MIELOMA MULTIPLO

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JASMINY MOREIRA | TURMA 5 FISIOPATOLOGIA | 2021.1 
 
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Mieloma múltiplo 
 
DEFINIÇÃO 
↳ Neoplasia resultante da proliferação progressiva e 
incontrolada de plasmócitos (células B diferenciadas) 
↳ Neoplasia de células plasmáticas 
 
↳ Tem a proliferação exagerada dos plasmócitos que nem 
sempre estarão de maneira organizada 
 ↳ núcleo – citoplasma diferente 
 ↳ pode ter diversas vesículas de imunoglobulina A 
 ↳ aspecto de ‘’chamas’’ em volta do núcleo 
 
Imunofenótipo → positivo para CD138 e podem expressar 
CD56 (identifica células neoplásicas) 
 
INCIDENCIA 
↳ Corresponde a 13% de todas as neoplasias hematológicas 
↳ Doença sub-diagnosticada 
↳ Normalmente diagnosticada já num estado mais avançado 
↳ Doença de diagnóstico tardio dificultando o tratamento 
↳ Atinge pacientes >60 anos 
↳ Sobrevida de 3-6 anos 
↳ Não tem cura, prognóstico ruim e tratamento dificultado pois 
o diagnóstico é demorado 
 
PROGNÓSTICO 
↳ Variável 
↳ Sobrevida média de 4-7 anos 
↳ Não há cura 
↳ Pacientes com múltiplas lesões ósseas, se não tratados, 
raramente sobrevivem 1 ano 
↳ Translocações associadas com evolução ruim (MM agressivo): 
deleção do 13q, 17p e t (4;14) 
CONCEITOS 
↳ Presença de mais de um núcleo 
↳ Tamanhos variados 
↳ Presença de nucléolos 
↳ Relação N/C aumentada, mas também é possível relação N/C 
diminuída 
↳ Variação desses plasmócitos é denominado de flaming cells 
 
↳ Essa célula é denominada flaming cells pois ao redor do 
núcleo conseguimos observar coloração azulada, mais marcada 
que lembra a chama de fogo 
↳ Essa área azul (citoplasma) tem um aspecto mais ‘’arenoso’’ 
que é as imunoglobulinas A 
 ↳ células de mott → muita imunoglobulina no interior 
 
↳ Consigo reconhecer o plasmócito pela presença das vesículas 
com imunoglobulina no interior e às vezes com núcleo duplo 
(que é os plasmócitos malignos) 
↳ É possível observar células binucleadas 
↳ Célula bem irregulada 
 
PLASMÓCITOS TUMORAIS – VIAS QUE PROMOVEM 
SOBREVIVENCIA 
↳ Os plasmócitos tumorais produzem quantidade elevada de 
imunoglobulinas anormais 
↳ Conhecidos como componente monoclonal, que, se não 
metabolizadas pela maquinaria celular, podem ocasionar 
estresse proteotóxico e consequente morte celular 
↳ Via ulbiquitina-proteassoma, resposta a proteína não-
envelopada, autofagia, chaperona 
 
Eles produzem quantidade elevadas de imunoglobulinas A 
(proteínas M) e se não forem metabolizadas pela maquinaria 
celular, causará um estresse proteotóxico e morte celular. 
O nosso organismo não consegue metabolizar rapidamente 
esses componentes pois a produção é maior que a 
metabolização. 
 
 
 
 
 
CONCEITOS 
PLASMÓCITOS MALIGNOS 
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CONCEITOS 
↳ Está associado a rearranjos que envolvem o locus do IgH e 
vários proto-oncogeneses 
↳ Translocações envolvendo o locus da cadeia pesada da Ig no 
cromossomo 14q32 
↳ Deleções no cromossomo 17p que envolve o locus supressor 
de tumor p53 onde está associado a um pior prognóstico pois 
tem exagerada produção de cadeias leves livres. 
 ↳ quando tem a deleção → tem a supressão da p53 
 
Quanto maior for a produção de cadeia leve livre e quanto 
mais eu encontrar na hora da análise, mais grave é a doença 
com prognóstico pior 
 
↳ Mutações que envolvem a via NFKB (mantem a sobrevivência 
dos plasmócitos) 
 
O mieloma é molecularmente heterogêneo (desapegado a 
sua existência). Pois, se não acontecer por uma via, ocorre 
por outra (ocorre por diferentes situações). 
 
↳ As células tumorais produzem altas quantidades de 
imunoglobulinas anormais, conhecidas como componente 
monoclonal, também referida como paraproteína ou proteína 
M 
 
Começo a indicar que tem algo está ocorrendo de errado e 
muita das vezes no MM não dá para combater 
↳ Essas substâncias (proteína M) produzidas podem ser 
detectadas no sangue e urina ou apartir de testes como: 
1. Eletroforese de proteína do soro para detecção da 
proteína M 
2. Eletroforese de proteínas na urina detectando proteína 
M 
3. Imunofixação (padrão ouro) que determina o tipo exato 
de proteína M (possíveis tipos: IgA, IgG ou IgM que é 
mais comumente ou IgD e mais raramente IgE 
 
Detectar essa proteína faz a diferença pois além da análise 
isso guiará para o tratamento adequado para o paciente 
 
↳ Quando o mieloma progride, as células do mieloma começam 
a produzir mais cadeias leves do que cadeias pesadas 
↳ Quanto mais altas as cadeias leves livres, mais agressiva é a 
doença 
↳ O teste da cadeia leve livre o soro é um melhor preditor de 
resultado do que a quantidade de proteína M no sangue 
 
Quanto maior for a concentração de cadeia livre no sangue 
mais agressiva a doença. Para isso, tem que fazer a análise 
da cadeia leve livre no soro sanguíneo que dirá a quantidade 
exata de proteína M no sangue. 
Se eu quiser saber qual o tipo de proteína M faço a 
imunofixação. 
 
 
 
 
• A origem do clone neopláscio do mieloma
múltiplo parece ser um linfócito B de memória
ou um plasmático. Essas células são formadas no
tecido linfoide (linfonodos, baço), a partir dos
centrócitos (células B presentes nos centros
germinativos e que foram selecionadas pela
estimulação antigênica)
• O plasmablasto sai do tecido linfoide e migra
para a medula óssea, onde se transforma em
plasmócito, uma célula altamente capaz de
produzir anticorpos
• No MM o clone neoplásico pode surgir
inicialmente no tecido linfoide, porém, somente
no microambiente da medula óssea encontra as
condições para se proliferar
• A medula se torna repleta de plasmócitos
neoplásicos que são as células de mott
• As células do mieloma se proliferam na medula
óssea, ocupando o espaço das células
hematopoiéticas
• Nesse processo, liberam substâncias que inibem a
proliferação dos eritroblastos (justificando a
anemia e pancitopenia) e ativam os osteoclastos
- células incriminadas na reabsorção óssea
• A hiperatividade osteoclástica (associada à
inibiçaõ osteoblástica) em volta dos focos da
neoplasia medula é o principal mecanismo de
destruição óssea que acompanha a doença
• As células do mieloma interagem com diversas
células da medula óssea, ativando umas e
inibindo algumas e sendo ativadas por outras
células (dendriticas, osteoblastos, osteoclastos e
células do estroma)
• A IL-6 é uma citocina fundamental para a
proliferação das células mielomatosas
PATOGÊNESE - RESUMOPATOGÊNESE 
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o EVENTOS GENÉTICOS 
↳ Mutações genéticas primárias (células germinativas) 
↳ Aumento da instabilidade genômica (translocações, deleções, 
ganho de função ou redução da função de genes supressores 
de tumor) 
 
o EVENTOS EPIGENÉTICOS 
↳ Hipometilação (gera instabilidade genômica para a célula) 
↳ Hipermetilação (silenciamento dos genes supressores de 
tumor) 
 
o EVENTOS BIOLÓGICOS 
↳ Relacionados ao microambiente (organismo) 
 ↳ angiogênese 
 ↳ osteoclastogenese 
 ↳ fatores solúveis pró-tumorais 
↳ Relacionados as células tumorais 
 ↳ proliferação 
 ↳ migração 
 ↳ resistência à drogas 
 
 
↳ A proliferação e sobrevivência de células do mieloma 
depende de várias citocinas destacando a IL-6 que é um fator 
importante para crescimento dos plasmócitos 
↳ O crescimento das células de MM também está relacionado 
à presença de um microambiente tumoral (células do estroma 
da medula óssea) 
CONCEITOS 
↳ A base da patogênese da doença óssea relacionada ao 
mieloma é o desacoplamento do processo de remodelação 
óssea 
↳ A interação entre as células do mieloma e o microambiente 
ósseo, leva a ativação dos osteoclastos e a supressão dos 
osteoclastos, resultando em perda óssea 
 
À medida que tem a atividade osteoclastica, a atividade 
osteoblastica é suprimida. 
No microambiente ósseo tem aumento da osteoclastogenese 
e diminuição da osteoblastogenese 
Paciente perderá matriz óssea, osso mais poroso e suscetível 
a mais lesões ósseas por conta da proteína M que é 
secretada pelo plasmócito maligno que tambémresponde a 
interleucina 6 e outras substâncias que vai ativar a via de 
RANK-L 
CONCEITOS 
↳ O estádio da doença, diferenças na biologia da célula tumoral 
e fatores relacionados ao sistema imune do próprio paciente 
devem ser considerados no planejamento terapêutico de 
qualquer tipo de câncer 
↳ O tratamento do MM deve ser individualizado, priorizando 
características clínicas e moleculares do paciente, visto que a 
evolução da doença é extremamente heterogênea. 
CONCEITOS 
↳ Teste de quantificação de cadeias leves livres no soro 
 ↳ considerado marcador de MM ativo se a razão entre 
cadeias leves livres envolvida/não-envolvida, juntamente com 
células plasmáticas clonais da medula óssea >60% e presença 
de mais de uma lesão focal em exames de ressonância 
magnética com pelo menos 5mm de diâmetro 
 
PRINCIPAIS 
↳ Dores ósseas 
↳ Anemia (60% dos pacientes) 
↳ Insuficiência renal (20% dos pacientes) 
↳ Doença mais comum em pacientes acima de 60 anos 
 
CONCEITOS 
↳ Efeitos do crescimento dos plasmócitos nos tecidos (osso) 
 ↳ reabsorção óssea frequente onde tem faturas 
patológicas e dor crônica 
↳ Produção excessiva de imunoglobulina que tem propriedades 
físico-químicas anormais 
 ↳ produção reduzida de cadeias de Ig normais onde há 
infecções recidivantes 
↳ Supressão da imunidade humoral 
 ↳ hipercalcemia onde há manifestações neurológicas, 
confusão, fraqueza, disfunção renal 
 
O MM é caracterizado por lesão de órgão terminal, 
comprometimento renal, hipercalcemia, lesões 
ósseas líticas e anemia (aumento do percentual de 
plasmócitos tumorais na medula óssea suprimindo 
a série eritrocitária, resultando em anemia)
C --> calcio elevado
R --> complicações renais
A --> anemia
B --> lesões ósseas
1. história e exame clínico
2. hemograma completo
3. ureia, creatininina, sódio, potássio, cálcio e ácido úrico
4. LDH, fosfatase alcalina, beta-2-microglobulina,
dosagem de imunoglobulinas séricas
5. Eletroforese de proteínas séricas com imunofixação
6. Proteinúria de 24h com imunoeletroforese e
imunofixação
7. Aspirado e biópsia de medula óssea
8. Inventário radpiológico do esqueleto (pelve, coluna,
cranio, úmero e femur)
9. Dosagem sérica de cadeia leve livre
MM E LESÕES ÓSSEAS 
DIAGNÓSTICO 
MANEJO DA DOENÇA 
SINAIS E SINTOMAS 
QUADRO CLÍNICO 
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Proteína de Bence Jones → cadeias leves excretadas são 
tóxicas para as células epiteliais tubulares renais 
 
RAIO-X 
↳ Não visualiza tanto aquele padrão sal e pimenta mas dá para 
notar que tem uma osteopenia 
↳ O mais importante é que nesse distanciamento aqui entre 
as vértebras, está maior que o normal. Chama-se de lesão de 
boca de peixe (lesão que diminuiu o tamanho dessa vértebra) 
↳ Na RNM é mais fácil de ver, a região escura é lesão lítica 
com enfraquecimento do osso, levando à alguma lesão óssea. 
É possível ver disco vertebral + mieloma múltiplo, além da lesão 
lítica e abaulamento do disco fazendo compressão e gerando 
sintomas neurológicos. 
 
CONCEITOS 
↳ É feito através do ISS (sistema internacional de 
estadiamento) e precisa de dois exames: 
1. Beta-2-microglobulina 
2. Anemia 
 
CONCEITOS DO TRATAMENTO 
↳ O tratamento padrão para mieloma é amplamente 
dependente da aptidão do paciente e do estado de saúde 
subjacente 
↳ É ainda considerado uma doença de evolução crônica e 
incurável, devido ao desenvolvimento de resistência a drogas, 
em parte relacionada ao microambiente da medula óssea, com 
sobrevida que varia de 3-6 anos dependendo do estádio e das 
características genético-moleculares da doença 
 
USO DE DROGAS IMUNOMODULADORAS 
↳ Talidomida e seus análogos (incluindo a lenalidomida) 
 
INIBIDORES DO PROTEASSOMA 
↳ Como o bortezomibe (droga de alto custo ainda não 
disponível para a maioria dos pacientes no SUS, mas 
amplamente utilizado na saúde complementar) 
 
ESTERÓIDES SINTÉTICOS 
↳ Como a prednisona e o dexametasona) 
AGENTES ALQUILANTES 
↳ Melfalano e ciclofosfamida 
 
TRANSPLANTE 
↳ Transplante autólogo de células tronco hematopoéticas 
sempre que possível 
 
 
 
 
 
ESTADIAMENTO 1
exames normais com sobrevida de 62 
meses
ESTADIMENTO 2
queda da albumina ou aumento da 
beta-2 com sobrevida de 44 meses
ESTADIMENTO 3
queda da albumina e aumento da beta-
2 com prognóstico bem reservado com 
sobrevida de 29 meses
TRATAMENTO 
ESTADIAMENTO