Diretrizes-oncológicas-2_Parte18

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269
Capítulo
18
CÂNCER DE CÓLON 
Marcela Crosara Alves Teixeira
Tatianny Paula Araujo
Renato Morato Zanatto
Rodrigo Nascimento Pinheiro
INTRODUÇÃO 
O câncer colorretal é uma doença frequente e letal. Seu desenvolvimento é influen-
ciado tanto por fatores esporádicos (70% a 80% dos casos) quanto por fatores familiares 
ou herdados. No mundo, corresponde à terceira causa de morte por câncer em homens 
e à segunda causa em mulheres, enquanto no Brasil é considerado o segundo mais pre-
valente.1 Aproximadamente 25% dos pacientes apresentam metástase ao diagnóstico, e 
quase 50% desenvolverão metástase ao longo do seguimento.2
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), 70% dos CCR poderiam ser 
prevenidos com a mudança de hábitos de vida e o acesso à colonoscopia, que permite 
além do diagnóstico precoce, o tratamento de pólipos (lesões precursoras) ou mesmo cân-
cer em estágio inicial.3
CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS, IMUNO-HISTOQUÍMICAS E MOLECULARES 
O tipo histológico mais comum é o adenocarcinoma (90% dos casos). Os outros tipos 
incluem: tumores neuroendócrinos, carcinomas escamoso e adenoescamoso, carcinomas 
com células de anel de sinete, carcinoma medular e carcinomas indiferenciados. Avalia-
ção imuno-histoquímica é caracterizada pela expressão de CK 20 e CDX2 e negatividade 
de CK7. 
A patogênese do câncer colorretal também envolve o acúmulo de modificações 
gênicas e epigênicas nas vias que regulam a proliferação, a apoptose e a angiogênese.4 
As mutações do KRAS, NRAS e BRAFV600E são importantes marcadores moleculares 
em câncer colorretal. A mutação do KRAS está presente em aproximadamente 35% a 
40%, enquanto a mutação NRAS ocorre em cerca de 10% dos tumores de cólon, sen-
do principalmente encontradas nos códons 12 e 13.5 A mutação do KRAS ou NRAS 
confere pior prognóstico e também prediz resistência ao tratamento com anticorpos 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS270
anti-EGFR. Já as mutações do BRAF, especificamente V600E, ocorrem em menos de 
10% dos pacientes com câncer de cólon esporádico e são um forte marcador prognós-
tico negativo.6
FATORES DE HEREDITARIEDADE 
Existem duas formas herdadas mais comuns de câncer colorretal: HNPCC (câncer 
hereditário não polipose hereditário) ou síndrome de Lynch e FAP (polipose adenoma-
tosa familiar). 
 � O HNPCC é uma doença autossômica dominante causada por mutação germi-
nativa de um dos vários dos genes de reparo do DNA (MMR): MLH1, MSH2, 
MSH6 e PMS2. Clinicamente, pacientes com HNPCC estão associados com 
idade de início precoce, localização proximal do tumor, histologia mucinosa e 
maior grau histológico no momento do diagnóstico. Para os indivíduos com 
síndrome de Lynch, a colonoscopia deve ser realizada inicialmente entre os 20 
e 25 anos.7
 � A FAP é uma síndrome autossômica dominante responsável por 0,5% a 1% 
dos tumores colorretais. Está relacionada à mutação herdada do gene APC, a 
chave reguladora da via Wnt-pathway, que ativa a transcrição de vários oncoge-
nes (adenoma-carcinoma). O risco de desenvolvimento de câncer colorretal é 
de 100%. Pacientes com mutação do APC têm centenas a milhares de pólipos 
colônicos com predisposição à malignização em idade precoce. Em familiares 
com a FAP clássica, a colonoscopia deve iniciada aos 12 a 14 anos e continuada 
por toda a vida.8
ESTADIAMENTO 
Para o estadiamento, serão solicitados exames de imagem, preferencialmente tomo-
grafia de tórax e tomografia ou ressonância magnética de abdome e pelve com contraste. 
A realização de 18FDG PET-CT para estadiamento deverá ser considerada em pacientes 
com doença metastática que sejam candidatos a tratamento cirúrgico.9 
O antígeno carcinoembrionário (CEA) dosado no sangue possui valor prognóstico 
incerto e pode estar elevado em condições não neoplásicas como em tabagistas e doenças 
inflamatórias intestinais, não sendo indispensável para o estadiamento.10
Tabela 18.1.   Estadiamento segundo o AJCC, 8a edição 
Tumor primário (T)
Tis Carcinoma in situ intraepitelial ou invasão da lâmina própria
T1 Tumor invade a submucosa
T2 Tumor invade a muscular própria
T3 Tumor invade a muscular própria até os tecidos pericolorretais
T4a
T4b
Tumor invade a superfície do peritôneo visceral
Tumor invade ou está aderido a outros órgãos ou estruturas
Capítulo 18 • CÂNCER DE CÓLON 271
Envolvimento linfonodal (N)
NO Sem evidência de metástase linfonodal
N1
N1a
N1b
N1c
Metástase em 1-3 linfonodos regionais
Metástase em 1 linfonodo regional
Metástase em 2-3 linfonodos regionais
Tumor na subserosa, mesentério, tecidos pericólicos ou perirretais não peritonizados, sem metástase linfonodal
N2
N2a
N2b
Metástase em 4 ou mais linfonodos regionais
Metástase em 4-6 linfonodos regionais
Metástase em 7 ou mais linfonodos regionais
Metástase a distância (M)
MO
M1
M1a
M1b
Sem evidência de mestástase a distância
Metástase a distância
Metástase restrita a um órgão ou localização
Metástase em mais de um órgão/localização ou para o peritôneo
Estádio T N M Dukes MAC
O Tis NO MO – –
I T1
T2
NO
NO
MO
MO
A
A
A
B1
IIA
IIB
IIC
T3
T4a
T4b
NO
NO
NO
MO
MO
MO
B
B
B
B2
B2
B3
IIIA
IIIB
IIIC
T1-T2
T1
T3-T4a
T2-T3
T1-T2
T4a
T3-T4a
T4b
N1/N1c
N2a
N1/N1c
N2a
N2b
N2a
N2b
N1-N2
MO
MO
MO
MO
MO
MO
MO
MO
C 
C 
C 
C 
C 
C 
C 
C
C1
C1
C2
C1/C2
C1
C2
C2
C3
IVA
IVB
Qualquer T
Qualquer T
Qualquer N
Qualquer N
M1a
M1b
TRATAMENTO DO CÂNCER DE CÓLON 
Cirurgia para tumor primário 
O tratamento cirúrgico inicial exige ampla ressecção do segmento do intestino aco-
metido, associada à dissecção linfonodal de no mínimo 12 linfonodos para tumores es-
tádios I a III. O papel do linfonodo sentinela, bem como o impacto no prognóstico da 
micrometástase linfonodal ainda permanecem controversos. A cirurgia isolada confere 
sobrevida global (SG) em cinco anos da ordem de 85% em estádios I e IIA, 80% em 
estádio IIB, 60% em estádio IIC, variando de 30% a 50% em estádio III. O objetivo da 
cirurgia para o câncer invasivo é a remoção do tumor com o pedículo vascular principal e 
a drenagem linfática do segmento colônico afetado. As margens longitudinais de 5-10 cm 
e radial ≥ 1 mm são desejáveis. O acesso laparoscópico demonstra resultados oncológicos 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS272
equivalentes, com vantagem em termos de recuperação pós-operatória. Em relação ao 
acesso por robótica ainda são aguardados resultados de estudos que comparem a técnica 
com a cirurgia aberta e laparoscopia. A anastomose primária pode ser realizada na maio-
ria dos pacientes submetidos à colectomia, porém procedimentos derivativos podem ser 
requeridos em situações não eletivas ou em pacientes instáveis. A ressecção multivisceral 
pode ser requerida em até 10% dos doentes com câncer de cólon que se apresentam com 
invasão de órgãos contíguos ou aderências inflamatórias envolvendo estruturas vizinhas. 
Apesar de conferir maior controle local e sobrevida também possui maior morbimortali-
dade, devendo ser indicada em doentes selecionados.12
A maioria dos pacientes com doença metastática colorretal não poderá ser curada. 
À exceção se faz aos pacientes com acometimento hepático e/ou pulmonar isolado que 
poderão ser resgatados com cirurgia.13 A cirurgia citorredutora associada à quimiotera-
pia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) pode ser indicada em doentes selecionados, 
para tratamento de carcinomatose peritoneal limitada (baixo PCI – Peritoneal Cancer Index) 
e de modo profilático em doentes de alto risco para desenvolvimento desta condição 
(second-look + HIPEC).14 Para os demais, o tratamento é paliativo, baseado em quimiote-
rapia sistêmica objetivando o ganho de sobrevida e qualidade de vida.
A cirurgia do tumor primário em pacientes estádio IV com doença disseminada per-
manece controversa pela ausência de estudos prospectivos que mostram benefício dessa 
abordagem. Recomenda-se a sua realização em tumores sintomáticos com risco de obs-
trução ou sangramento não controlado. O estudo CAIRO 4, em andamento, pretende 
esclarecer se a ressecção do tumor primário assintomático oferecebenefício para pacien-
tes estádio IV.15
Tratamento adjuvante 
Estádio I: 
 � Não recomendado, pela ausência de benefício clínico.
Estádio II: 
 � O tratamento deve ser fluoropirimidina (fluorouracil ou capecitabina) por seis 
meses. Pelos dados do estudo QUASAR, com 3.229 pacientes, a quimioterapia 
adjuvante com fluoropirimidina foi associada a melhora absoluta da SG em 
cinco anos de 3,6% (IC 95%, 1,0 a 6,0).16 (Grau de recomendação 1A)
 � Os guidelines da American Society of Clinical Oncology (ASCO), National Comprehensive 
Cancer Network (NCCN) e European Society for Medical Oncology (ESMO) se posicio-
nam contra a administração rotineira de terapia adjuvante em pacientes não 
selecionados e recomendam o tratamento para características clinicopatológicas 
consideradas de alto risco de recidiva: inadequada dissecção linfonodal < 13, 
lesões T4, perfuração do tumor, invasão linfovascular ou neural, histologia po-
bremente diferenciada.10,17 
 � A pesquisa da proficiência das enzimas de reparo de DNA por imunoistoquí-
mica deve ser realizada para todos os pacientes. Análises retrospectivas confir-
maram que pacientes com câncer de cólon estágio II que tenham instabilidade 
microssatélite apresentam excelente prognóstico e não devem receber quimiote-
rapia adjuvante.18 (Grau de recomendação 1A)
Capítulo 18 • CÂNCER DE CÓLON 273
 � Os testes de avaliação molecular com variáveis prognósticas que poderiam po-
tencialmente guiar nas decisões de adjuvância nesse grupo, como o Oncotype 
DX cólon e o Coloprint, não são utilizados rotineiramente na prática clínica.
Estádio III:
 � O tratamento-padrão deve ser a associação de oxaliplatina e fluoropirimidina 
(fluorouracil ou capecitabina) por seis meses. Essa conduta é respaldada pelos 
dados de pelo menos três estudos de fase III que demonstraram ganho de SG 
a favor da combinação versus monoterapia com fluoropirimidina.19-21 (Grau de 
recomendação 1A)
 � The International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy (IDEA) foi um consór-
cio global que analisou prospectivamente dados de seis estudos randomizados 
que avaliaram a não inferioridade de tratamento adjuvante por três meses em 
estádio III. Resultados do IDEA apresentados em junho de 2017 no ASCO, 
com mais de 12.000 pacientes, mostraram a não inferioridade de três meses de 
tratamento no subgrupo de baixo risco (T1-3N1), mas não no de alto risco (T4 
ou N2). Com esses dados, pode-se considerar três meses de quimioterapia adju-
vante para pacientes de baixo risco, mantendo os seis meses para o alto risco.22 
(Grau de recomendação 1A)
 � Pacientes com mais de 70 anos parecem ter benefício menor ou inexistente com 
terapia adjuvante combinada. A avaliação de subgrupo dos estudos MOSAIC e 
NSABP-C07 não demonstrou benefício de SG em pacientes acima de 70 anos.23 
(Grau de recomendação 1A)
Tratamento doença avançada
Atualmente existem pelo menos 11 agentes disponíveis no mundo para tratamento 
da doença metastática:
5FU
Bevacizumabe Cetuximabe
Aflibercept TAS-102 Regorafenibe
Panitumumabe Ramucirumabe
Capecitabina Oxaliplatina Irinotecano
A melhor maneira de combinar esses agentes e principalmente sequenciá-los não 
está totalmente estabelecida, mas a decisão sobre o tratamento deve ser guiada por alguns 
fatores principais:
 � Características do paciente e da doença: índice de desempenho – Eastern Coopera-
tive Oncology Group (ECOG)/Karnofsky Performance Score (KPS) – e comorbidades, 
doença indolente ou agressiva, pequeno ou grande volume de metástases: 
• Quimioterapia sequencial deve ser recomendada em casos com baixo vo-
lume de doença e oligossintomáticos, sendo também uma excelente opção 
para idosos com contraindicação para poliquimioterapia. A associação de 
fluoropirimidina e bevacizumabe em estudo de fase III de população idosa 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS274
mostrou aumento em sobrevida livre de progressão (SLP) de 5,1 para 9,1 
meses;24 (Grau de recomendação 1A)
 � Pesquisa de mutação RAS (KRAS e NRAS) e, se possível, mutação BRAF:
• Presença de mutação RAS ou BRAF mostrou ausência de benefício de 
terapia anti-EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial);25
 � Ressecabilidade das metástases: principalmente em pacientes com metástases 
hepáticas, metástases pulmonares e carcinomatose peritoneal exclusivas:
• Estudos retrospectivos apontam benefício de ressecção de doença metastá-
tica hepática exclusiva, pulmonar exclusiva ou hepática e pulmonar quan-
do em baixo volume, e essa deve ser considerada em casos selecionados;26 
(Grau de recomendação 1C)
• Estudos retrospectivos com cirurgia citorredutora e quimioterapia intrape-
ritoneal hipertérmica demonstram um potencial curativo dessa estratégia 
com SG em cinco anos de 10% a 15%, principalmente em pacientes com 
baixo índice de carcinomatose e cirurgia R0;27 (Grau de recomendação 1C)
 � Lateralidade do tumor: cólon direito vs. esquerdo:
• O local de desenvolvimento do câncer colorretal pode afetar o prognóstico 
do paciente. Análise não pré-planejada do estudo CALGB/SWOG mos-
trou que pacientes com tumores do lado direito tiveram maior SG quando 
tratados com bevacizumabe (24,2 meses) do que com o cetuximabe (16,7 
meses). Já os pacientes com tumores do lado esquerdo mostraram melhores 
resultados com o cetuximabe, com SG de 36 meses versus 31 meses com o 
outro fármaco;28 (Grau de recomendação 1C)
 � Objetivo do tratamento: controle de doença, terapia de conversão, terapia 
perioperatória:
• O estudo de fase III EORTC 40983 mostrou benefício em SLP para qui-
mioterapia em pré-operatório baseada em oxaliplatina, em pacientes com 
doença hepática ressecável;29 (Grau de recomendação 1A)
• Esquemas com combinação de três fármacos (FOLFOXIRI ou FOLFI-
RINOX) apresentam maiores taxas de resposta, sendo excelentes opções 
para a terapia de conversão, principalmente em pacientes com mutação de 
RAS.30 (Grau de recomendação 1A)
Os esquemas disponíveis para tratamento estão descritos na Tabela 18.2. 
Tabela 18.2. Esquemas de tratamento
Regime Fármacos Estudos de 
fase III
Referência 
FOLFOX +/-
Bevacizumabe
5FU 400 mg/m2 D1 + 2.400 mg/m2 infusional 46h
+ Leucovorin 400 mg/m2 D1 
+ Oxaliplatina 85 mg/m2 D1
+ Bevacizumabe 5 mg/kg D1
A cada 14 dias
1a linha
2a linha
J Clin Oncol. 2008;26:2013-9
J Clin Oncol. 2007;25:1539-44 
Capítulo 18 • CÂNCER DE CÓLON 275
Regime Fármacos Estudos de 
fase III
Referência 
Xelox +/-
Bevacizumabe
Capecitabina 1.000 mg/m2 2x/d D1-D14 
+ Oxaliplatina 130 mg/m2 D1
+ Bevacizumabe 7,5 mg/kg D1
A cada 21 dias
1a linha
2a linha
J Clin Oncol. 2008;26:2013-9
Ann Oncol. 2008;19(10):1720-6
FOLFOX +/-
Anti-EGFR
(Cetuximabe OU 
Panitumumabe)
5FU 400 mg/m2 D1 + 24.00 mg/m2 infusional 46h
+ Leucovorin 400 mg/m2 D1 
+ Oxaliplatina 85 mg/m2 D1
+ Cetuximabe/kg 500 mg/m2 D1
OU Panitumumabe 6 mg/kg D1
A cada 14 dias
1a linha
2a linha
J Clin Oncol. 2010;28(31):4697-
705.
J Clin Oncol. 2014;32(Suppl 5s; 
abstr LBA3) 
FOLFIRI +/- 
Anti-VEGF
(Bevacizumabe OU
Ramucirumabe OU
Aflibercept)
5FU 400 mg/m2 D1 + 2.400 mg/m2 infusional 46h
+ Leucovorin 400 mg/m2 D1 
+ Irinotecano 180 mg/m2 D1
+ Bevacizumabe 5 mg/kg D1 OU
Ramucirumabe 8 mg/kg EV D1 OU
Aflibercept 4 mg/kg EV D1
A cada 14 dias
1a linha
2a linha
J Clin Oncol. 2014;32(Suppl 5s; 
abstr LBA3) 
Lancet Oncol. 2015;16(5):499-
508
J Clin Oncol. 2012;30:3499-506 
FOLFIRI +/-
Anti-EGFR
(Cetuximabe OU 
Panitumumabe)
5FU 400 mg/m2 D1 + 2.400 mg/m2 infusional 46h
+ Leucovorin 400 mg/m2 D1 
+ Irinotecano 180 mg/m2 D1 
+ Cetuximabe /kg 500 mg/m2 D1
OU Panitumumabe 6 mg/kg D1
A cada 14 dias
1a linha
2a linha
N Engl J Med. 2009;360:1408-17
Lancet Oncol. 2014;15:1065-75
 J Clin Oncol. 2014;32(Suppl 5s; 
abstr LBA3)
Capecitabina 
+/- anti-VEGF 
(bevacizumabe)
Capecitabina 1.000 mg/m2 2x/d D1-D14
 + Bevacizumabe 7,5 mg/kg D1
A cada 21 dias
1a linha Lancet. 2013;14(11):1077-85
FOLFOXIRI 
+/- anti-VEGF 
(bevacizumabe)
5FU 3.200 mg/m2 infusional 48h
+ Leucovorin 200 mg/m2 D1 
+ Irinotecano 165 mg/m2 D1 
+ Oxaliplatina 85 mg/m2D1
 + Bevacizumabe 5 mg/kg D1
A cada 14 dias
1a linha J Clin Oncol. 2007:25(13):1670-6
N Engl J Med. 2014;371:1609-18
Regorafenibe Comprimidos de 40 mg
Dose 4 cps/dia por 21 dias 
a cada 28 dias 
3a linha 
ou linhas 
subsequentes
Lancet. 2013;381(9863):303-12 
TAS-102 Comprimido de 15 e 20 mg
Tomar 35 mg/m2 (2x ao dia) por 5 dias seguidos de 2 
dias de descanso por 2 semanas, a cada 28 dias
3a linha 
ou linhas 
subsequentes
N Engl J Med. 2015;372:1909-19
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS276
 � Tratamento de primeira linha
Câncer de cólon – Estádio IV
Metástases
ressecáveis 
Potencialmente
ressecáveis
FOLFOX/
Xelox/FLOX
peri- ou
pós-operatório
FOLFOXIRI ou
FOLFOX/
FOLFIRI
+/- anti-VEGF
FOLFOXIRI ou
FOLFOX/
FOLFIRI 
+/- anti-VEGF
FOLFOXIRI
+/- bevacizumabe
ou FOLFOX/
FOLFIRI
+/- anti-EGFR
FOLFOX
ou FOLFIRI
+ anti-VEGF
FOLFOX
ou FOLFIRI
+ anti-EGFR
RAS
mutado
RAS
mutado
RAS
selvagem
RAS
selvagem
FOLFOX ou
FOLFIRI
+/- anti-VEGF
Doença agressiva
irressecável
Doença indolente
irressecável 
5FU/LV ou
capecitabina
+/- bevacizumabe
Cólon D Cólon E Cólon D Cólon E
Fluxograma 18.1.  Sugestão de tratamento em primeira linha em pacientes com câncer de cólon avançado. 
Após tratamento de primeira linha com combinação, poderá ser oferecida quimio-
terapia de manutenção com fluoropirimidina (5FU ou capecitabina) associada ou não a 
bevacizumabe.31 Não existem evidências atuais para o uso de anticorpo anti-EGFR como 
terapia de manutenção. (Grau de recomendação 1A) 
 � Tratamento de segunda linha e linhas subsequentes
Após progressão em primeira linha, os pacientes deverão receber regime quimiote-
rápico ainda não utilizado, baseado em oxaliplatina ou irinotecano.
Câncer de cólon – Estádio IV
Segunda linha e linhas subsequentes
Uso prévio de
FOLFOX + bevacizumabe
FOLFIRI ou 
FOLFIRI +
anti-VEGF 
ou FOLFIRI +
anti-EGFR
Uso prévio
de FOLFOX + anti-EGFR
FOLFIRI ou
FOLFIRI +
anti-VEGF 
Uso prévio de
FOLFIRI + anti-EGFR
Uso prévio de
FOLFIRI + anti-VEGF
FOLFOX +
anti-EGFR ou
FOLFOX +
anti-VEGF (bev)
FOLFOX +
bevacizumabe
RAS selvagem RAS mutado RAS selvagem RAS mutadoFOLFIRI + anti-VEGF FOLFOX + anti-VEGF
Fluxograma 18.2.  Sugestão de tratamento em segunda linha em pacientes com câncer de cólon avançado. 
Capítulo 18 • CÂNCER DE CÓLON 277
Para pacientes politratados refratários a oxaliplatina e irinotecano, pode-se conside-
rar o tratamento com os seguintes agentes ainda não aprovados para uso no Brasil:
 � Regorafenibe: baseado em dados do estudo de fase III CORRECT, com 760 
pacientes randomizados para regorafenibe versus placebo. Houve aumento de 
SG de 5,0 para 6,4 meses;32 (Grau de recomendação 1A)
 � TAS-102: baseado em dados do estudo de fase III Recourse, com 800 pacientes 
randomizados para TAS-102 versus placebo. Observou-se aumento de SG de 
5,3 para 7,1 meses (HR: 0,68, p < 0,001).33 (Grau de recomendação 1A)
PERSPECTIVAS 
 � Em torno de 5% dos tumores colorretais apresentam hiperexpressão de mo-
léculas de HER2/neu, identificada por imuno-histoquímica (IHQ) ou ampli-
ficação por FISH (Fluorescent In Situ Hybridization). O estudo HERACLES de-
monstrou eficácia na associação de trastuzumabe a lapatinibe em pacientes 
politratados, com KRAS não mutado. Dos 48 pacientes avaliados, oito (30%) 
apresentaram resposta completa e sete apresentaram doença estável com 94 
se manas de seguimento.34
 � A análise interina do estudo de fase II SWOG 1406, apresentado no GI ASCO 
2017, mostrou resultados promissores do tratamento de pacientes com muta-
ção BRAF V600E com esquema de cetuximabe, irinotecano e vemurafenibe. A 
combinação aumentou a SLP, o controle da doença e a taxa de resposta.35
 � A instabilidade de microssatélites é um fenótipo hipermutável, que aumenta a 
chance de apresentação de neoantígenos específicos, com ativação de linfócitos 
T, o que favorece o tratamento imunoterápico. Nesse cenário, o pembrolizu-
mabe, anticorpo monoclonal humanizado anti-PD1, foi empregado em estudo 
de fase II com 25 pacientes com câncer colorretal e deficiência do sistema de 
reparo do DNA que tinham falhado com pelo menos três linhas de tratamento 
prévio. O anti-PD1 apresentou 40% de taxa de resposta global e 90% de taxa 
de controle de doença, sem atingir, até o momento da publicação, SLP e SG 
mediana. O FDA aprovou em 2017 o uso de pembrolizumabe para pacientes 
com câncer de cólon e instabilidade microssatélite que tenham progredido a 
fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano.36
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