Ciclo celular e câncer

Prévia do material em texto

CICLO CELULAR E CÂNCER 
• O ciclo celular 
- Tempo de vida de uma célula desde a formação até a divisão 
- A divisão celular desempenha papéis importantes na vida do organismo 
As funções da divisão celular 
- Reprodução 
- Crescimento e desenvolvimento 
- Renovação tecidual e celular 
Termos importantes 
- Células filhas - células distintas que apresenta material genético idêntico, não implica 
parentesco 
- Câncer - falha na regulação ou falta de regulação no ciclo celular 
Organização celular do material genético 
- Genoma: a presença do DNA na célula e sua informação genética 
- A replicação e distribuição do DNA são controladas porque as moléculas de DNA estão 
empacotadas nos cromossomos 
- A molécula de DNA contém algumas centenas a poucos milhares de genes que 
especificam as características herdáveis 
- As proteínas associadas mantém a estrutura dos cromossomos e auxiliam no controle da 
atividade dos genes 
- Toda espécie eucariótica tem um número característico 
Distribuição dos cromossomos durante a divisão da célula eucariótica 
- Cada cromossomo, duplicado, possui duas cromátides ligadas por complexos proteicos 
chamados de coesinas 
- As partes superiores e inferiores do centrômero são chamados de braços 
- As cromatides irmãs se separam formando cromossomos individuais para posterior divisão 
celular, como a mitose (núcleo) e a citocinese (citoplasma) 
Duplicação dos cromossomos 
- Na síntese há duplicação dos cromossomos e viram cromatides irmãs 
- Na mitose os cromossomos se alinham na placa metafasica e se dividem indo para os dois 
lados do fuso 
Fases do ciclo celular 
-A mitose é apenas uma fase do ciclo celular e 
a menor delas 
-Na mitose temos uma fase propriamente dita 
mitose e a citocinese que é uma etapa final 
onde a célula se divide em duas 
-A divisão celular mitótica se alterna com 
estágio mais longo chamado de intérfase que 
corresponde a mais de 90% do ciclo e é 
subdivida em fase G1 (primeiro intervalo), fase 
S (fase de síntese, onde os cromossomos vão se 
duplicar) e a fase G2 (células se preparam para 
a mitose) 
-Na fase G2 da interfase o envelope nuclear 
circunda o núcleo que ainda vai está individualizado, o núcleo contém ainda o nucléolo. 
Na região superior da célula há a presença do centrossomo 
- Fase G0: células completamente diferenciadas saem do ciclo celular indefinidamente 
- Fase G1: síntese de RNA e proteínas, sem síntese de DNA 
- Fase S: a síntese de DNA dobra a quantidade de DNA na célula, RNA e proteínas também 
são sintetizados 
- Fase G2: sem síntese de DNA. A síntese de RNA e de proteínas continua 
- Fase M: a mitose e a citocinese originam duas células filhas 
Divisão mitótica 
Prófase 
- As fibras de cromatina se tornam mais enroladas condensando-se em cromossomos 
separados, visíveis do microscópio ótico 
- Cada cromossomo aparece com duas cromatides irmãs unidas pelos seus centrômeros e 
coesinas, ao longo de seus braços 
- O fuso mitótico inicia sua firmação com o aparecimento de microtúbulos e asteres 
- Os centrossomos se afastam uns dos outros, impulsionados pelo aumento do 
comprimento dos microtúbulos 
Prometáfase 
- O envelope nuclear se fragmenta e os microtúbulos invadem a área nuclear 
- Os cromossomos se tornam ainda mais condensados, com cinetocoro bem evidente 
- Os microtúbulos se ligam aos cinetocoros empurrando-os em movimentos para frente e 
para trás 
- Os microtúbulos não pertencentes aos cinetocoros interagem com aqueles ao polo oposto 
do fuso 
Metáfase 
- Os centrossomos estão agora em polos opostos da célula 
- Os cromossomos se reúnem na placa metafásica e se alinham 
- Para cada cromossomo, os cinetocoros das cromatides irmãs são ligados aos microtúbulos 
vindos de polos opostos 
Anáfase 
- A anáfase é o estágio mais curto da mitose: frequentemente demora apenas poucos 
minutos 
- Inicia quando as proteínas coesinas são clivadas. Isso permite que as duas cromatides-
irmãs de cada par se separem repentinamente 
- Os cromossomos-filhos liberados se movem em direção às extremidades opostas da célula 
à medida que os microtúbulos do cinetocoro encurtam 
- No final da anáfase, as duas extremidades da célula possuem coleções equivalentes de 
cromossomos 
Telófase ou citocinese 
- Dois núcleos-filhos se formam na célula 
- O nucléolo reaparece e os cromossomos se tornam menos condensados 
- Os microtúbulos remanescentes desaparecem e a mitose está completa 
- Há uma divisão do citoplasma, de modo que surgem duas células-filhas 
Fuso mitótico (geral) 
- Inicia sua formação durante a prófase. Estruturas compostas de microtúbulos e proteínas 
associadas 
- A montagem dos microtúbulos do fuso inicia no centrossomo 
- Um par de centríolos está localizado no centro do centrossomo, mas não são essenciais 
para a divisão celular 
- O fuso inclui os centrossomos, os microtúbulos do fuso e os ásteres 
- Cada uma das duas cromatides-irmãs de um cromossomos replicado tem um cinetocoro 
Encurtamento dos microtúbulos 
- Proteínas motoras dos cinetocoros “conduzem” os cromossomos ao longo dos 
microtúbulos despolimerizando as extremidades 
- A medida que as proteínas motoras ligadas aos microtúbulos caminham de um para outros 
há gasto de ATP e liberação de subunidades de tubulina que será reaproveitada no 
próximo ciclo celular 
Ciclo celular eucarioto e regulação molecular 
- A células se dividem em etapas diferentes, a frequência da divisão varia de acordo com o 
tipo de célula 
- Células epiteliais se dividem durante toda a vida, ao passo que células hepáticas 
permanecem em reserva até surgir uma necessidade apropriada 
- Algumas células mais especializadas, como células nervosas, não se dividem em hipótese 
alguma em um ser humano maduro 
- Os mecanismos dessa regulação são de intenso interesse, principalmente, para entender 
como as células cancerígenas conseguem escapar dos controles usuais do ciclo celular 
O relógio do ciclo celular 
- Os mecanismos utilizados pelos seres vivos para autorregulação e sobrevivência são 
diversos 
- Os eventos do ciclo celular são marcados por flutuações rítmicas 
- A fosforilação apresenta-se como um mecanismo ímpar no controle da sinalização 
alterando a estrutura inativa da proteína ativando e inativando 
- As proteínas quinases são enzimas que ativam e inativam outras proteínas, fosforilando-as. 
As quinases estão em concentração constante na célula, na maior parte do tempo, 
inativas. Para se tornar ativa, devem estar ligadas às ciclinas por isso são chamadas de Cdk 
(quinases dependentes de ciclina) e esse complexo (quinase+ciclina) é chamado de MPF 
- Os picos da atividade de MPF correspondem aos picos da concentração de ciclina, 
aumentam as fases S e G2 e, então, diminuem abruptamente durante a fase M 
- Ciclinas se acumulam durante G2 e se associam com as moléculas Cdk formando o 
complexo MPF que fosforila uma variedade de proteínas, iniciando a mitose 
- O MPF controla seu desligamento e são importantes no controle dos diferentes estágios do 
ciclo celular 
Obs: As vias de sinalização são vias que levam a processos de apoptose e proliferação. Essas 
vias são importantes no que tange aos vários tipos de câncer que existem, pois é através 
dessas vias que se controla o processo de apoptose e proliferação. 
Sinais de parada do ciclo celular 
- As células animais têm sinais de parada que interrompem o ciclo celular nos pontos de 
controle até serem ultrapassados por sinais de continuidade. Esses sinais informam se 
processos celulares cruciais que deveria, ter ocorrido naquele ponto foram completamos 
corretamente e, portanto, se o ciclo celular deve avançar ou não 
- Os três principais pontos de controle estão na fase G1, G2 e M. O ponto G1 é chamado 
de “ponto de restrição” e ocorre nas células que nunca se duplicam, como as células 
nervosas e musculares. O ponto M ocorre quando um dos cromossomos da células não 
estiver ligado pelas fibras do fuso. O ponto G2 é asinalização de continuidade que 
permite a progressão da célula no ciclo celular. 
Fatores externos e internos que influenciam o ciclo celular 
- Falta de um nutriente essencial no meio de cultura (fator de crescimento) por exemplo, o 
fator de crescimento derivado de plaquetas - PDGF 
- Quando ocorre um ferimento, as plaquetas liberam PDGF em volta da ferida. A 
proliferação resultante dos fibroblastos auxilia a cicatrizar o ferimento 
- Inibição dependente da densidade, fenômeno em que células aglomeradas param de se 
dividir 
- Se algumas células são removidas, aquelas que fazem fronteira, sinalizam através de 
proteínas de superfície a dividir-se até que o espaço vazio seja preenchido 
- Dependência de ancoragem: sistema de controle do ciclo celular via rotas envolvendo 
proteínas da membrana plasmática e elementos do citoesqueleto ligados a ela 
Perda dos controles do ciclo celular nas células cancerígenas 
- As células cancerígenas não atendem aos sinais normais que regulam o ciclo celular e não 
param de se dividir 
- Elas podem produzir seus próprios fatores de crescimento, ou podem ter anormalidades 
nas rotas de sinalização 
- As células cancerígenas quando param de se dividir, o fazem em pontos 
- As células defeituosas possuem proteínas alteradas que sinalizam o sistema imune. Na 
falha do S1 a célula se prolifera e forma tumor 
- Os tumores benignos são formados por células anormais que possuem poucas alterações e 
que as impedem de sobreviver em outro local. Já os malignos prejudicam as funções de 
um ou mais órgãos permitindo sua migração 
- Mudanças anormais na superfície da célula (perdem sua ligação com as células vizinhas) 
permitindo que elas se espalhem nos tecidos próximos 
- Induzem o crescimento de vasos sanguíneos em direção do tumor 
- As células podem se separar do tumor e entrar nos vasos linfáticos migrando para locais 
distantes (metástase) 
- Tumores localizados podem ser tratados com radiação de alta energia que danifica o DNA 
cancerígeno 
- A quimioterapia é tóxica para células em ativa divisão. O fármaco TAXOL, congela o fuso 
mitótico impedindo a despolimerização dos microtúbulos 
Tipos de genes associados ao câncer 
- Os genes causadores de câncer são chamados de oncogenes 
- Os vírus foram onde os primeiros oncogenes foram encontrados, posteriormente foi 
encontrado em genomas humanos 
- Proto-oncogenes: genes com função essencial nas células normais codificando proteínas 
que atuam no ciclo celular 
- Oncogenes surgem a partir de alterações genéticas que modificam o aumento da 
produção de proteínas e atividade celular