Diretrizes-oncológicas-2_Parte13

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Capítulo
13
CÂNCER DE FÍGADO
Daniel da Motta Girardi
INTRODUÇÃO 
A neoplasia primária do fígado mais comum em adultos é o carcinoma hepatoce-
lular (CHC). É também um dos tumores sólidos mais frequentemente diagnosticados no 
mundo: nos homens é o quinto mais frequente e o segundo em mortalidade1, e entre as 
mulheres é a sétima neoplasia mais diagnosticada e a sexta em causa de morte relacionada 
ao câncer.1 
Vários fatores de risco para o CHC foram identificados, entre eles a infecção pelo 
vírus da hepatite B (VHB), a hepatite crônica pelo vírus da hepatite C (VHC), hemocro-
matose hereditária, doenças de depósito do fígado, etilismo, esteato-hepatite não alcoólica 
e cirrose por qualquer causa.2
O guideline da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) recomenda 
rastreamento com ultrassonografia a cada seis meses para pacientes em risco de desenvol-
vimento de CHC como os portadores crônicos do vírus da hepatite B e C e os pacientes 
com diagnóstico de cirrose de qualquer etiologia.3
As manifestações clínicas da doença são inespecíficas e, em sua maioria, relaciona-
das a doença crônica do fígado. A suspeita ocorre em casos agudos de descompensação 
de cirrose em paciente previamente compensado. Alguns pacientes podem apresentar 
dor abdominal, perda ponderal, saciedade precoce e massa papável no andar superior 
do abdome.4
EPIDEMIOLOGIA 
A incidência do CHC e a mortalidade em decorrência dele têm aumentado no 
mundo, incluindo regiões como a América do Norte, a América Latina e a Europa cen-
tral.5 Esse fato pode ser explicado pela falta de programas efetivos de rastreamento, baixo 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS204
acesso a vacinas contra hepatites virais em algumas regiões do mundo e mudanças do 
estilo de vida, com aumento de esteato-hepatite não alcoólica e alcoólica.5 
No Brasil, esse tumor não consta entre os 10 mais incidentes e há poucos dados acer-
ca de sua real incidência no país.
DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO 
Nódulo hepático em um paciente sabidamente portador do vírus da hepatite B ou de 
cirrose por qualquer outra etiologia é CHC, até que seja diagnosticado o contrário. Biópsia 
não é necessária em pacientes com imagens típicas, sendo reservada para casos duvidosos.
O guideline da AASLD recomenda que lesões maiores que 1 cm em pacientes por-
tadores do VHB e/ou cirróticos devem ser avaliadas por ressonância nuclear magnética 
(RNM) ou tomografia computadorizada (TC) com contraste.3 Lesão hipervascular na fase 
arterial e radiolucente na fase venosa da TC (referida como washout) ou lesão com au-
mento do sinal em T2 na RNM são características de CHC.3 Se a lesão não for típica de 
CHC, podem ser usadas duas estratégias: um segundo estudo (seja TC ou RNM, o que 
não foi previamente realizado) ou biópsia.3
Exames laboratoriais devem incluir provas de função hepática, contagem de plaque-
tas, pesquisa de causas relacionadas à cirrose, caso o diagnóstico não tenha sido realizado 
(sorologia para vírus das hepatites B e C), e alfafetoproteína (AFP). A AFP é um marcador 
tumoral importante, que pode aumentar a acurácia do diagnóstico.
Os principais sítios de metástase são os pulmões, os linfonodos abdominais e os ossos. 
Portanto, TC de tórax e cintilografia óssea podem ser utilizadas para o estadiamento, 
principalmente em pacientes candidatos a tratamento curativo ou com suspeita clínica de 
acometimento extra-hepático.6
Para a pesquisa de sítios de doença extra-hepática, a tomografia por emissão de 
pósitrons (PET) apresenta um papel duvidoso, já que o CHC acumula a fluorine-18 fluoro-
deoxyglucose (FDG) em graus variados, o que limita sua sensibilidade, mas pode auxiliar no 
diagnóstico de lesões metastáticas pequenas.7 
Para completar o estadiamento, utilizam-se diferentes ferramentas de análise prognósti-
ca, entre elas a classificação de Child-Pugh (para avaliar o grau de função hepática e sobrevi-
da estimada em um e dois anos). Além disso, o sistema de estadiamento da Barcelona Clinic Liver 
Cancer (BCLC) possui implicação clínica importante devido ao seu algoritmo de tratamento.
Estadiamento para hepatocarcinoma (American Joint Committee on Cancer – AJCC, 7a edição)
Tumor primário (T)
Tx Tumor primário não avaliado
T0 Sem evidência de tumor primário
T1 Tumor solitário sem invasão vascular
T2 Tumor solitário com invasão vascular ou múltiplos, porém menores que 5 cm
T3a Tumores múltiplos com mais de 5 cm
T3b Tumor único, ou múltiplos tumores de qualquer tamanho com invasão da veia porta ou da veia hepática
T4 Tumores com invasão direta de outros órgãos ou com ruptura da cápsula hepática
Capítulo 13 • CÂNCER DE FÍGADO 205
Linfonodos regionais (N)
Nx Linfonodos regionais não avaliados
N0 Sem evidência de metástase linfonodal
N1 Qualquer acometimento linfonodal
Metástase a distância
M0 Sem evidência de metástase a distância
M1 Presença de metástase a distância
Agrupamento TNM para hepatocarcinoma
Estádio T N M
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
IIIA T3a N0 M0
IIIB T3b N0 M0
IIIC T4 N0 M0
IVA Qualquer T N1 M0
IVB Qualquer T Qualquer N M1
Escala de Child-Pugh
Critérios 1 ponto 2 pontos 3 pontos 
Bilirrubina (mg/dL) < 2 2-3 > 3
Albumina (g/dL) > 3,5 2,8-3,5 < 2,8 
TP (INR) < 1,7 1,71-2,2 > 2,2 
Ascite Ausente Leve Severa
Encefalopatia Ausente Grau I ou II 
(ou em tratamento)
Graus III e IV
Pontos Classe Sobrevida em 1 ano Sobrevida em 2 anos
5-6 A 100% 85%
7-9 B 81% 57%
10-15 C 45% 35%
Sistema de estadiamento BCLC
Estádio Eastern Cooperative Oncology 
Group (ECOG) PS
Volume de doença Estado funcional do fígado
A1
(Inicial)
0 Nódulo único < 5 cm Bilirrubina normal e sem 
hipertensão portal
A2
(Inicial)
0 Nódulo único < 5 cm Bilirrubina normal e 
hipertensão portal
A3
(Inicial)
0 Nódulo único < 5 cm Aumento da bilirrubina e 
hipertensão portal
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS206
Sistema de estadiamento BCLC
A4
(Inicial)
0 3 nódulos < 3 cm Child-Pugh A ou B
B
(Intermediário)
0 Multinodular Child-Pugh A ou B
C
(Avançado)
1-2 Invasão vascular ou 
disseminação extra-hepática
Child-Pugh A ou B
D
(Terminal)
3-4 Qualquer Child-Pugh C
TRATAMENTO 
Várias modalidades de tratamento para o CHC estão disponíveis, entre elas o trans-
plante hepático, procedimentos cirúrgicos, ablação por radiofrequência (ARF), quimio-
embolização, quimioterapia e terapias-alvo. A escolha do tratamento vai depender do 
volume da doença, do grau de disfunção hepática avaliado pela escala de Child-Pugh, do 
performance status e da preferência do médico e do paciente.
Didaticamente, discutiremos as opções de tratamento para os pacientes com doença 
ressecável, para aqueles com doença localmente avançada e para aqueles com doença 
metastática.
Doença ressecável (estádio inicial) 
Para esses pacientes, as modalidades de tratamento são a ressecção cirúrgica, trans-
plante hepático e procedimentos ablativos. 
A ressecção cirúrgica apresenta excelentes resultados em pacientes em estádio inicial 
(com sobrevida global em cinco anos ao redor de 70%), sendo o tratamento de escolha em 
pacientes não cirróticos que podem tolerar grandes ressecções hepáticas.8 Em pacientes 
cirróticos, a ressecção deve ser considerada idealmente em pacientes com Child-Pugh A 
e em pacientes sem invasão vascular. (Grau de recomendação 2A)
A ARF tem resultados semelhantes aos da ressecção cirúrgica em pacientes com a 
doença em estádio inicial, com a vantagem de ser bem tolerado e causar menor dano no 
parênquima hepático, sendo considerado um bom tratamento para pacientes que já apre-
sentam algum grau de prejuízo da função hepática.9 Apesar de não haver um tamanho 
limitante para realização de ARF, os melhores resultados são obtidos em pacientes com 
lesões inferiores a 3 cm. A preferência entre ARF e cirurgia em pacientes com a doença 
em estádio inicial ainda é fruto de muita controvérsia, com alguns estudos retrospectivos 
demonstrando sobrevida global semelhante e outros demonstrando melhores resultados 
de sobrevida global e de recorrência para cirurgia.10-12 Nãoexistem estudos prospectivos 
abordando essa questão. (Grau de recomendação 1iA)
Transplante hepático é uma opção de tratamento, com a vantagem de tratar tanto 
a doença neoplásica quanto a cirrose hepática, com taxas de sobrevida em cinco anos su-
periores a 70%.13 A seleção de pacientes é fundamental para essa abordagem e o critério 
mais utilizado é o de Milão (nódulo único de até 5 cm ou até três nódulos de até 3 cm).14 
Entre as desvantagens estão a necessidade de uso de imunossupressores e as longas espe-
ras em fila de transplante. (Grau de recomendação 2A)
Capítulo 13 • CÂNCER DE FÍGADO 207
Doença localmente avançada (estádio intermediário) 
Para doenças localmente avançadas e irressecáveis, algumas estratégias estão dis-
poníveis como a quimioembolização e a radioembolização (RE). O racional dessas duas 
estratégias vem do fato de que a maior parte do suporte venoso do CHC vem da artéria 
hepática, diferentemente do restante do parênquima hepático, cuja maior parte do supor-
te venoso vem da veia porta. 
A quimioembolização transarterial (TACE – da sigla em inglês) consiste na injeção 
transarterial de agentes quimioterápicos associados ou não a Lipiodol (contraste oleoso 
que promove retenção intratumoral de quimioterápicos).15 Uma técnica mais recente é 
a quimioembolização com drug-eluting bead, que parece ser menos tóxica e com eficácia 
semelhante.15 Embora não curativa, a TACE apresenta ganho em sobrevida global com-
parado ao tratamento de cuidados clínicos exclusivos.15 (Grau de recomendação 1iiA)
Radioembolização é um tratamento intra-arterial que utiliza partículas embolizan-
tes radioativas. Os dados mais interessantes são com a utilização de Ítrio-90 (Y-90). Entre 
as vantagens estão a possibilidade de menores efeitos colaterais em relação à TACE, a 
aplicação única e a possibilidade de tratar um grande volume de doença. Entre as desvan-
tagens estão a toxicidade pulmonar em pacientes com shunt, o alto custo e a dificuldade 
de acesso, pela necessidade de centros terciários com equipe especializada. Não existem 
estudos de fase III comparando RE com TACE. Estudos retrospectivos sugerem eficácia 
semelhante e melhor tolerância para RE.16 (Grau de recomendação 2A)
Doença metastática (estádio avançado) 
Para os pacientes com doença metastática, o tratamento sistêmico é a principal abor-
dagem e pode envolver terapia-alvo e quimioterapia. O sorafenibe (inibidor de tirosina 
quinase (ITQ) com ação no VEGFR e PDGFR) é o fármaco de escolha para pacientes 
com doença metastática e Child-Pugh A. No estudo SHARP, apesar do ganho em sobrevi-
da global em relação a suporte clínico exclusivo [10,7 meses vs. 7,9 meses; hazard ratio (HR) 
= 0,69; p < 0,001], a taxa de resposta em primeira linha é de apenas 2%.17 O benefício 
do sorafenibe em pacientes Child-Pugh B é bastante limitado, e a tolerabilidade é bastante 
prejudicada, não sendo recomendado o uso do fármaco nesses pacientes. (Grau de reco-
mendação 1iA)
Dados preliminares do estudo REFLECT, apresentados no congresso da Socieda-
de Americana de Oncologia Clínica (ASCO) de 2017, mostraram que lenvatinibe (ITQ 
cujos alvos são VEGFR1 -3, FGFR1 -3, RET e PDGFR) não é inferior a sorafenibe em 
sobrevida global [13,6 meses versus 12,3 meses; HR 0,92; intervalo de confiança (IC) 0,79-
1,06], com taxa de resposta maior (24% versus 9%) e tempo para progressão de tratamento 
maior (7,4 meses versus 3,7 meses, HR 0,66; IC 0,57-0,77).18
O estudo RESORCE avaliou o papel de regorafenibe (ITQ cujos alvos são 
VEGFR1-3, PDGFRβ, Kit, RET e Raf-1) após progressão a sorafenibe em pacientes 
com ECOG 0 a 1 e Child-Pugh A. O regorafenibe foi associado a maior sobrevida global 
em relação ao placebo (10,6 versus 7,8 meses, HR 0,63) e maior taxa de resposta (11% 
versus 4%).19 (Grau de recomendação 1iA)
O estudo de fase III CELESTIAL (NCT01908426) está investigando a eficácia do 
cabozantinibe (ITQ com ação em MET, VEGFR-2 e RET) em segunda linha. O comitê 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS208
de monitoramento independente recomendou a interrupção do estudo por razões de 
eficácia após análise da segunda revisão interina planejada que demonstrou ganho em 
SG. Resultados detalhados foram apresentados no Simpósio de Câncer Gastrintestinal de 
2018 da ASCO. Os pacientes elegíveis tinham HCC avançado, Child-Pugh A e ECOG-PS 
de 0 ou 1. Um total de 707 pacientes foram randomizados. A SG mediana (10,2 vs. 
8,0 meses, HR 0,76; p = 0,0049), a sobrevida livre de progressão (SLP) mediana (5,2 vs. 
1,9 meses, HR 0,44; p < 0,001) e a TR (4% vs. 0,4%; p = 0,0086) foram significativamen-
te melhores para o cabozantinibe em relação ao placebo.20 A droga já é aprovada para uso 
em segunda linha pela agência americana Food and Drug Administration (FDA) desde março 
de 2017, mas ainda não aprovada no Brasil. (Grau de Recomendação 1iA).
No congresso da ASCO de 2018 foram apresentados os resultados do estudo 
REACH-2 que está avaliando papel do ramucirumabe em segunda linha para pacientes 
com AFP maior que 400. O estudo randomizou 292 pacientes para ramucirumabe versus 
placebo. A SG foi maior nos pacientes que receberam ramucirumabe (8,5 vs. 7,8 meses, 
HR 0,710; p = 0,0199). A SLP também foi maior para o braço experimental (2,8 vs. 1,6 
meses; HR 0,452; p < 0,0001). A taxa de resposta do ramucirumabe foi de 4,6%.21 (Grau 
de Recomendação 1iA).
Imunoterapia tem sido avaliada em hepatocarcinoma com resultados promissores. 
O estudo de fase I/II CheckMate 040 está avaliando o papel do nivolumabe em pacientes 
com HCC avançado que progrediram ou foram intolerantes ao sorafenibe em primeira 
linha, em pacientes infectados pelo VHC, VHB e não infectados. A fase de expansão 
deste estudo com 214 pacientes demonstrou TR de 20%, incluindo três respostas com-
pletas. A SLP foi de 41 meses e a SG em 9 meses foi de 74%.22 Tais resultados levaram 
o FDA a aprovar o nivolumabe como segunda linha em setembro de 2017, entretanto 
a farmáco ainda não está aprovado para esta finalidade no Brasil. (Grau de Recomen-
dação 2Div)
Quimioterapia não é rotineiramente usada devido à baixa eficácia em esquemas de 
monofármaco ou de poliquimioterapia. Em geral, são utilizados após progressão ao sora-
fenibe em primeira linha. Um número grande de fármacos foi estudado em CHC, entre 
eles doxorrubicina, capecitabina, mitoxantrona, epirrubicina, doxorrubicina lipossomal, 
mitomicina, etoposídeo, irinotecano e interferona. Entre os esquemas mais utilizados na 
prática clínica, estão os baseados em oxaliplatina. 
O esquema GEMOX (gencitabina 1.000 mg/m2 no D1 e oxaliplatina 100 mg/m2 
no D2, a cada duas semanas) foi avaliado em primeira linha em um estudo de fase II, 
que demonstrou 18% de resposta parcial e 58% de doença estável.22 A sobrevida global 
mediana foi de 11,5 meses.23 (Grau de recomendação 2Div) 
O esquema FOLFOX (oxaliplatina 85 mg/m2 + leucovorin 200 mg/m2 + fluorou-
racil 400 mg/m2 no D1 associados a fluorouracil 600 mg/m2 infusional em 22 horas nos 
D1 e D2) foi avaliado em um estudo de fase III com população asiática em primeira linha 
versus doxorrubicina. Não houve diferença em sobrevida global, mas o FOLFOX apresen-
tou melhor taxa de resposta (8% versus 3%) e melhor sobrevida livre de doença (2,93 versus 
1,77 meses).24 (Grau de recomendação 1iDiii)
Capítulo 13 • CÂNCER DE FÍGADO 209
ESTUDOS EM ANDAMENTO 
Vários estudos de fase III estão em andamento para avaliar novos fármacos e novas 
estratégias de tratamento para a doença.
No cenário adjuvante, o estudo ARTC-HCC (NCT02125396) avalia o papel da ra-
dioterapia comparada com TACE. O estudo BRISK TA (NCT00908752) avalia o papel 
de TACE com brivanibe como terapia adjuvante para CHC.
O papel da imunoterapia está sendo avaliado em dois estudos: o KEYNOTE-240 
(NCT02702401), que compara pembrolizumabe versus suporte clínico em segunda 
linha, e o estudo CheckMate 459 (NCT02576509), que compara nivolumabe com 
sorafenibe na primeira linha. O estudo HIMALAYA (NCT03062358) está avalian-
do durvalumabe e durvalivabe+ trametinibe versus sorafenibe em primeira linha. 
O KEYNOTE 240 (NCT02702401) compara pembrolizumabe versus suporte clí-
nico em segunda linha. O estudo KEYNOTE 394 (NCT03062358) avalia o pem-
brolizumabe em segunda linha em pacientes asiáticos. E o estudo Checkmate 9DX 
(NCT03383458) está avaliando o papel do nivolumabe versus placebo apos ressecção 
ou ablação da doença.
Estadiamento e avaliação de escalas
prognósticos (Child-Pugh e BCLC)
Child-Pugh A?
BCLC A
Estádio inicial
TACE
ou
RE
Nódulo único
ou até 3 nódulos < 3 cm
Cirurgia
ou ARF
ou
transplante hepático
ARF
ou
transplante hepático
Pressão portal normal e
bilirrubina normal? Não
Não
Sim
Sim
BCLC B
Estádio intermediário
BCLC C
Estádio avançado
BCLC D
Estádio terminal
CHC
Nódulo único
Sorafenibe
Progressão
Cuidados paliativos
Regorafenibe
Considerar quimioterapia ou estudo clínico
Fluxograma 13.1.  Tratamento do carcinoma hepatocelular.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS210
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