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CASO 6 Ernesto, 60 anos, hipertenso desde os 40 anos de idade, antecipa a sua consulta com o cardiologista. Ele está muito incomodado com um inchaço nas pernas, com sensação de peso, que apareceu no último mês. Faz uso de losartana, hidroclorotiazida e amlodipina. Queixa-se também de ter engordado 3kg este mês, mesmo comendo pouco. O irmão dele fazia hemodiálise e ele indaga ao médico se está indo pelo mesmo caminho. TERMOS DESCONHECIDOS: - Hidroclorotiazida - Amlodipina OBJETIVOS: 1. Pesquisar os termos desconhecidos. 2. Descrever a fisiopatologia do edema. 3. Descrever a sequência semiológica para investigar o edema. - Exame físico - Perguntas para auxiliar na formulação da hipótese diagnóstica 4. Hipóteses diagnósticas / Diagnóstico diferencial. - Exames relacionados às hipóteses diagnósticas 5. Relacionar o edema a possíveis problemas renais. Hidroclorotiazida → medicamento diurético com longo tempo de ação, sendo eficaz na redução da pressão arterial a longo prazo. Aumenta a excreção de sódio pelos rins. Amlodipina → esse medicamento também atua no controle da hipertensão arterial, porém o faz por meio do bloqueio da entrada de íons de cálcio nas células musculares dos vasos sanguíneos. Esse bloqueio dos canais de cálcio provoca um relaxamento dos vasos sanguíneos, que, por sua vez, causa uma vasodilatação e redução da resistência vascular periférica, levando à redução da pressão arterial. FISIOPATOLOGIA DO EDEMA 1. Conceito A priori, é necessário entender que o edema consiste no acúmulo de líquido no espaço intersticial, sendo resultante, portanto, da quebra de mecanismos que controlam a distribuição do volume de líquido no espaço intersticial. Essa desregulação pode ser localizada (envolvendo apenas o fluxo capilar local) ou generalizada (alteração do volume total de líquido corporal total e do mecanismo que o controla). 2. Fisiopatologia ➔ Equilíbrio de Starling ◆ Em condições fisiológicas, a pressão hidrostática na extremidade arteriolar do leito capilar é maior que a pressão oncótica do plasma. Ou seja, há mais saída de líquido do vaso para o espaço intersticial; Amanda Kuroishi ◆ Em contrapartida, a saída do fluido intravascular faz com que haja uma concentração de proteínas intra capilares, aumentando a pressão oncótica. Consequentemente, na extremidade venosa há retorno de líquido intersticial para o vaso; ◆ O excesso de líquido intersticial é drenado pelos vasos linfáticos; ➔ Em caso de alterações neste equilíbrio: edema; ◆ Edema localizado: ocorre em território capilar restrito; ◆ Grandes edemas: em geral envolvem alterações no controle do volume extracelular e retenção de água e sódio associada ao aumento do peso corporal; ➔ Adicionalmente, a depender do local e dos demais sistemas envolvidos nesse desequilíbrio, o edema será classificado em cardíaco, renal, cirrótico ou nutricional; ➔ Papel dos rins: detectam informações sobre o volume extracelular e enviam-nas ao SNC por meio de aferências nervosas. Adicionalmente, efetuam o balanço entre sódio e água; ➔ Outro mecanismo importante é o do volume de sangue que preenche o compartimento arterial. A redução do volume de sangue arterial (seja por redução do débito cardíaco ou por vasodilatação sistêmica) ativa os mecanismos de controle de volume no sentido da retenção renal de água e sódio. 3. Aspectos semiotécnicos ➔ Primeiro, é essencial se ater à história clínica sugestiva de edema; ➔ Depois, exame físico cuidado é primordial; ◆ Aferição sequencial do peso corporal (já que aumento do peso é um dado sugestivo); Amanda Kuroishi ◆ Sinal de cacifo ou de godet: comprimir a região pré-tibial com o polegar por cerca de 10 s para observar a formação de depressão: ● Profundidade: pode ser comparada com escala de cruzes, sendo ++++ a intensidade máxima na qual a depressão é maior ou igual a uma polpa digital; ● Tempo: caso a depressão desapareça em até 15 s, suspeita-se de baixa pressão oncótica (hipoalbuminemia). Tempos maiores são sugestivos de edema secundário ao aumento da pressão hidrostática; ● OBS) Em pacientes acamados, edema mais intenso na região sacral. 4. Síndromes dos grandes edemas a. Edema renal (edema palpebral matinal, edema de membros inferiores vespertino pois se exacerba com o passar das horas, edema mole, inelástico, indolor e pele adjacente mantém temperatura normal ou discretamente reduzida) ➔ Edema nefrítico: ◆ Edema, hematúria e hipertensão (sem proteinúria importante); ◆ Causado por uma redução da taxa de filtração glomerular (TFG), que faz com que ocorra também a diminuição da carga filtrada de sódio (já que eles ainda são reabsorvidos no túbulo distal). Assim, diminui a excreção renal de sódio e ocorre a retenção de sódio (e também água, seguindo o princípio do equilíbrio osmótico); ◆ Pode ser discreta (creatinina sérica normal) ou grave (anúria); ◆ A restrição dietética de NaCl pode ajudar a prevenir edema, já que o ingestão baixa seria equilibrada com a baixa excreção; ◆ Em contrapartida, o consumo excessivo de sódio resulta em retenção de sódio e expansão do volume do espaço extracelular, havendo edema e hipertensão arterial; ◆ Em resumo, esse tipo de edema cursa com a associação entre: redução da TFG, redução na carga excretada de sódio e aporte de sódio na dieta; ◆ Edema discreto ou moderado. ➔ Edema nefrótico: ◆ Resultante de 3 fatores: retenção renal de sódio, hipoalbuminemia com redução na pressão oncótica (de entrada) no plasma e maior permeabilidade capilar; Amanda Kuroishi ● Retenção renal de sódio → maior reabsorção de sódio nos segmentos tubulares mais distais (maior expressão da sódio-potássio-ATPase) ● Hipoalbuminemia → há aumento da permeabilidade glomerular às macromoléculas, fazendo com que haja filtração em grandes quantidades das proteínas plasmáticas e perda na urina (proteinúria = urina espumosa); ◆ Cursa com a síndrome nefrótica; ◆ Edema generalizado intenso e extenso, com derrames cavitários. b. Edema cardíaco ➔ Decorrente da queda do débito cardíaco pela falência do miocárdio, resultando em aumento da pressão venosa sistêmica e diminuição do volume de sangue do compartimento arterial; ➔ São os receptores de volume e pressão situados nos átrios, VE, arco aórtico, seio carotídeo e arteríola aferente renal os principais controladores da volemia. Eles que enviarão sinais ao SNC, que modulará respostas pelo SN simpático e pela liberação não osmótica do hormônio antidiurético ➔ Simultaneamente, as células musculares cardíacas do átrio e dos ventrículos, produzem e liberam peptídeos vasodilatadores e natriuréticos; ➔ O aumento da pressão venosa, faz com que a extremidade venosa dos capilares tenha uma força hidrostática intravascular (de saída), maior do que a oncótica plasmática, de modo que acumule líquido no interstício; ➔ Aspectos clínicos: ◆ Edema vespertino (pressão venosa elevada que se acentua com a ortostase no decorrer do dia); Amanda Kuroishi ◆ Em um paciente com edema generalizado, o diagnóstico de IC é realizado quando há história de dispneia progressiva, que se inicia com grandes esforços e culmina com ortopneia (deitado); episódios de dispneia paroxística noturna; queixas de nictúria (urina mais acentuada à noite), hemoptise (tosse com sangue), tosse ou cianose; antecedentes pessoais de doenças cardíacas (Chagas, doença isquêmica do miocárdio, miocardiopatias, hipertensão arterial e febre reumática, dentre muitas outras) e achados do exame físico (taquicardia com ritmo de galope, terceira bulha, desvio do ictus cordis, estase jugular, estertores pulmonares crepitantes, derrame pleural e hepatomegalia); ◆ Edema generalizado, predominando nos membros inferiores, mole, inelástico, indolor e pela adjacente lisa e brilhante. c. Edema cirrótico ➔ A cirrose afeta a função hepática pois: ◆ Causa lesões no hepatócito (necrose, proliferação) que comprometem a síntese de albumina (hipoalbuminemia reduz a pressão oncótica/de entrada do plasma); ◆ Causa hipertensão portal, a qual, devido à dificuldade de trânsito venoso pelo fígado,faz com que o sangue, buscando rotas, force uma circulação colateral. Essa resulta no aprisionamento de sangue no território mesentérico e consequentemente prejudica o enchimento vascular arterial (ativa SN simpático = retenção de água e sal); ◆ Forma shunts arteriovenosos que resultam na redução do volume sanguíneo arterial pelo aumento do território vascular a ser preenchido = retenção renal de sódio e água (pode desenvolver oligoanúria); ➔ Achado clínico: ascite decorrente da transudação líquida para a cavidade peritoneal. ➔ Edema generalizado, quase sempre discreto (+ a ++), predomina nos membros inferiores, mole, inelástico e indolor. OBS) No edema então, tem-se em comum o tratamento pelo uso de diuréticos. São exceções: hipotireoidismo (edema duro - mixedema - alterações das glicosaminoglicanas no interstício - trata com reposição de hormônios tireoidianos) e desnutrição proteica (Kwashiorkor - hipoalbuminemia - tratamento nutricional - edema inelástico, indolor e não costuma ser de grande intensidade). Amanda Kuroishi OBS2) Qualquer que seja o edema, sempre há participação de dois ou mais mecanismos, com predomínio de um, mas a retenção de sódio e água é importante em todo edema generalizado. OBS3) O edema alérgico acompanha fenômenos angioneuróticos e é formado por aumento da permeabilidade capilar (histamina e cininas que permitem a passagem de água para o interstício entre as células). Edema geralmente restrito a determinadas áreas, instalação súbita e rápida, pele lisa e brilhante com temperatura aumentada e coloração avermelhada, edema mole e elástico. OBS4) O edema medicamentoso tem como causa principal a retenção de sódio, predomina nos membros inferiores, mas pode ser facial quando mais intenso. OBS5) Há ainda o edema pré-menstrual, que surge na semana antecedente à menstruação, e o edema na gravidez (membros inferiores e decorrente de alterações renais e hormonais). SEQUÊNCIA SEMIOLÓGICA NA INVESTIGAÇÃO DO EDEMA 1. Anamnese → indagar sobre o tempo de duração, localização e evolução; 2. Exame físico → investigar localização e distribuição, intensidade, consistência, elasticidade, temperatura da pele circunjacente, sensibilidade da pele circunjacente e outras alterações da pele adjacente; ● Localização e distribuição: verificar se o edema é localizado (restrito a um segmento do corpo) ou generalizado (diagnóstico por exclusão de não ser localizado); ○ OBS: o edema de membros inferiores é mais comum, porém é essencial investigar face (regiões sub palpebrais) e região pré-sacra (principalmente em acamados, recém-natos e lactentes); ● Intensidade: comprimir com a polpa digital do polegar ou do indicador no encontro a uma estrutura rígida subjacente à área em exame. Retirando o dedo, verificar a profundidade da fóvea em cruzes (+ a ++++); ○ OBS: outras técnicas consistem em pesar o paciente diariamente 1 vez ao dia pela manhã ou à noite, sendo que variações acentuadas servem de alerta (todo paciente que apresenta edema deve ser pesado diariamente), e medir o perímetro da região edemaciada, comparando um lado com outro em dias sucessivos; ● Consistência: pela mesma técnica da intensidade, verificar o grau de resistência e classificar o edema em ○ Edema mole: facilmente depressível, retenção de duração não muito longa, tecido subcutâneo infiltrado de água; ○ Edema duro: maior resistência para a formação da fóvea, proliferação fibroblástica de edemas de longa duração ou que foram acompanhados de repetidos surtos inflamatórios (ex: elefantíase); ● Elasticidade: avaliar pela sensação pelo dedo que comprime e observando o retorno da pele após a compressão, podendo haver dois tipos ○ Edema elástico: pele retorna imediatamente (típico de edemas inflamatórios); Amanda Kuroishi ○ Edema inelástico: retorno da pele demorado; ● Temperatura da pele circunjacente: avaliar com o dorso dos dedos ou as costas das mãos e comparar com a pele da região vizinha e homóloga, sendo que ○ Temperatura normal (sem especificidade); ○ Pele quente: edema inflamatório; ○ Pele fria: comprometimento da irrigação sanguínea da área; ● Sensibilidade da pele circunjacente: digitopressão que pode gerar dor ou não, sendo que o edema doloroso é o inflamatório; ● Outras alterações da pele adjacente: ○ Mudança de coloração: palidez (edemas acompanhados de transtorno de irrigação sanguínea), cianose (perturbação venosa localizada ou cianose central ou mista) ou vermelhidão (processo inflamatório); ○ Textura e espessura da pele: lisa e brilhante indica edema recente e intenso, espessa em edema de longa duração e pele enrugada quando o edema está sendo eliminado. EDEMA LOCALIZADO - Varizes: edema varicoso localizado nos membros inferiores, preponderante em uma ou outra perna, acentua em posição em pé, não muito intenso (+ a ++), consistência inicialmente mole mas vai endurecendo, inelástico, alteração gradual da cor da pele (até ficar castanha ou mais escura) e da espessura e textura, já que vai ficando mais grosseira. Mecanismo de aumento da pressão hidrostática por insuficiência valvar das veias ou oclusão de vasos; - Trombose venosa: edema mole, intenso, pele pálida, pode ficar cianótica. Mesmo mecanismo do varicoso; - Flebite: decorre da inflamação, que aumenta a permeabilidade capilar e das alterações prévias. É localizado, de intensidade leve a mediana (+ a ++), elástico, doloroso, pele adjacente lisa, brilhante, vermelha e quente; - Postural: ocorre nos membros inferiores quando as pessoas permanecem longos períodos em pé ou com a perna pendente, decorrente do aumento da pressão hidrostática, é localizado, discreto, mole, indolor e desaparece na posição deitada; - Linfedema: edema das afecções dos vasos linfáticos obstruídos, edema localizado, duro, inelástico e indolor, com alterações da textura e espessura da pele (grossa e áspera). Pode dar elefantíase; - Mixedema: Edema por hipofunção tireoidiana, ocorre por deposição de substância mucopolissacarídeo (glicoproteínas) no espaço intersticial e secundariamente causa retenção de água. Edema pouco depressível, inelástico, não muito intenso, pele com alterações do hipotireoidismo. HIPÓTESES DIAGNÓSTICAS / DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL A partir do caso, tiramos que se trata de um paciente idoso (60 anos) com histórico de hipertensão há 20 anos e que, no último mês, apresentou um possível edema generalizado (devido ao ganho de 3 kg sem outra causa aparente e sensação de “peso” acompanhada de edema de membros inferiores). Tem na história familiar conhecida um irmão que faz hemodiálise (insuficiência renal). A. Insuficiência / doença renal crônica Amanda Kuroishi ➔ Definida por lesão renal caracterizada por alterações estruturais ou funcionais dos rins com ou sem redução da taxa de filtração glomerular (TFG), manifestadas por alterações patológicas ou indícios de lesão renal em exames de sangue, de urina ou de imagens; ➔ Possui quatro fases: lesão renal, lesão renal leve, lesão renal moderada e lesão renal avançada; ➔ Principais fatores de risco: hipertensão arterial, diabetes, histórico familiar, idade superior a anos, inflamação dos rins, predisposição genética, uso indiscriminado de analgésicos e antiinflamatórios; ➔ Fisiopatologicamente, o rim torna-se incapaz de excretar produtos de degradação do corpo, de modo que substâncias que seriam eliminadas na urina passam a se acumular nos líquidos corporais. Nesse sentido, é notável a diminuição do ritmo de filtração glomerular. Adicionalmente, há disfunções no controle do equilíbrio hidroeletrolítico e ácido-base; ➔ O diagnóstico é sindrômico, sendo que as fases iniciais possuem sintomas inespecíficos, tais como: poliúria, fadiga, prurido, hipertensão, anorexia, edema, cãibras, sonolência e náuseas. Já nas formas avançadas, a excreção deficiente de produtos tóxicos do meio interno, associada a uma superprodução delas, acarreta em alterações dos demais órgãos e tecidos, causando alterações ósseas, cardíacas, hipertensão e alterações da acuidade mental e ritmo do sono, mau hálito, ureia cristalizadano suor que forma um pó branco sobre a pele; ◆ Perda leve a moderada: noctúria (vontade de urinar frequente à noite); ◆ Moderada a grave: cansaço, perda da capacidade mental, perda de apetite, dificuldade de respirar, náuseas, vômitos, gosto desagradável na boca, hematomas persistentes; ◆ Grave: espasmos musculares, fraqueza muscular, dor, cãibra, formigamento, perda de sensibilidade em partes, encefalopatia, letargia, convulsões; ◆ Em associação com insuficiência cardíaca: falta de ar, edema de membros inferiores; ➔ Causas mais comuns: nefropatia diabética, hipertensão e glomerulonefrite primária; ➔ Os rins disfuncionais além de não poderem excretar sal e água, gerando uma sobrecarga de volume e salina, também produzem hormônios que aumentam a pressão arterial; ➔ Exames ◆ Sangue e urina: uréia e creatinina aumentadas, sangue mais acídico, cálcio e calcitriol diminuem, aumento do fosfato de do hormônio da paratireóide, hemoglobina diminuída, potássio pode aumentar; ◆ US: verificar tamanho dos rins (pequenos e com cicatrizes); ◆ Biópsia: remove-se amostra do tecido do rim; ➔ Tratamento: ◆ Medicamentos e medidas nutricionais ◆ Diálise ou transplante renal ◆ Tratar doenças concomitantes B. Insuficiência cardíaca congestiva Amanda Kuroishi ➔ Consiste na incapacidade do coração em bombear quantidades de sangue adequadas para os órgãos e sistemas do corpo; ➔ Fisiopatologia: fraqueza ou rigidez da musculatura cardíaca, prejudicando a contração e o relaxamento cardíacos; ➔ Causas: ◆ Cardíacas: doença arterial coronariana (reduz o fluxo sanguíneo rico em oxigênio para o miocárdio que, sem essa substância, não contrai normalmente / pode evoluir com infarto também, de modo que a área infartada não se contraia mais), medicamentos, toxinas (álcool, por exemplo), valvulopatias, miocardite (inflamação do músculo cardíaco que impede sua capacidade de bombeamento); ◆ Não cardíacas: ● Hipertensão arterial não tratada: o coração é submetido a maiores esforços, já que é necessário um bombeamento contra a alta pressão arterial. Progressivamente as paredes cardíacas vão se tornando mais espessas e rígidas, impedindo o bombeamento adequado; ● Envelhecimento: tendência das paredes cardíacas ao enrijecimento; ● Diabetes ● Obesidade ● Insuficiência renal: a incapacidade dos rins em eliminar o excesso de líquido da corrente sanguínea aumenta o volume de sangue, forçando o coração a um maior bombeamento; ➔ Sintomas iniciais incluem falta de ar e fadiga, mas que podem evoluir para edema de pulmão, abdome e membros inferiores; ➔ O edema nesse caso é decorrente do acúmulo de sangue no lado direito do coração. Os locais de acúmulo, então, variam de acordo com a posição do paciente: em pé, edema de membros inferiores, ao passo que, deitado, edema da região lombar. Grandes quantidades também podem gerar edema de abdome e, no fígado ou no estômago, náuseas e perda de apetite podem aparecer. ➔ Exames: mediante sintomas sugestivos ◆ Exame físico geral: pulsação fraca, redução da pressão arterial, sons cardíacos anormais, sopros, acúmulo de líquido nos pulmões verificado com estetoscópio, veias do pescoço inchadas, aumento do fígado e inchado de abdome e pernas; ◆ Outros: radiografia de tórax, eletrocardiograma (ECG), ecocardiograma, exame de sangue para medir peptídeos natriuréticos (aumentados). OBS. No caso de insuficiência cardíaca, o fluxo sanguíneo reduzido gera um mecanismo renal compensatório de reter sal e água, o que ajuda a aumentar o volume de sangue e manter a pressão sanguínea. Em contrapartida, esse aumento também eleva o volume a ser bombeado e, consequentemente, força o músculo cardíaco já debilitado. Paralelamente, a retenção de sal e água pode agravar os edemas já em desenvolvimento. C. Insuficiência venosa ➔ Decorrem do mau funcionamento das válvulas resultando na dificuldade do sangue em retornar ao coração; Amanda Kuroishi ➔ Fatores de risco: tendência familiar (relação genética), obesidade, sedentarismo, anticoncepcionais, trabalho em pé, idade (idades avançadas com maior predisposição), tabagismo, trombose venosa (coágulos nas veias profundas); ➔ Sintomas: dor e inchaço, fadiga, calor nas pernas, cãibras, formigamento, prurido nos membros inferiores, descamação da pele da região; ➔ Exames: US com Doppler (depois do diagnóstico clínico). D. Cirrose hepática ➔ Caracterizada pela substituição do tecido hepático por tecido fibroso, bloqueando o fluxo sanguíneo através do órgãos; ➔ Causas: hepatites B e C, depósitos de gordura no fígado (esteatose) e ingestão excessiva de álcool; ➔ Os sintomas evoluem em concomitância com a evolução de áreas de fibrose; ◆ Iniciais: fadiga, perda de apetite, náusea, fraqueza, perda de peso; ◆ Agudos: ● Edema de membros inferiores e ascite (acúmulo de líquido na cavidade abdominal) decorrentes da perda da capacidade hepática de produzir albumina; ● Prurido em razão dos produtos da bile depositados na pele; ● Sangramentos decorrentes da diminuição da produção de proteínas envolvidas na coagulação; ● Icterícia resultante da incapacidade hepática em processar e eliminar as bilirrubinas; ● Hipertensão portal, varizes de esôfago… ➔ Diagnóstico: ◆ Exame físico: aumento e endurecimento do fígado; ◆ Exames de imagem ◆ Biópsia hepática ◆ Testes de coagulação, hemograma completo e testes sorológicos para diagnóstico de causas virais (hepatites B e C); ◆ Nos testes laboratoriais, ALT e AST elevados e níveis baixos de albumina sérica. E. Elefantíase (filariose) ➔ Doença parasitária transmitida pela picada do mosquito Culex infectado com larvas do verme nematoide Wuchereria Bancrofti; ➔ Sintomas: ◆ É característico o aparecimento de edema nos membros, seios e bolsa escrotal, além de aumento do testículo; ◆ Na filariose inflamatória aguda, 4 a 7 dias de episódios de febre e linfonodos com linfangite ➔ Diagnóstico: exame direto em lâmina, testes imunológicos (detectam anticorpos para IgG1 e IgG4 anti filarióide), ultrassonografia (filárias no canais linfáticos), teste do antígeno, PCR; ➔ Em geral, a transmissão demanda longa permanência em áreas endêmicas (Recife, Olinda). Amanda Kuroishi REFERÊNCIAS: MARTINEZ, José Baddini; DANTAS, Márcio; VOLTARELLI, Júlio César. Semiologia geral e especializada - 1. ed. Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2013. MD.SAÚDE. Cardiologia. Disponível em: https://www.mdsaude.com/bulas/anlodipino-amlodipina/ MD. Saúde. Bulas. Disponível em: https://www.mdsaude.com/bulas/hidroclorotiazida/ PORTO, Celmo Celeno; PORTO, Arnaldo Lemos. Semiologia médica (sétima edição). Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. Hospital Português. Disponível em: https://www.hportugues.com.br/2012/03/insuficiencia-renal-cronica-pode-ser-prevenida/ Ribeiro, Rita de Cássia Helú Mendonça et al. Caracterização e etiologia da insuficiência renal crônica em unidade de nefrologia do interior do Estado de São Paulo. Acta Paulista de Enfermagem [online]. 2008, v. 21, n. spe [Acessado 17 Junho 2021] , pp. 207-211. Disponível em: https://doi.org/10.1590/S0103-21002008000500013 MANUAL MSD. Disponível em: https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-renais-e-urin%C3%A1rios/insuf ici%C3%AAncia-renal/doen%C3%A7a-renal-cr%C3%B4nica-drc BORTOLOTTO, Luiz Aparecido. Hipertensão arterial e insuficiência renal crônica. Revista Brasileira de Hipertensão. 2008. 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Disponível em: http://www.esadi.com.br/aparelho-digestivo/doenca/cirrose-hepatica/ Amanda Kuroishi https://www.mdsaude.com/bulas/anlodipino-amlodipina/ https://www.mdsaude.com/bulas/hidroclorotiazida/ https://www.hportugues.com.br/2012/03/insuficiencia-renal-cronica-pode-ser-prevenida/https://doi.org/10.1590/S0103-21002008000500013 https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-renais-e-urin%C3%A1rios/insufici%C3%AAncia-renal/doen%C3%A7a-renal-cr%C3%B4nica-drc https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-renais-e-urin%C3%A1rios/insufici%C3%AAncia-renal/doen%C3%A7a-renal-cr%C3%B4nica-drc http://departamentos.cardiol.br/dha/revista/15-3/09-hipertensao.pdf https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-do-cora%C3%A7%C3%A3o-e-dos-vasos-sangu%C3%ADneos/insufici%C3%AAncia-card%C3%ADaca/insufici%C3%AAncia-card%C3%ADaca-ic https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-do-cora%C3%A7%C3%A3o-e-dos-vasos-sangu%C3%ADneos/insufici%C3%AAncia-card%C3%ADaca/insufici%C3%AAncia-card%C3%ADaca-ic https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-do-cora%C3%A7%C3%A3o-e-dos-vasos-sangu%C3%ADneos/insufici%C3%AAncia-card%C3%ADaca/insufici%C3%AAncia-card%C3%ADaca-ic https://antigo.saude.gov.br/saude-de-a-z/filariose-linfatica http://www.esadi.com.br/aparelho-digestivo/doenca/cirrose-hepatica/
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