Diretrizes-oncológicas-2_Parte22

Prévia do material em texto

315
Capítulo
22
CÂNCER DE ENDOMÉTRIO 
Daniele Xavier Assad
Samir Abdallah Hanna
Fabiana Accioli Miranda
Marina Tamm Lannes Vieira
Gustavo de Castro Gouveia
Viviane Rezende de Oliveira
Amário Pires de Barros Júnior
INTRODUÇÃO 
Os tumores do corpo do útero correspondem ao quinto tumor mais frequente mun-
dialmente entre as mulheres, em torno de 4,8% dos casos de neoplasia feminina. Em 2012 
foram estimados 219.605 novos casos e 76.160 óbitos decorrentes dessa doença.1 Como 
a doença é frequentemente sintomática mesmo em estádios iniciais, a maior parte dos 
diagnósticos se enquadra no estádio I. 
O principal fator de risco é a exposição a estrogênios endógenos ou exógenos,2 as-
sociados a obesidade,3 diabetes,4 menarca em idade precoce, nuliparidade, menopausa 
tardia, uso de tamoxifeno e idade maior ou igual a 55 anos. 5
Há pelo menos 30 anos, os tumores de endométrio são classificados em tipos 1 e 2, 
com base em características histopatológicas, grau de diferenciação e expressão de recep-
tores hormonais. O tipo 1, mais prevalente, consiste de tumor de histologia endometrioi-
de, de baixo grau, com expressão positiva de receptores hormonais e com bom prognós-
tico. O tipo 2 é geralmente de histologia não endometrioide, subtipo seroso de alto grau, 
sem expressão de receptores hormonais e de pior prognóstico.6
Após a análise do genoma dos carcinomas de endométrio, ficou demonstrado que o 
câncer de endométrio consiste de vários subtipos com padrões genéticos, moleculares e 
clínicos distintos, e a classificação dualística de Bokhman não contempla essas variáveis. 
O Atlas do Genoma do Câncer conseguiu identificar quatro subtipos moleculares distin-
tos da doença: POLE ultramutado, instabilidade microssatélite hipermutada, estabilidade 
microssatélite com baixo número de cópia e subtipo semelhante ao seroso de alto grau 
com alto número de cópia.7 
O sintoma mais frequente é o sangramento uterino anormal, referido por cerca 
de 90% das pacientes, usualmente em mulheres pós-menopausa. Pacientes com doença 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS316
avançada podem ter sintomas semelhantes aos das pacientes com câncer de ovário, como 
dor e distensão abdominal.
O diagnóstico histológico pré-operatório pode ser feito de forma simples e ambulato-
rial, como biópsia do endométrio, ou por meios que requerem anestesia, como curetagem 
seguida de biópsia ou histeroscopia seguida de biópsia.8 
EPIDEMIOLOGIA NO BRASIL 
A neoplasia do endométrio no Brasil corresponde ao sexto tumor mais frequente em 
mulheres. Segundo as estatísticas do Instituto Nacional de Câncer (Inca), foram estima-
dos 6.600 casos para cada ano do biênio 2018-2019.9 Sem considerar os tumores de pele 
não melanoma, o câncer do corpo do útero é o quinto mais incidente na região Sudeste 
(7,66/100 mil). Na região Centro-Oeste (5,65/100 mil), ocupa a sétima posição. Na re-
gião Nordeste (4,98/100 mil), é o oitavo mais frequente. Na região Norte (2,11/100 mil), 
ocupa a nona posição. Na região Sul (7,17/100 mil), é o 7o mais frequente.9
ESTADIAMENTO (AMERICAN JOINT COMMITTEE ON CANCER – AJCC, 
8a EDIÇÃO) 
O exame de imagem inicial realizado em pacientes com sangramento uterino anor-
mal, via de regra, é o ultrassom transvaginal com achado de espessamento do endométrio. 
O papel do estadiamento pré-operatório é estabelecer o grupo de risco da paciente, com 
avaliação da invasão do miométrio e do colo do útero e a determinação do acometimento 
linfonodal, de forma a determinar a melhor estratégia cirúrgica. Assim, a ecografia trans-
vaginal seguida de ressonância magnética (RM) ou tomografia computadorizada (TC) de 
abdome para avaliação linfonodal são exames mínimos recomendados.10 O papel da to-
mografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET-CT) na avaliação 
inicial ainda é objeto de debate.11 
O câncer de endométrio segue o estadiamento definido pela Federação Internacio-
nal de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) 2009 e TNM, baseado no estadiamento cirúrgi-
co, extensão da invasão miometrial e doença metastática local ou a distância.12,13 
Estadiamento FIGO TNM
Tumor primário não pode ser avaliado -- Tx
Sem evidência de tumor primário -- T0
Carcinoma in situ -- Tis
Tumor confinado ao corpo do útero Estádio I T1
Tumor limitado ao endométrio ou invasão de menos de 50% do miométrio Estádio Ia T1a
Tumor invade 50% ou mais do miométrio Estádio Ib T1b
Tumor invade o estroma cervical, mas não ultrapassa o útero Estádio II T2
Tumor com extensão local ou regional Estádio III T3 ou N1-2 ou ambos
Tumor envolve a serosa, anexo ou ambos Estádio IIIa T3a
Envolvimento vaginal ou parametrial Estádio IIIb T3b
Metástases linfonodais regionais Estádio IIIb
Capítulo 22 • CÂNCER DE ENDOMÉTRIO 317
Estadiamento FIGO TNM
Metástases linfonodais regionais pélvicos Estádio IIIc1 N1
Metástases em linfonodos regionais para-aórticos com ou sem metástases 
em linfonodos pélvicos
Estádio IIIc2 N2
Tumor invade bexiga ou mucosa do intestino, ou doença metastática a 
distância presente, ou ambos
Estádio IV
Tumor invade bexiga ou intestino ou ambos Estádio IVa T4
Doença metastática a distância (incluindo linfonodos inguinais, doença 
intraperitoneal, pulmão, osso ou fígado)
Estádio IVb M1
TRATAMENTO 
Princípios do tratamento cirúrgico 
Os objetivos do tratamento cirúrgico do câncer de endométrio são estadiar ade-
quadamente a doença e promover citorredução efetiva; sempre que possível, comple-
ta. O estadiamento cirúrgico deve atender ao manual de estadiamento da FIGO.14 
A cirurgia isolada é tratamento potencialmente curativo, marcadamente para pacien-
tes com doença de baixo risco (grau 1 ou 2, confinado ao endométrio, histologia endo-
metrioide). O tratamento cirúrgico padrão consiste em histerectomia total extra-fascial 
(tipo de Piver-Rutledge), com salpingo-ooforectomia bilateral e linfadenectomias pél-
vica e retroperitoneal.12
Tradicionalmente, a abordagem cirúrgica é laparotômica; contudo, outras vias são 
possíveis. A videolaparoscopia, para o estadiamento/tratamento cirúrgico reduz a morbi-
dade perioperatória e tem a mesma efetividade terapêutica da laparotomia, em mulheres 
com doença inicial.15-17 Uma metanálise envolvendo oito estudos clínicos randomizados 
comparando pacientes com câncer de endométrio inicial, tratadas via laparotomia e lapa-
roscopia, não encontrou diferenças significativas na sobrevida global, sobrevida livre de 
doença, tampouco na mortalidade perioperatória, perda sanguínea ou iatrogenia cirúrgi-
ca.5 Outra metanálise que comparou pacientes tratadas com laparotomia versus laparosco-
pia, resultou em maior tempo cirúrgico, menor perda sanguínea, menor estadia hospita-
lar e retorno mais rápido às atividades habituais para o braço da laparoscopia.18,19 Outro 
estudo randomizado, envolvendo 760 pacientes, com carcinoma endometrioide estádio I, 
tratadas com histerectomia total laparoscópica versus histerectomia total abdominal, não 
identificou diferenças significativas na sobrevida livre de doença e na sobrevida global.20 
O principal fator da paciente relacionado à necessidade de conversão para a laparotomia 
parece ser o IMC maior que 40.21 
A laparoscopia robótica é também uma alternativa cirúrgica, e foi comparada com 
a laparoscopia convencional e a laparotomia numa revisão sistemática que incluiu oito 
estudos com 589 pacientes.22 As diferenças significativas se deram somente na compa-
ração com a laparotomia e incluíram menor perda sanguínea e menores incidências 
de complicações de ferida operatória, AVC, íleo, linfoceles, linfedema e disfunções uri-
nárias. A utilização da laparoscopia por incisão única também tem sido descrita como 
uma opção técnica; mas inexistem até o momento estudos controlados que permitam 
comparações efetivas com a via laparoscópica convencional.23
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS318
A histerectomia vaginal, embora não se recomende classicamente no tratamento 
do câncer de endométrio, por não permitir acesso e adequado estadiamento no interior 
da cavidade abdominal,é uma alternativa em pacientes com condições clínica precárias, 
obesidade mórbida ou risco cirúrgico graves. Em alguma série, foi descrito uma baixa 
taxa de complicações a ela relacionadas e uma sobrevida livre de doença em 10 anos 
maior que 80%.24
Após a remoção da peça cirúrgica, é mandatória sua abertura e exame macroscópi-
co, para avaliar a profundidade de invasão do miométrio, para ajudar a definir a extensão 
do estadiamento cirúrgico. Tal análise macroscópica tem uma sensibilidade de 75% e 
especificidade de 92% para determinar a extensão miometrial da doença.25
A presença de doença extrauterina é um dos principais fatores prognósticos do cân-
cer de endométrio. Ainda assim, a abordagem dos linfonodos pélvicos e retroperitoniais 
é controversa, sobretudo no subgrupo de pacientes com doença de baixo risco, uma vez 
que as taxas de comprometimento linfonodal, neste caso, são de 3% a 5%, enquanto 
que em paciente com doença profunda e indiferenciada chega a 20%.26-28 Mesmo em 
pacientes com aparente estádio I, histologia de células claras, serosa ou indiferenciada, ou 
com tumores intracavitários maiores que 2 cm, recomenda-se a linfadenectomia padrão. 
A linfadenectomia pélvica padrão consiste na remoção do tecido linfático na metade dis-
tal dos vasos ilíacos comuns, faces anterior e proximal dos vasos ilíacos externos e na fos-
sa obturadora, anterior ao nervo obturador. A linfadenectomia retroperitoneal, também 
chamada de paraórtica, consiste na remoção do tecido linfático sobre a veia cava e aorta, 
da emergência da mensentérica inferior até a metade proximal das ilíacas comuns. Um 
estudo de coorte com 671 pacientes com câncer de endométrio, submetidas a linfadenec-
tomias pélvica e retroperitoneal, relatou ganho de sobrevida para aquelas de alto risco de 
recidiva, mas não para as de baixo risco.29 Outro estudo relacionou grau tumoral elevado 
com maior probabilidade de recidiva em linfonodos retroperitoneais.30
Uma linfadenectomia seletiva ou amostragem linfonodal, em vez da linfadenectomia 
clássica, tem sido defendida por alguns autores para pacientes em estádio I ou II, tendo 
em vista a taxa de mais de 90% de sobrevida de 5 anos para pacientes com tal estadia-
mento.31,32 Embora a ressecção do linfonodo sentinela seja um procedimento descrito em 
algumas séries, não há, no momento, estudo clínicos controlados comparando tal técnica 
à linfadenectomia, clássica ou seletiva.33,34
Pacientes com câncer de endométrio estádio II, isto é, com envolvimento do cérvix, 
são usualmente tratadas com histerectomia radical (tipos II ou III de Piver-Rutledge), 
dado o risco de infiltração parametrial. Contudo, o melhor preditor do envolvimento 
parametrial parece ser a presença de infiltração angiolinfática.35 Em casos onde nota-se, 
durante a cirurgia, a presença de doença peritoneal grosseira, a citorredução ótima pode 
levar a sobrevida mediana maior.36
Tratamento adjuvante 
O tratamento adjuvante do câncer de endométrio é baseado no estadiamento e na clas-
sificação de risco de recorrência, que é determinada pela presença de fatores prognósticos.
Os fatores prognósticos não englobados pela classificação TNM ou FIGO são: tipo 
histológico, grau tumoral, idade da paciente, tamanho do tumor e invasão linfovascular. 
Capítulo 22 • CÂNCER DE ENDOMÉTRIO 319
Esses fatores definem o risco de recorrência entre os grupos e norteiam as decisões te-
rapêuticas. Diversas classificações prognósticas para definição de risco de recaída estão 
descritas na Tabela 22.1.
Tabela 22.1. 
Baixo risco Risco intermediário Risco intermediário alto Alto risco
PORTEC-137 Adenocarcinoma do 
endométrio grau 1 
estádio Ia
Adenocarcinoma do 
endométrio, estádio 1, 
baseado em fatores 
uterinos
Grau 1 e invasão do 
miométrio ≥ 50%
Grau 2 e qualquer invasão 
do miométrio
Grau 3 com invasão do 
miométrio < 50%
Idade > 60 com grau 1 ou 
2 e invasão do miométrio 
> 50%
Idade > 60 com grau 3 e 
invasão do miométrio 
< 50%
Estádio III-IV
Histologia serosa 
ou células claras 
independentemente do 
estádio
GOG-9938 Tumor endometrioide 
grau 1 ou 2 confinado ao 
endométrio
Estádio Ia
Idade ≤ 50 e ≤ 2 fatores 
de risco patológicos
Idade entre 50-69 e ≤ 
qualquer fator de risco 
patológico
Idade ≥ 70 e sem fator 
de risco patológico
Qualquer idade e 3 fatores 
patológicos# de alto risco
Idade entre 50-60 anos e 
≥ 2 fatores patológicos de 
alto risco
Idade ≥ 70 anos e ≥ 1 fator 
patológico de alto risco
Estádio III-IV 
independentemente da 
histologia ou grau
Histologia serosa 
ou células claras 
independentemente do 
estádio
SEPAL29 Tumor endometrioide 
estádio Ia ou Ib sem 
invasão linfovascular
Tumor endometrioide 
estádio Ia, grau 3, 
com qualquer grau 
de carcinoma não 
endometrioide ou 
invasão linfovascular
Tumor endometrioide 
estádio Ib, grau 1 ou 2, 
sem invasão linfovascular
Tumor endometrioide 
grau 3, estádio Ib, 
com qualquer grau 
de carcinoma não 
endometrioide ou 
invasão linfovascular
Estádio Ic ou II, qualquer 
grau, qualquer invasão 
linfovascular
-- Estádio III ou IV 
independentemente 
do grau ou invasão 
linfovascular
ESMO39 Adenocarcinoma 
endometrioide estádio Ia, 
graus 1 e 2
Tumor endometrioide 
estádio Ia, grau 3
Tumor endometrioide 
estádio Ib, grau 1 ou 2
-- Tumor endometrioide 
estádio Ib, grau 3
Tumores não 
endometrioides 
independentemente do 
estádio
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS320
Baixo risco Risco intermediário Risco intermediário alto Alto risco
ESMO 
modificada24 
Tumor endometrioide 
estádio Ia, grau 1 ou 2, 
sem invasão linfovascular
Tumor endometrioide 
estádio Ia, grau 1 ou 2, 
com invasão linfovascular
Tumor endometrioide 
estádio Ia, grau 3, sem 
invasão linfovascular
Tumor endometrioide 
estádio Ib, grau 1, sem 
invasão linfovascular
Tumor endometrioide 
estádio Ia, grau 3, com 
invasão linfovascular
Tumor endometrioide 
estádio Ib, graus 1 e 2, com 
invasão linfovascular
Tumor endometrioide 
estádio Ib, grau 3, sem 
invasão linfovascular
Tumor endometrioide 
estádio Ib, grau 3, com 
invasão linfovascular
Tumores não 
endometrioides 
independentemente do 
estádio
# Fatores de risco patológicos: grau 2, grau 3, invasão linfovascular positiva, invasão do miométrio maior que o terço médio, histologia 
serosa, células claras ou outra que não seja endometrioide.
 � Radioterapia 
Tumores iniciais 
Radioterapia externa adjuvante
Quatro estudos randomizados publicados avaliaram o papel da radioterapia externa 
(RTE) no tratamento do câncer de endométrio.
O estudo norueguês, publicado em 1980, incluiu 540 pacientes com câncer em es-
tádio clínico I que foram submetidas à histerectomia seguida de braquiterapia de fundo 
vaginal com 60 Gy. As pacientes foram randomizadas entre RTE de pelve (40 Gy em 
frações de 2 Gy) e observação. A adição de RTE reduziu a recorrência local (7% vs. 2%, 
p < 0,01), porém não impactou em sobrevida global (SG). Entre as pacientes com doença 
grau 3 (19%, 100 de 540 pacientes), a SG parece ser maior no grupo que recebeu RTE 
pélvica, apesar de ser uma análise de subgrupo sem documentação estatística.41 Em uma 
atualização recente dessa série com seguimento de 20 anos, a ausência de benefício de SG 
no tratamento de pacientes com câncer estádio I com RTE foi mantida. Nas pacientes 
com idade menor que 60 anos e doença de baixo risco, a RTE reduziu a sobrevida e au-
mentou o risco de neoplasia secundária. Esse estudo tem como crítica principal a seleção 
de pacientes, que respeitou o estadiamento clínico vigente à sua época, contrário ao que 
a FIGO recomenda hoje (estadiamento cirúrgico).
No estudo PORTEC-1, 714 pacientes com adenocarcinoma de endométrio estádio I, 
graus 1 e 2, com invasão de mais de 50% do miométrio, ou graus 2 e 3, com invasão igual 
ou menor que 50%, submetidas à cirurgia radical, foram randomizadas para tratamento 
da pelve com RTE vs. observação. Os resultados mostraram aumento significativo no 
controle local em cinco anos (14% vs. 4%, p < 0,001), à custa de toxicidade: aumento de 
26% em toxicidade gastrointestinalgraus 1 e 2. Não houve ganho de sobrevida (85% vs. 
81%, p = 0,31).42 Na atualização de 15 anos de seguimento, o controle local manteve-se 
favorável significativamente ao grupo de RTE (15,5% vs. 6%, p < 0,0001), assim como a 
ausência de benefício tardio em SG.43 Outrossim, houve impacto negativo em qualidade 
de vida em detrimento do grupo tratado.44
No estudo Gynecologic Oncology Group (GOG-99), foi comparado RTE da pelve 
(50,4 Gy em frações de 1,8 Gy) vs. observação para pacientes com câncer estádios I ou 
II com qualquer extensão de invasão miometrial. Assim como o PORTEC-1, a RTE 
Capítulo 22 • CÂNCER DE ENDOMÉTRIO 321
diminuiu a recorrência local (12% vs. 3% em dois anos, p < 0,01), sem diferença signi-
ficativa em SG nos dois grupos. Os autores identificaram um subgrupo de maior risco 
entre os pacientes de risco intermediário, em que a incidência cumulativa de recorrência 
foi de 27% no grupo de observação vs. 6% no grupo irradiado. Os fatores que definiam 
esse grupo, chamado “intermediário alto”, seriam: grau 3, invasão de mais de 66% do 
miométrio, invasão linfovascular e idade maior que 70 anos. Esse trabalho mostrou uma 
pequena vantagem, porém não significativa de SG em quatro anos: 86% para o grupo 
de observação vs. 92% para o grupo irradiado (p = 0,52). Contudo, as taxas de compli-
cações severas em quatro anos foram de 13% para pacientes irradiadas em comparação 
com 3% em cinco anos no estudo PORTEC-1, que chama a atenção para o aumento da 
toxicidade quando se agrega RTE à cirurgia com linfadenectomia,38 realizada na maioria 
das pacientes desse estudo.
O estudo multicêntrico randomizado ASTEC/EN5 incluiu 905 pacientes com car-
cinoma de endométrio estádios I e IIA com fatores de alto risco (invasão profunda ou 
grau 3 com invasão superficial ou histologia serosa), que foram randomizados para RTE 
vs. observação. Aproximadamente 50% das pacientes no grupo controle receberam bra-
quiterapia vaginal. As taxas de recorrência pélvica isolada foram de 6,1% vs. 2,9% nas 
pacientes que receberam radioterapia (RT) da pelve, mas sem diferença em SG (84% em 
cinco anos nos dois grupos).45
A conclusão obtida desses estudos é que a RTE pélvica adjuvante promove aumento 
significativo do controle local para pacientes com câncer de endométrio estádio I, po-
rém não exerce efeitos diretos na SG. Mesmo assim, os critérios de seleção usados pelos 
autores, além dos fatores preditores mais impactantes encontrados nesses estudos, são 
usados na prática clínica para a recomendação de RTE adjuvante, a seguir: idade, grau 
histológico, tipo histológico (seroso, células claras ou endometrioides grau 2 ou 3), invasão 
miometrial, extensão além do útero e invasão linfovascular. Dependendo do número e 
da severidade desses fatores de risco, os pacientes são classificados como sendo de baixo, 
intermediário e alto risco de recorrência (Tabela 22.1).
Braquiterapia de fundo vaginal 
O local mais comum de recorrência em pacientes com doença em estádio inicial é a 
cúpula vaginal.37 A braquiterapia de fundo vaginal reduz o risco de recorrência na vagina 
e causa menos toxicidades do que a RT pélvica. Estudos retrospectivos que usaram bra-
quiterapia isolada para tumores de endométrio estádio I após cirurgia mostraram risco 
de recorrência em cinco anos de 0% a 7%.3,46-50 Contudo, as taxas de recorrência pélvica 
e falha a distância continuam similares às dos pacientes tratados com cirurgia exclusiva. 
Por essa razão, a maioria dos estudos incluiu apenas pacientes com doença de baixo risco 
(graus 1 e 2 com invasão superficial ou sem invasão do miométrio). O uso de esquemas 
variáveis (6 Gy x 5 ou 4 Gy x 6 prescritos na superfície vaginal) de tratamento revelaram 
excelentes taxas de controle vaginal, com toxicidade mínima. Quando comparada com 
observação, apenas 9% das pacientes apresentam toxicidade vaginal grau 1 ou 2 vs. 1,5% 
no grupo de observação. Toxicidade urinária graus 1 e 2 também são mais comuns após 
irradiação de vagina (2,8% vs. 0,6%; p = 0,063), porém não impacta nas taxas de toxici-
dade gastrointestinal.51
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS322
Os resultados dos estudos randomizados para risco intermediário sugerem que, 
diante da ausência de benefício em sobrevida com RTE e do fato de que a maioria das 
recorrências ocorre na vagina, a braquiterapia de fundo vaginal pode ser suficiente para 
o controle local nas pacientes com fatores de risco do grupo intermediário alto, gerando 
menos toxicidade e melhor qualidade de vida.
Esse foi o racional para o estudo randomizado PORTEC-2, que comparou a eficácia 
e a qualidade de vida das pacientes tratadas com RTE vs. braquiterapia de fundo vaginal. 
O objetivo primário do estudo, a recorrência vaginal, foi equivalente nos dois grupos 
(1,6% vs. 1,8%, p = 0,7). Pacientes tratadas com RTE tiveram risco menor de recorrência 
pélvica (0,5% vs. 3,8%, p = 0,02), mas a taxa absoluta de recorrência pélvica foi baixa 
no braço que não recebeu RT pélvica. O estudo não mostrou diferença em SG (84,8% 
vs. 79,6%, p = 0,46) e sobrevida livre de doença (82,7% vs. 78,1%, p = 0,74). As taxas de 
toxicidade gastrointestinal graus 1 e 2 foram significativamente menores no grupo que 
recebeu apenas braquiterapia. Contudo, vale lembrar que o estudo incluiu poucas pa-
cientes com invasão profunda grau 2 e nenhuma com invasão profunda grau 3, por isso 
não fornece evidência para o tratamento dessas pacientes com braquiterapia exclusiva de 
fundo vaginal.52-53
Radioterapia definitiva 
Aproximadamente 3% das pacientes consideradas inoperáveis por causa de comor-
bidades podem ser candidatas à RTE definitiva. Pacientes com baixo risco de doença ex-
trauterina e com útero de pequeno volume podem ser tratadas com braquiterapia exclu-
siva; a RTE ficaria reservada a pacientes com volume uterino maior, invasão de cérvice, 
doença grau 3 e para aquelas que apresentem doença extrauterina (linfonodos, ou invasão 
de órgãos adjacentes). Pacientes sem condições clínicas para RTE definitiva podem ser 
tratadas com a prescrição de doses hemostáticas.54
Tumores localmente avançados 
Radioterapia nos tumores localmente avançados 
As pacientes com tumores localmente avançados correspondem a uma população 
heterogênea que pertence aos estádios III e IV da classificação FIGO de 2009, incluindo 
tumores com extensão local, regional ou peritoneal, metástases para linfonodos pélvicos 
ou para-aórticos, ou invasão de bexiga e mucosa intestinal. A SG desse grupo de pacientes 
situa-se entre 20% e 60%. Uma análise dos padrões de falha revela incidência de 10% a 
30% de falha local pélvica, de 5% a 20% de falha abdominal e de 20% a 35% de falha a 
distância. É senso comum a recomendação de tratamento combinado com RT e quimio-
terapia (QT) após a cirurgia, se possível.55
A RT tem um papel bem definido no tratamento do câncer de endométrio localmen-
te avançado e contribui de maneira significativa no controle local da doença, reduzindo a 
taxa de recidiva vaginal e pélvica.56
O benefício da QT, baseada principalmente nos fármacos cisplatina e doxorru-
bicina, foi demonstrado em estudo randomizado do GOG, que incluiu 396 pacientes 
com câncer estádios III e IV (tendo o máximo de 2 cm de doença residual). Elas foram 
randomizadas para QT vs. RT de abdome total na dose de 30 Gy, seguida de um reforço 
Capítulo 22 • CÂNCER DE ENDOMÉTRIO 323
de dose na região pélvica de 15 Gy (também em linfonodos para-aórticos grosseira-
mente acometidos, conforme a necessidade). Com seguimento mediano de 74 meses, 
observou-se redução no risco de progressão [hazard ratio (HR) ajustada para estádio = 
0,71; intervalo de confiança (IC) 95%: 0,55-0,91; p < 0,01] e no risco de morte (HR 
ajustada para estádio = 0,68; IC 95%: 0,52-0,89; p < 0,01) em favor do grupo que re-
cebeu tratamento sistêmico.57 Em termos absolutos, aos cinco anos, 50% das pacientes 
tratadas com QT estavam vivas e livres de doença, em comparação com 38% para o 
braço tratado com RT.
Nesse estudo, no entanto, as recidivas locorregionaisforam altas no braço da QT 
adjuvante (18%), reforçando a importância da RT adjuvante. Contudo, a RT de todo 
abdome está em desuso pela alta toxicidade. Ademais, 60% das pacientes ficaram impos-
sibilitadas de terminarem o tratamento com RT.58
Portanto, para os estádios patológicos III a IV, é preferível a QT adjuvante de início, 
considerando-se a RT em pacientes jovens (RT pélvica incluindo ou não os linfonodos 
para-aórticos), associada ou não à braquiterapia vaginal após término do tratamento sis-
têmico, embora essa estratégia não tenha sido formalmente analisada em nenhum estudo 
aleatorizado contemporâneo.
Em pacientes idosas, com comorbidades importantes ou índice de desempenho limi-
tado, recomenda-se somente RT adjuvante, que inclui RTE envolvendo a pelve com ou 
sem região para-aórtica e braquiterapia vaginal. Essa estratégia resultou em sobrevida de 
cinco anos em aproximadamente 60% em duas séries retrospectivas.59-60 
Devido à escassez de pacientes com essa apresentação clínica (estádios III e IV), 
a literatura médica é escassa de referências robustecidas, havendo apenas séries retros-
pectivas que avaliaram o papel da RT nesse estádio. Um desses estudos, incluindo 26 
mulheres tratadas com RTE e braquiterapia endovaginal, revelou SG em cinco anos de 
26%.61 Outra análise retrospectiva sugeriu que a RT seguida de cirurgia para as pacien-
tes com boa resposta pode ser benéfica naquelas com câncer estádio clínico III.46 Uma 
série italiana revisou as pacientes com câncer estádios III e IV com objetivo de avaliar a 
eficácia e a toxicidade da QT seguida de RT convencional em 45 pacientes submetidas 
à cirurgia. Os resultados demonstraram que o tratamento combinado foi uma forma se-
gura e eficaz no tratamento da neoplasia de endométrio.58 Hogberg et al. mostraram que 
o tratamento combinado é superior, com redução de 36% no risco de morte (HR: 0,64; 
IC 95%: 0,41-0,99; p = 0,04), por meio da análise de dois ensaios clínicos randomizados 
(NSGO-EC-9501/EORTC-55991 e ILIADE-III).63
 � Quimioterapia adjuvante 
O estudo PORTEC 3 avaliou o benefício de quimioterapia adjuvante durante e após 
a radioterapia em comparação à radioterapia pélvica exclusiva para pacientes com câncer 
de endométrio de alto risco. Foram definidas como alto risco as pacientes com tumores es-
tádio I, subtipo endometrioide, grau 3 associado à invasão miometrial profunda e/ou in-
vasão vascular, estádio II ou III subtipo endometrioide ou estádio I a III subtipo seroso ou 
células claras. As pacientes receberam radioterapia isolada (48,6 Gy em frações de 1,8 Gy 
por 5 dias na semana) ou radioterapia associada a quimioterapia (dois ciclos de cisplatina 
50 mg/m2 durante a radioterapia, seguido de quatro ciclos de carboplatina AUC 5 e pa-
clitaxel 175 mg/m2). Os objetivos primários foram sobrevida global e sobrevida livre de 
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS324
recaída. Foram recrutadas 686 pacientes. Não houve benefício em sobrevida global com a 
adição de quimioterapia, mas houve benefício em sobrevida livre de recaída. Baseado nos 
resultados negativos do estudo PORTEC 3, o uso de quimioterapia adjuvante na doença 
inicial estádio I e II de alto risco deve ser considerado apenas após discussão individuali-
zada caso a caso.64
A QT adjuvante é considerada padrão na doença localmente avançada estádio III.49 
O estudo GOG 122 avaliou 396 mulheres com câncer de endométrio estádios III e IV 
com citorredução cirúrgica para RT abdominal total ou QT com cisplatina e adriamici-
na.41 A QT com cisplatina e adriamicina levou ao aumento da sobrevida livre de progres-
são em relação à RT (HR: -0,71) e ao aumento da SG (HR: 0,68). O estudo GOG 17766 
mostrou que a adição de paclitaxel ao esquema de cisplatina e adriamicina resultou em 
maior benefício que cisplatina e adriamicina, mas o benefício de sobrevida não foi confir-
mado no estudo de fase III GOG 184.67
Devido às toxicidades do esquema TAP (paclitaxel, doxorrubicina e cisplatina), o 
estudo randomizado GOG 209, que avaliou 1.300 mulheres para receber carboplatina 
associada a paclitaxel vs. o esquema TAP, foi apresentado no congresso da Sociedade 
de Ginecologia Oncológica Americana em 2009 e mostrou resultados equivalentes de 
sobrevida livre de progressão (14 meses nos dois grupos, HR: 1,03) e SG (32 meses vs. 38 
meses, HR: 1,01), mas com melhor perfil de toxicidade. O esquema do GOG 209 com 
carboplatina AUC 6 e paclitaxel 175 mg/m2 é o mais utilizado na atualidade, quatro ciclos 
na doença inicial e seis a oito ciclos na doença localmente avançada.68
Doença recorrente e metastática 
 � Doença recorrente local exclusiva 
Em casos selecionados, RT de salvamento pode ser realizada em pacientes não ex-
postas a esse tipo de tratamento inicialmente. Naquelas relativamente jovens e com bom 
índice de desempenho, faz-se interessante a estratégia da administração de QT conco-
mitantemente à RT, com a consideração de cirurgia no contexto multidisciplinar. A RT 
no tratamento da doença recorrente local após cirurgia resulta em taxas de SG em cinco 
anos da ordem de 25% a 43%.69,70 A adição de QT aumenta o controle locorregional 
quando comparada à RT isolada, tanto em pacientes com carcinomas serosos quanto 
naquelas com carcinomas não seroso-papilíferos.71,72
 � Doença sistêmica 
As opções para pacientes que progridem após QT adjuvante são limitadas. As taxas 
de resposta parecem estar relacionadas à resposta ao primeiro tratamento realizado como 
tempo de sobrevida livre de progressão.73 Uma análise retrospectiva de cinco estudos de 
fase III do grupo GOG mostrou que o intervalo livre de progressão (intervalo definido 
como tempo entre o fim da QT adjuvante e o diagnóstico da recaída) foi o fator prediti-
vo para a sobrevida no tratamento da doença em recaída. Intervalo livre de progressão 
maior que seis meses comparado com intervalo livre de progressão menor que seis meses 
resultou em 30% de redução do risco de morte (HR: 0,7; IC 95%: 0,59-0,84) e melhora 
na SG (10 meses vs. 5 meses) após QT de segunda linha.74 
Capítulo 22 • CÂNCER DE ENDOMÉTRIO 325
Para pacientes que não receberam QT prévia, está indicado o esquema com dois 
fármacos como no tratamento adjuvante da doença localmente avançada, sendo a 
escolha carboplatina AUC 6 associada a paclitaxel 175 mg/m2.75 Outra opção é a 
combinação de cisplatina e adriamicina, como no estudo GOG 122.57 Não há trata-
mento-padrão para segunda linha de QT paliativa. Na Tabela 22.2 estão listadas as 
taxas de respostas nos estudos de fase II com agentes isolados que podem ser utilizados 
nesse contexto. 
Tabela 22.2.  Esquemas de quimioterapia para doença metastática
Protocolo GOG N Fármacos Taxa de resposta %
86-I
Sutton et al., 199676
33 Ifosfamida 24,3
86-M
Homesley, 200577 
52 Doxorrubicina lipossomal 11,4
129-C
Lincoln et al., 200378
44a,b Paclitaxel 27,3
129-E
Moore et al., 199979 
25a Dactinomicina 12
129-H
Muggia et al., 200280 
42a Doxorrubicina lipossomal 9,5
129-J
Miller et al., 200281 
28a Topotecana 9
129-K
Fracasso et al., 200682 
52a Oxaliplatina 13,5
129-N
Garcia et al., 200883 
26a Docetaxel semanal 7,7
a Quimioterapia prévia; b Sem exposição prévia a paclitaxel.
O papel da terapia hormonal é baseado em estudos retrospectivos. As taxas de res-
posta aos progestágenos, tamoxifeno e inibidores de aromatase são de aproximadamente 
15% a 20% e se referem aos tumores endometrioides de baixo grau, com expressão de 
receptores hormonais.84 Nesse perfil de pacientes com baixo volume de doença, assinto-
máticas, podem ser uma opção razoável. Pembrolizumabe mostrou benefício em tumores 
sólidos com deficiência em enzimas de reparo ou com instabilidade microssatélites. Dessa 
forma pode ser considerado em pacientes com câncer de endométrio associado à síndro-
me de Lynch e doença avançada.85
 � Indicações de aconselhamento genético 
As pacientes portadoras de câncer de endométrio com os seguintes critérios deverão 
ser encaminhadas para aconselhamento genético (síndrome de Lynch):86
 �Diagnóstico de câncer de endométrio < 50 anos;
 � Câncer de endométrio ≥ 50 anos + familiar de até 3o grau com câncer de endo-
métrio ou colorretal em qualquer idade;
 � Câncer de endométrio sincrônico ou metacrônico com câncer colorretal;
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS326
 � Amostra tumoral de câncer de endométrio com deficiência na expressão de pro-
teínas de reparo e alta instabilidade de microssatélites;
 � Câncer de endométrio + dois tumores associados à síndrome de Lynch na mes-
ma pessoa ou na história familiar.
NOVAS PERSPECTIVAS 
Estudos em andamento com radioterapia 
O protocolo do grupo GOG 258 mostrará a RT concomitante com cisplatina versus 
somente cisplatina em 804 pacientes de estádio III-IVA.75 
Estudos em andamento com fármacos-alvo na doença avançada 
Bevacizumabe em associação à carboplatina e paclitaxel tem sido estudado na doen-
ça avançada com respostas promissoras.87 Everolimo associado à hormonioterapia tam-
bém é objeto de pesquisa.88 A combinação de olaparibe e vistusertibe atingiu resultados 
promissores tanto na histologia endometrioide quanto na serosa, em estudo apresentado 
na ASCO 2018.89 O uso de metformina no câncer de endométrio foi avaliado em meta-
nálise com evidência de que diminui progressão de doença e melhora sobrevida global.90 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
1. Forman D BF, Brewster DH, Gombe Mbalawa C, Kohler B, Piñeros M, Steliarova-Foucher E, 
Swaminathan R and Ferlay J. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2012: 
Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. Disponível em: 
<globocan.iarc.fr>. Acesso em: 20 out. 2015.
2. Key TJ, Pike MC. The dose-effect relationship between ‘unopposed’ oestrogens and endometrial 
mitotic rate: its central role in explaining and predicting endometrial cancer risk. Br J Cancer. 
1988;57(2):205-12. 
3. Kaaks R, Lukanova A, Kurzer MS. Obesity, endogenous hormones, and endometrial cancer risk: 
a synthetic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(12):1531-43. 
4. Friberg E, Orsini N, Mantzoros CS, Wolk A. Diabetes mellitus and risk of endometrial cancer: a 
meta-analysis. Diabetologia. 2007;50(7):1365-74. 
5. Purdie DM, Green AC. Epidemiology of endometrial cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 
2001;15(3):341-54. 
6. Bokhman JV. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 1983;15(1):10-7. 
7. Kandoth C, Schultz N, Cherniack AD, Akbani R, Liu Y, Shen H, et al. Integrated genomic 
characterization of endometrial carcinoma. Nature. 2013;497(7447):67-73.
8. Lee DO, Jung MH, Kim HY. Prospective comparison of biopsy results from curettage and 
hysteroscopy in postmenopausal uterine bleeding. J Obstet Gynaecol Res. 2011;37(10):1423-6. 
9. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer. Estimativa 2016: Incidência do Câncer 
no Brasil. Disponível em: <http://www.inca.gov.br/estimativa/2016/estimativa-2016-v11.pdf>. 
Acesso em: 25 maio 2017.
10. Hori M, Kim T, Onishi H, Imaoka I, Kagawa Y, Murakami T, et al. Endometrial cancer: preoperative 
staging using three-dimensional T2-weighted turbo spin-echo and diffusion-weighted MR 
imaging at 3.0 T: a prospective comparative study. Eur Radiol. 2013;23(8):2296-305.
Capítulo 22 • CÂNCER DE ENDOMÉTRIO 327
11. Lai CH, Lin G, Yen TC, Liu FY. Molecular imaging in the management of gynecologic malignancies. 
Gynecol Oncol. 2014;135(1):156-62. 
12. Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J 
Gynaecol Obstet. 2009;105(2):103-4.
13. AJCC. Cancer Staging Manual 2017. Disponível em: <https://cancerstaging.org/Pages/default.
aspx>. Acesso em: 26 maio 2017.
14. Benedet JL, Bender H, Jones H, 3rd, Ngan HY, Pecorelli S. FIGO staging classifications and 
clinical practice guidelines in the management of gynecologic cancers. FIGO Committee on 
Gynecologic Oncology. Int J Gynaecol Obstet. 2000;70(2):209-62.
15. Mourits MJ, Bijen CB, Arts HJ, ter Brugge HG, van der Sijde R, Paulsen L, et al. Safety of laparoscopy 
versus laparotomy in early-stage endometrial cancer: a randomised trial. The Lancet Oncology. 
2010;11(8):763-71.
16. Janda M, Gebski V, Brand A, Hogg R, Jobling TW, Land R, et al. Quality of life after total 
laparoscopic hysterectomy versus total abdominal hysterectomy for stage I endometrial 
cancer (LACE): a randomised trial. The Lancet Oncology. 2010;11(8):772-80.
17. Galaal K, Bryant A, Fisher AD, Al-Khaduri M, Kew F, Lopes AD. Laparoscopy versus laparotomy 
for the management of early stage endometrial cancer. The Cochrane database of systematic 
reviews. 2012(9):Cd006655.
18. Palomba S, Falbo A, Mocciaro R, Russo T, Zullo F. Laparoscopic treatment for endometrial 
cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs). Gynecol Oncol. 2009;112(2):415-
21.
19. de la Orden SG, Reza MM, Blasco JA, Andradas E, Callejo D, Perez T. Laparoscopic hysterectomy 
in the treatment of endometrial cancer: a systematic review. Journal of minimally invasive 
gynecology. 2008;15(4):395-401.
20. Janda M, Gebski V, Davies LC, Forder P, Brand A, Hogg R, et al. Effect of Total Laparoscopic 
Hysterectomy vs Total Abdominal Hysterectomy on Disease-Free Survival Among Women 
With Stage I Endometrial Cancer: A Randomized Clinical Trial. Jama. 2017;317(12):1224-33.
21. Fanning J, Hossler C. Laparoscopic conversion rate for uterine cancer surgical staging. Obstetrics 
and gynecology. 2010;116(6):1354-7.
22. Gaia G, Holloway RW, Santoro L, Ahmad S, Di Silverio E, Spinillo A. Robotic-assisted hysterectomy 
for endometrial cancer compared with traditional laparoscopic and laparotomy approaches: a 
systematic review. Obstetrics and gynecology. 2010;116(6):1422-31.
23. Escobar PF, Fader AN, Rasool N, Espalliat LR. Single-port laparoscopic pelvic and para-aortic 
lymph node sampling or lymphadenectomy: development of a technique and instrumentation. 
Int J Gynecol Cancer. 2010;20(7):1268-73.
24. Susini T, Massi G, Amunni G, Carriero C, Marchionni M, Taddei G, et al. Vaginal hysterectomy and 
abdominal hysterectomy for treatment of endometrial cancer in the elderly. Gynecol Oncol. 
2005;96(2):362-7.
25. Mavromatis ID, Antonopoulos CN, Matsoukis IL, Frangos CC, Skalkidou A, Creatsas G, et al. 
Validity of intraoperative gross examination of myometrial invasion in patients with endometrial 
cancer: a meta-analysis. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2012;91(7):779-93.
26. Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN, Homesley HD, Graham JE, Heller PB. Surgical pathologic 
spread patterns of endometrial cancer. A Gynecologic Oncology Group Study. Cancer. 
1987;60(8 Suppl):2035-41.
27. Boronow RC, Morrow CP, Creasman WT, Disaia PJ, Silverberg SG, Miller A, et al. Surgical staging 
in endometrial cancer: clinical-pathologic findings of a prospective study. Obstetrics and 
gynecology. 1984;63(6):825-32.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS328
28. Kitchener H, Swart AM, Qian Q, Amos C, Parmar MK. Efficacy of systematic pelvic 
lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study. Lancet 
(London, England). 2009;373(9658):125-36.
29. Todo Y, Kato H, Kaneuchi M, Watari H, Takeda M, Sakuragi N. Survival effect of para-aortic 
lymphadenectomy in endometrial cancer (SEPAL study): a retrospective cohort analysis. Lancet 
(London, England). 2010;375(9721):1165-72.
30. Abu-Rustum NR, Chi DS, Leitao M, Oke EA, Hensley ML, Alektiar KM, et al. What is the incidence 
of isolated paraaortic nodal recurrence in grade 1 endometrial carcinoma? Gynecol Oncol. 
2008;111(1):46-8.
31. Pierga JY, Dieras V, Paraiso D, Dorval T, Palangie T, Beuzeboc P, et al. Treatment of advanced or 
recurrent endometrial carcinoma with combination of etoposide, cisplatin, and 5-fluorouracil: 
a phase II study. Gynecol Oncol. 1996;60(1):59-63.
32. Grigsby PW, Perez CA, Kuten A, Simpson JR, Garcia DM, Camel HM, et al. Clinical stage I 
endometrial cancer: prognostic factors for local control and distant metastasis and implications 
of the new FIGO surgical staging system.International journal of radiation oncology, biology, 
physics. 1992;22(5):905-11.
33. Kang S, Yoo HJ, Hwang JH, Lim MC, Seo SS, Park SY. Sentinel lymph node biopsy in endometrial 
cancer: meta-analysis of 26 studies. Gynecol Oncol. 2011;123(3):522-7.
34. Ansari M, Rad MA, Hassanzadeh M, Gholami H, Yousefi Z, Dabbagh VR, et al. Sentinel node 
biopsy in endometrial cancer: systematic review and meta-analysis of the literature. Eur J 
Gynaecol Oncol. 2013;34(5):387-401.
35. Watanabe Y, Satou T, Nakai H, Etoh T, Dote K, Fujinami N, et al. Evaluation of parametrial spread 
in endometrial carcinoma. Obstetrics and gynecology. 2010;116(5):1027-34.
36. Barlin JN, Puri I, Bristow RE. Cytoreductive surgery for advanced or recurrent endometrial 
cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol. 2010;118(1):14-8.
37. Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, Lybeert ML, Jobsen JJ, Warlam-Rodenhuis CC, 
et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with 
stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. 
Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma. Lancet (London, England). 
2000;355(9213):1404-11.
38. Keys HM, Roberts JA, Brunetto VL, Zaino RJ, Spirtos NM, Bloss JD, et al. A phase III trial of surgery 
with or without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial 
adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2004;92(3):744-51.
39. Colombo N, Preti E, Landoni F, Carinelli S, Colombo A, Marini C, et al. Endometrial cancer: ESMO 
Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official 
journal of the European Society for Medical Oncology. 2013;24 Suppl 6:vi33-8.
40. Colombo N, Creutzberg C, Amant F, Bosse T, González-Martín A, Ledermann J, et al. ESMO-
ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-
up†. Annals of Oncology. 2016;27(1):16-41.
41. Aalders J, Abeler V, Kolstad P, Onsrud M. Postoperative external irradiation and prognostic 
parameters in stage I endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of 540 
patients. Obstetrics and gynecology. 1980;56(4):419-27.
42. Onsrud M, Cvancarova M, Hellebust TP, Trope CG, Kristensen GB, Lindemann K. Long-term 
outcomes after pelvic radiation for early-stage endometrial cancer. Journal of clinical oncology: 
official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(31):3951-6.
43. Creutzberg CL, Nout RA, Lybeert ML, Warlam-Rodenhuis CC, Jobsen JJ, Mens JW, et al. Fifteen-
year radiotherapy outcomes of the randomized PORTEC-1 trial for endometrial carcinoma. 
International journal of radiation oncology, biology, physics. 2011;81(4):e631-8.
Capítulo 22 • CÂNCER DE ENDOMÉTRIO 329
44. Nout RA, van de Poll-Franse LV, Lybeert ML, Warlam-Rodenhuis CC, Jobsen JJ, Mens JW, et al. 
Long-term outcome and quality of life of patients with endometrial carcinoma treated with or 
without pelvic radiotherapy in the post operative radiation therapy in endometrial carcinoma 
1 (PORTEC-1) trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of 
Clinical Oncology. 2011;29(13):1692-700.
45. Blake P, Swart AM, Orton J, Kitchener H, Whelan T, Lukka H, et al. Adjuvant external beam 
radiotherapy in the treatment of endometrial cancer (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 
randomised trials): pooled trial results, systematic review, and meta-analysis. Lancet (London, 
England). 2009;373(9658):137-46.
46. Pearcey RG, Petereit DG. Post-operative high dose rate brachytherapy in patients with low to 
intermediate risk endometrial cancer. Radiotherapy and oncology : journal of the European 
Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2000;56(1):17-22.
47. Chadha M, Nanavati PJ, Liu P, Fanning J, Jacobs A. Patterns of failure in endometrial carcinoma 
stage IB grade 3 and IC patients treated with postoperative vaginal vault brachytherapy. 
Gynecol Oncol. 1999;75(1):103-7.
48. Anderson JM, Stea B, Hallum AV, Rogoff E, Childers J. High-dose-rate postoperative vaginal 
cuff irradiation alone for stage IB and IC endometrial cancer. International journal of radiation 
oncology, biology, physics. 2000;46(2):417-25.
49. Rittenberg PV, Lotocki RJ, Heywood MS, Jones KD, Krepart GV. High-risk surgical stage 
1 endometrial cancer: outcomes with vault brachytherapy alone. Gynecol Oncol. 
2003;89(2):288-94.
50. Weiss E, Hirnle P, Arnold-Bofinger H, Hess CF, Bamberg M. Adjuvant vaginal high-dose-rate 
afterloading alone in endometrial carcinoma: patterns of relapse and side effects following 
low-dose therapy. Gynecol Oncol. 1998;71(1):72-6.
51. Townamchai K, Lee L, Viswanathan AN. A novel low dose fractionation regimen for adjuvant 
vaginal brachytherapy in early stage endometrioid endometrial cancer. Gynecol Oncol. 
2012;127(2):351-5.
52. Nout RA, Smit VT, Putter H, Jurgenliemk-Schulz IM, Jobsen JJ, Lutgens LC, et al. Vaginal 
brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer 
of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomised trial. Lancet 
(London, England). 2010;375(9717):816-23.
53. Klopp A, Smith BD, Alektiar K, Cabrera A, Damato AL, Erickson B, et al. The role of postoperative 
radiation therapy for endometrial cancer: Executive summary of an American Society for 
Radiation Oncology evidence-based guideline. Pract Radiat Oncol. 2014;4(3):137-44.
54. Fleming CLCaGF. Endometrial Cancer. In: Tepper G, editor. Clinical Radiation Oncology: Elsevier. 
p. 1203-29.
55. Greven KM, Randall M, Fanning J, Bahktar M, Duray P, Peters A, et al. Patterns of failure in 
patients with stage I, grade 3 carcinoma of the endometrium. International journal of radiation 
oncology, biology, physics. 1990;19(3):529-34.
56. Mangili G, De Marzi P, Beatrice S, Rabaiotti E, Vigano R, Frigerio L, et al. Paclitaxel and concomitant 
radiotherapy in high-risk endometrial cancer patients: preliminary findings. BMC Cancer. 
2006;6:198.
57. Randall ME, Filiaci VL, Muss H, Spirtos NM, Mannel RS, Fowler J, et al. Randomized phase III trial 
of whole-abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced 
endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. Journal of clinical oncology : 
official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2006;24(1):36-44.
58. Bruzzone M, Miglietta L, Franzone P, Gadducci A, Boccardo F. Combined treatment with 
chemotherapy and radiotherapy in high-risk FIGO stage III-IV endometrial cancer patients. 
Gynecol Oncol. 2004;93(2):345-52.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS330
59. Martinez A, Schray M, Podratz K, Stanhope R, Malkasian G. Postoperative whole abdomino-
pelvic irradiation for patients with high risk endometrial cancer. International journal of 
radiation oncology, biology, physics. 1989;17(2):371-7.
60. Gibbons S, Martinez A, Schray M, Podratz K, Stanhope R, Garton G, et al. Adjuvant whole 
abdominopelvic irradiation for high risk endometrial carcinoma. International journal of 
radiation oncology, biology, physics. 1991;21(4):1019-25.
61. Landgren RC, Fletcher GH, Delclos L, Wharton JT. Irradiation of endometrial cancer in patients 
with medical contraindication to surgery or with unresectable lesions. AJR Am J Roentgenol. 
1976;126(1):148-54.
62. Greven KM, Curran WJ, Jr., Whittington R, Fanning J, Randall ME, Wilder J, et al. Analysis of failure 
patterns in stage III endometrial carcinoma and therapeutic implications. International journal 
of radiation oncology, biology, physics. 1989;17(1):35-9.
63. Hogberg T, Signorelli M, de Oliveira CF, Fossati R, Lissoni AA, Sorbe B, et al. Sequential adjuvant 
chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer--results from two randomised studies. 
European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2010;46(13):2422-31.
64. de Boer SM, Powell ME, Mileshkin L, Katsaros D, Bessette P, Haie-Meder C, et al. Adjuvant 
chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for women withhigh-risk endometrial cancer 
(PORTEC-3): final results of an international, open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. 
The Lancet Oncology. 2018;19(3):295-309.
65. Galaal K, Al Moundhri M, Bryant A, Lopes AD, Lawrie TA. Adjuvant chemotherapy for advanced 
endometrial cancer. The Cochrane database of systematic reviews. 2014(5):CD010681.
66. Fleming GF, Filiaci VL, Bentley RC, Herzog T, Sorosky J, Vaccarello L, et al. Phase III randomized 
trial of doxorubicin + cisplatin versus doxorubicin + 24-h paclitaxel + filgrastim in endometrial 
carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Annals of oncology : official journal of the 
European Society for Medical Oncology. 2004;15(8):1173-8.
67. Homesley HD, Filiaci V, Gibbons SK, Long HJ, Cella D, Spirtos NM, et al. A randomized phase III 
trial in advanced endometrial carcinoma of surgery and volume directed radiation followed 
by cisplatin and doxorubicin with or without paclitaxel: A Gynecologic Oncology Group study. 
Gynecol Oncol. 2009;112(3):543-52.
68. Miller D, Filiaci V, Fleming G, Mannel R, Cohn D, Matsumoto T, et al. Late-Breaking Abstract 1: 
Randomized phase III noninferiority trial of first line chemotherapy for metastatic or recurrent 
endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecologic Oncology. 
2012;125(3):771.
69. Jereczek-Fossa B, Badzio A, Jassem J. Recurrent endometrial cancer after surgery alone: 
results of salvage radiotherapy. International journal of radiation oncology, biology, physics. 
2000;48(2):405-13.
70. Jhingran A, Burke TW, Eifel PJ. Definitive radiotherapy for patients with isolated vaginal 
recurrence of endometrial carcinoma after hysterectomy. International journal of radiation 
oncology, biology, physics. 2003;56(5):1366-72.
71. Fleming GF. Systemic therapy for advanced or recurrent endometrial carcinoma. Current 
oncology reports. 1999;1(1):47-53.
72. Hoskins PJ, Swenerton KD, Pike JA, Wong F, Lim P, Acquino-Parsons C, et al. Paclitaxel and 
carboplatin, alone or with irradiation, in advanced or recurrent endometrial cancer: a phase II 
study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 
2001;19(20):4048-53.
73. Matoda M, Omatsu K, Yamamoto A, Nomura H, Tanigawa T, Kawamata Y, et al. Importance of 
platinum-free interval in second-line chemotherapy for advanced or recurrent endometrial 
cancer. Eur J Gynaecol Oncol. 2014;35(3):224-9.
Capítulo 22 • CÂNCER DE ENDOMÉTRIO 331
74. Moore KN, Tian C, McMeekin DS, Thigpen JT, Randall ME, Gallion HH. Does the progression-free 
interval after primary chemotherapy predict survival after salvage chemotherapy in advanced 
and recurrent endometrial cancer?: a Gynecologic Oncology Group ancillary data analysis. 
Cancer. 2010;116(23):5407-14.
75. Group GO. Carboplatin and Paclitaxel With or Without Cisplatin and Radiation Therapy in 
Treating Patients With Stage I, Stage II, Stage III, or Stage IVA Endometrial Cancer [Available 
from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00942357.
76. Sutton GP, Blessing JA, DeMars LR, Moore D, Burke TW, Grendys EC. A phase II Gynecologic 
Oncology Group trial of ifosfamide and mesna in advanced or recurrent adenocarcinoma of 
the endometrium. Gynecol Oncol. 1996;63(1):25-7.
77. Homesley HD, Blessing JA, Sorosky J, Reid G, Look KY. Phase II trial of liposomal doxorubicin at 
40 mg/m(2) every 4 weeks in endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. 
Gynecol Oncol. 2005;98(2):294-8.
78. Lincoln S, Blessing JA, Lee RB, Rocereto TF. Activity of paclitaxel as second-line chemotherapy 
in endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 
2003;88(3):277-81.
79. Moore DH, Blessing JA, Dunton C, Buller RE, Reid GC. Dactinomycin in the treatment of 
recurrent or persistent endometrial carcinoma: A Phase II study of the Gynecologic Oncology 
Group. Gynecol Oncol. 1999;75(3):473-5.
80. Muggia FM, Blessing JA, Sorosky J, Reid GC. Phase II trial of the pegylated liposomal doxorubicin 
in previously treated metastatic endometrial cancer: a Gynecologic Oncology Group study. 
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 
2002;20(9):2360-4.
81. Miller DS, Blessing JA, Lentz SS, Waggoner SE. A phase II trial of topotecan in patients with 
advanced, persistent, or recurrent endometrial carcinoma: a gynecologic oncology group 
study. Gynecol Oncol. 2002;87(3):247-51.
82. Fracasso PM, Blessing JA, Molpus KL, Adler LM, Sorosky JI, Rose PG. Phase II study of oxaliplatin 
as second-line chemotherapy in endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group 
study. Gynecol Oncol. 2006;103(2):523-6.
83. Garcia AA, Blessing JA, Nolte S, Mannel RS. A phase II evaluation of weekly docetaxel in the 
treatment of recurrent or persistent endometrial carcinoma: a study by the Gynecologic 
Oncology Group. Gynecol Oncol. 2008;111(1):22-6.
84. Kokka F, Brockbank E, Oram D, Gallagher C, Bryant A. Hormonal therapy in advanced or recurrent 
endometrial cancer. The Cochrane database of systematic reviews. 2010(12):CD007926.
85. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. PD-1 Blockade in 
Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. The New England journal of medicine. 
2015;372(26):2509-20.
86. Mills AM, Liou S, Ford JM, Berek JS, Pai RK, Longacre TA. Lynch syndrome screening should be 
considered for all patients with newly diagnosed endometrial cancer. The American journal of 
surgical pathology. 2014;38(11):1501-9.
87. Rose PG, Ali S, Moslemi-Kebria M, Simpkins F. Paclitaxel, Carboplatin, and Bevacizumab in 
Advanced and Recurrent Endometrial Carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2017;27(3):452-8.
88. Slomovitz BM, Jiang Y, Yates MS, Soliman PT, Johnston T, Nowakowski M, et al. Phase II study of 
everolimus and letrozole in patients with recurrent endometrial carcinoma. Journal of clinical 
oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2015;33(8):930-6.
DIRETRIZES ONCOLÓGICAS332
89. Shannon Neville Westin JKL, Rochelle A Williams, Christopher J. Shepherd, Wolfram 
Brugger, Elizabeth J. Pease, Pamela T. Soliman, Michael M. Frumovitz, Charles F. Levenback, 
Anil Sood, Larissa Meyer, Stacy L. Moulder, Vicente Valero, Sadia Saleem, Anna Marie 
Rodriguez, Annies Cyriac, Laverne Engerman, Christine Samuel, Gordon B. Mills, Robert 
L. Coleman; , editor Phase I trial of olaparib (PARP inhibitor) and vistusertib (mTORC1/2 
inhibitor) in recurrent endometrial, ovarian and triple negative breast cancer. 2018 ASCO 
Annual Meeting; 2018; Chicago.
90. Meireles CG, Pereira SA, Valadares LP, Rego DF, Simeoni LA, Guerra ENS, et al. Effects of 
metformin on endometrial cancer: Systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol. 
2017;147(1):167-80.
	22