL: CTL possui os grânulos de perforina e granzima. Indução da apoptose da cél-alvo CÉLULAS DE MEMÓRIA Sobrevivência em estado quiescente: Possuem proteínas antiapoptóticas, ativação mais rápida que naive - Via linear: Sai do naive, vai para perfil efetor. Uma parte desse grupo de efetoras é direcionada ao perfil de memória - Via não linear: A cél não passa do perfil efetor para memória, uma parte das céls vai direto para efetor, outra vai direto para memória. No momento da apresentação dos sinais já ocorre essa distinção Célula T de memória central: Fica no órgão linfoide periférico, tem altos níveis de CCR7. Grande capacidade de autorrenovação Essa autorrenovação é garantida pela citocina IL-7 Célula T de memória efetora: Memória única e mais curta, expressam S1PR1 e ficam “passeando” pelos tecidos periféricos Vida curta/longa: As células de memória possuem distintos tempos de vida, p ex, na vacina do tétano sabe-se que deve fazer renovação a cada 10 anos, justamente por causa do tempo de vida da cél de memória. Em algum momento as células de memória vão morrendo e novas vão surgindo, mas sempre fica um saldo devedor, p ex, morre 10 e nasce 5. Uma hora, esse estoque vai estar muito baixo e precisa sofrer renovação: tomando mais uma vacina. Maria Fernanda R. Camargo - TXIX Imunidade mediada por células Imunidade de células T ativas (efetoras): As T helpers não vão atuar ativamente numa resposta, e sim apenas auxiliar Momento em que as células estão saindo do órgão linfoide periférico e se direcionando ao local de infecção específico: Como elas sabem exatamente para onde ir? Supondo que haja 2 sítios de infecção, p ex Reapresentação do antígeno: Depois do local de vasodilatação, ao chegar no tecido ocorre essa reapresentação por macrófagos, já que eles têm o patógeno fagocitado e seu MHC apresenta o antígeno ao linfócito. Isso garante que não haja resposta errada de linfócitos não-específicos para aquela infecção 2 sítios de infecção de mesma classe de microrganismos: Caso sejam 2 infecções por bactéria, os dois linfócitos (tanto para bactéria 1 quanto para a 2) vão descer no ponto de vasodilatação, pois as quimiocinas expressas em infecção bacteriana são as mesmas, e os 2 linfócitos possuem receptores específicos para isso. O que estiver correto fica ali e faz seu papel, o outro volta para a corrente sanguínea para procurar seu local certo ou morre 2 sítios de infecção por classes distintas de microrganismos: Um linfócito é gerado para bactéria e o outro para helminto, p ex. Os dois saem juntos do órgão linfoide periférico e passam pelo local de vasodilatação, caso ali seja o local de infecção bacteriana o linfócito para helminto nem chega a descer pelo endotélio, pois seus receptores para helminto são muito distintosdas quimiocinas de bactéria (não gera a quimiotaxia). O linfócito bacteriano desce e fica ali, o de helminto continua pela corrente sanguínea procurando suas quimiocinas específicas Os receptores de quimiocinas fazem essa distinção Funções: Recrutar e ativar fagócitos e outros leucócitos no combate a infecções intracelulares (em alguns casos extracelulares). Ajudam os linfócitos B a produzir anticorpos. Essa imunidade atua na inata e na adaptativa. IMUNIDADE MEDIADA POR TH1 TH1: Produz IFN- γ. Função: Aumentar a atividade microbicida do macrófago (pela oxidase fagocitária). Voltada para patógenos intracelulares – fungo e bactéria são os principais. “Perfil pró-inflamatório”. - Aumento de expressão de MHC: o CD40L do TH1 ao ligar com macrófago melhora a atividade dele, pois aumenta a expressão de MHC e apresenta mais antígenos ao mesmo tempo - Polarização de macrófago M1: o IFN- γ produzido pelo TH1 induz polarização do monócito para macrófago M1 Resumindo: o IFN-γ no macrófago polariza ele para M1 e melhora processo de morte de patógenos - Auxílio de linfócitos B: Algumas TH1 não saem do órgão linfoide periférico por expressão diferencial de receptores de quimiocinas, elas se chamam Tfh (T auxiliar folicular); essa Tfh vai para a região de folículo (onde ficam as células B) e auxilia o linfócito B na produção de anticorpos. O IgM é produzido muito facilmente pelos linfócitos B, não precisam de ajuda; a ajuda da Tfh vai ser na produção de IgG (imunoglobulina gama) pelo uso de IFN- γ, então o linfócito B para de produzir IgM e passa a produzir IgG. Devido à alta solubilidade da IgG, ela é secretada e passa a circular no sangue tranquilamente, com isso se liga a patógenos A fase crônica de uma doença é dita pela presença de IgG, justamente pela demora que é para produzir Maria Fernanda R. Camargo - TXIX IgM: fase aguda, pois esse anticorpo é produzido naturalmente, quase o tempo todo Ligação de IgG no macrófago: O macrófago possui um receptor FC-g (gama) para os IgGs, essa imunoglobulina possui 2 braços (para conexão com 2 patógenos) e 1 corpo (porção Fc – se liga no receptor do macrófago) que prende os patógenos na célula para ela fazer a endocitose. Isso atua como opsonização – pois “marca” o patógeno para apresentar ao macrófago e realizar fagocitose OBS: Opsonização é um termo usado exclusivamente para fagocitose IMUNIDADE MEDIADA POR TH2 TH2: Quando ativada produz IL-4, IL-5 e IL-13. Voltada para helmintos Funções: Amplificar ação de mastócitos e eosinófilos (principalmente). Auxiliar linfócitos B para produção de anticorpos IgE (esse IgE é essencial para ativação de eosinófilos). “Perfil anti-inflamatório”. IL-4 - Auxílio de linfócitos B: A TH2 também pode virar Tfh, esse Tfh vai para o folículo ajudar o linfócito B a produzir IgE a partir de uma citocina específica – IL-4. A IgE também é solúvel, desce o endotélio e se liga ao helminto. - Ligação de IgE no eosinófilo: Isso faz com que o eosinófilo tenha direcionamento para onde ele vai degranular, esse leucócito degranula, libera a proteína catiônica e mata esse helminto. *Mastócitos também podem auxiliar na morte de helmintos por meio de seus grânulos, melhoram o ambiente da vasodilatação para que todos os TH2 desçam no sítio de infecção para helminto IL-4 e IL-13 - Imunidade de barreira: Aumentam produção de muco (em mucosas) que prendem o patógeno e impedem que ele fique circulando pelos tecidos - Estímulo de peristaltismo: Indução de diarreia, p ex, para limpar o organismo, removendo o patógeno do corpo - Polarização de macrófago M2: Como o combate ao helminto é muito agressivo, essas citocinas, ao mesmo tempo em que está sendo liberada a proteína catiônica pelos eosinófilos, promovem a polarização dos macrófagos para M2. Com isso, o tecido já vai sendo reparado simultaneamente ao dano gerado pela resposta IL-5 - Recrutamento de eosinófilos: Essa citocina atua na medula óssea estimulando a linhagem mieloide a se diferenciar em eosinófilos, para combater a infecção por helminto - Ativação de eosinófilos: Garantir que as células que foram diferenciadas sejam ativadas para promover resposta IMUNIDADE MEDIADA POR TH17 TH17: Recrutamento de leucócitos (neutrófilos) para o sítio de infecção (melhora das respostas já existentes da nossa imunidade); principalmente infecções extracelulares - Citocinas indutoras: IL-1, IL-6 e IL-23 - Citocinas efetoras: IL-17 e IL-22 IL-17: Estimula macrófagos a produzirem mais quimiocinas, como TNF-α, IL-1, IL-6 Maria Fernanda R. Camargo - TXIX IL-22: Imunidade de barreira – melhora junções de oclusão para impedir entrada de microrganismos; dano tecidual Ambas induzem as células epiteliais a produzirem peptídeos antimicrobianos: Defensinas e catelicidinas (aumentam imunidade de barreira)
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