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BCM Digestão e Absorção de lipídeos e Lipoproteínas As áreas do trato digestório que irão digerir lipídios são: Boca: lipase lingual Estômago: lipase gástrica Duodeno: lipase pancreática DIGESTAO DUODENAL A produção da bile ocorre no fígado e seu armazenamento da vesícula biliar. Já o suco pancreático é produzido e secretado pelo pâncreas. SAIS BILIARES Os sais biliares são compostos anfipáticos que atuam como detergentes biológicos, convertendo as gorduras da dieta em micelas mistas de sais biliares e triacilgliceróis. Os sais biliares presentes na bile são responsáveis pela emulsificação de gorduras. As concentrações desses sais variam da bile hepática para a da vesícula biliar, sendo que esta apresenta concentração mais elevada de sais biliares. A bilirrubina está presente na bile para ser excretada. A degradação do colesterol leva a formação de ácido cólico e ácido quenodesoxicólico. Esses ácidos, ligados à glicina e taurina, respectivamente, levam a formação de ácidos biliares glico e tauroconjugados – ácidos biliares primários. Havendo digestão, esses ácidos serão liberados no duodeno e sofrem transformação pelas bactérias da microbiota enquanto agem e, assim, passem a ser classificados como secundários. A propriedade dos sais biliares de emulsificar gorduras se deve a seu caráter anfipático. ABSORÇÃO A formação de micelas aumenta muito a fração das moléculas de lipídeo acessíveis à ação das lipases hidrossolúveis no intestino, e a ação das lipases converte os triacilgliceróis em monoacilgliceróis (monoglicerídeos) e diacilgliceróis (diglicerídeos), ácidos graxos livres e glicerol. Uma vez dentro dos enterócitos, os monoacilgliceróis e os ácidos graxos movem-se para o retículo endoplasmático liso, onde se recombinam, formando triacilgliceróis. Os triacilgliceróis, então, combinam-se com colesterol e proteínas, formando grandes gotas, denominadas quilomícrons. Devido ao seu tamanho, os quilomícrons devem ser armazenados em vesículas secretoras pelo aparelho de Golgi. Os quilomícrons, então, deixam a célula por exocitose. O grande tamanho dos quilomícrons também impede que eles atravessem a membrana basal dos capilares. Em vez disso, os quilomícrons são absorvidos pelos capilares linfáticos, os vasos linfáticos das vilosidades. Os quilomícrons passam através do sistema linfático e, por fim, entram no sangue venoso logo antes que ele se direcione para o lado direito do coração. LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS Complexos esféricos que contém apolipoproteínas e lipídeos, como triglicerídeos, colesterol, fosfolipídeos e éster de colesterol, que tem a função de realizar o transporte de lipídeos através da circulação sanguínea. As apolipoproteínas introduzidas na superfície das lipoproteínas determinam seu destino metabólico através de interações com receptores celulares. Também servem como reguladores da atividade de enzimas envolvidas no transporte e distribuição de lipídeos. A captação celular das lipoproteínas é mediada pela ligação das apolipoproteínas aos receptores presentes nas membranas celulares. Há enzimas e proteínas que realizam a transferência de lipídeos dessas moléculas: Lipoproteínas lipase (LPL): presente na superfície das células endoteliais vasculares. Triglicerídeo lipase hepática (HTGL): presente na membrana plasmática do fígado. RECEPTORES DE LIPOPROTEÍNAS O receptor scavenger tipo A, ilustrado aqui, está presente em macrófagos e tem uma estrutura tipo colágeno. O receptor scavenger tipo BI participa no metabolismo das partículas de HDL. Enquanto o receptor apoB/E tem ligandos bem definidos, os receptores scavenger podem se ligar a várias moléculas diferentes. O receptor de LDL (principal receptor de lipoproteína), também conhecido como receptor de apoB/E, medeia a captação celular de partículas de LDL intactas. O receptor scavenger internaliza a LDL quimicamente modificada (p. ex., oxidada). Ambos os tipos de receptor atravessam as membranas celulares. A expressão do receptor de LDL é regulada pela concentração intracelular de colesterol, enquanto o receptor scavenger permanece não regulado. TRAJETO DO QUILOMÍCRON A molécula de quilomícron recebe Apo C-II e Apo E da molécula de HDL. CLASSIFICAÇÃO Lipoproteína Densidade Origem Principal componente Função Quilomícron Menos densa Enterócitos TG Transporte da dieta para os tecidos (principalmente triglicerídeos) VLDL Very low density lipoprotein Hepatócitos TG Transporte do fígado para os tecidos (principalmente triglicerídeos) IDL Intermediate density lipoprotein Lipoproteína transitória TG e colesterol Após a entrega de triglicerídeos para o adipócito e miócito, o VLDL é convertido em IDL LDL Low density lipoprotein Produzida pela remoção adicional de triglicerídeos da IDL Colesterol Transporta colesterol do fígado para os tecidos HDL High density lipoprotein Hepatócitos e enterócitos Proteínas Transporta colesterol dos tecidos de volta para o fígado Quanto maior o diâmetro das lipoproteínas, menor a sua densidade. LIPOPROTEÍNAS E O TRANSPORTE DE LIPÍDEOS Os quilomícrons se movem pelo sistema linfático até atingir a corrente sanguínea. Uma de suas apolipoproteínas, a apoC-II, ativa a enzima lipase proteica nos capilares dos miócitos, do tecido adiposo e da glândula mamária, permitindo a liberação de ácidos graxos (FFA) para esses tecidos. Os quilomícrons, portanto, transportam ácidos graxos da dieta para os tecidos onde eles serão consumidos ou armazenados como combustível. O que resta dos quilomícrons se move para o fígado e é absorvido por endocitose. Lá eles liberam seu colesterol e são degradados nos lisossomos. Essa via do colesterol da dieta até o fígado é definida como via exógena (setas azuis). Quando a dieta contém mais ácidos graxos e colesterol do que a quantidade necessária para uso imediato como combustível ou como precursores de outras moléculas, eles são convertidos em triacilgliceróis ou ésteres de colesterila no fígado e empacotados com apolipoproteínas específicas, formando as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL). O excesso de carboidratos na dieta também pode ser convertido em triacilgliceróis no fígado e exportado como VLDL. As VLDL são transportadas pelo sangue do fígado para o tecido adiposo. Nos capilares desses tecidos, a apoC-II novamente ativa a lipase lipoproteica, que catalisa a liberação de ácidos graxo a partir dos trigliceróis das VLDL. Os adipócitos absorvem esses ácidos graxos e os convertem novamente em trigliceróis, armazenando-os. Já os miócitos primeiramente oxidam esses ácidos graxos para obter energia. A perda de triacilgliceróis converte parte da VLDL em remanescentes de VLDL (também chamadas de lipoproteínas de densidade intermediária, IDL). A remoção adicional de triacilgliceróis da IDL (remanescentes) produz lipoproteínas de baixa densidade (LDL). Rica em colesterol e ésteres de colesterila e contendo apoB-100 como sua principal apolipoproteína, a LDL transporta colesterol para os tecidos extra-hepáticos, como músculo, glândulas suprarrenais e tecido adiposo. Esses tecidos têm receptores na membrana plasmática que reconhecem a apoB-100 e controlam a captação de colesterol e ésteres de colesterila. A LDL também entrega colesterol para os macrófagos, algumas vezes os convertendo As vias do metabolismo das lipoproteínas plasmáticas são: Via do transporte de combustível – via exógena: feita pelos quilomícrons e VLDL. Via do fluxo excedente – via endógena: via do metabolismo do LDL. Via do transporte reverso do colesterol. em células espumosas. A LDL não captada pelos tecidos periféricos retornam ao fígado onde são captados via receptores de LDL na membrana plasmática dos hepatócitos. O colesterol que entra no hepatócitopor essa via pode ser incorporado nas membranas, convertido em ácidos biliares ou reesterificados para armazenamento nas gotículas lipídicas citosólicas. Essa via, da formação de VLDL no fígado ao retorno de LDL para o fígado é a via endógena (setas vermelhas) do metabolismo e transporte do colesterol. A HDL tem origem no fígado e no intestino delgado como pequenas partículas ricas em proteína que contêm relativamente pouco colesterol e não contêm ésteres de colesterila. As HDL contêm principalmente apoA-I e outras apolipoproteínas. Elas contêm também a enzima lecitina-colesterol-aciltransferase (LCAT), que catalisa a formação de ésteres de colesterila a partir de lecitina (fosfatidilcolina) e de colesterol. A LCAT na superfície das partículas de HDL nascentes (recém- formadas) converte o colesterol e a fosfatidilcolina dos remanescentes do quilomícron e da VLDL encontradas na corrente sanguínea em ésteres de colesterila, dando início à formação do núcleo da HDL, transformando a HDL nascente em forma de disco em uma partícula de HDL madura de forma esférica. A HDL nascente também pode captar colesterol de células extra-hepáticas ricas em colesterol (inclusive de macrófagos e de células espumosas formadas a partir dele). A HDL madura então retorna ao fígado, onde o colesterol é descarregado por meio do receptor SR-BI. Parte dos ésteres de colesterila no HDL também pode ser transferida ao LDL pela proteína transportadora de éster de colesterila. O circuito da HDL é o transporte reverso do colesterol (setas roxas). A maior parte desse colesterol é convertido em sais biliares no fígado e armazenado na vesícula biliar. Quando uma refeição é ingerida, os sais biliares são excretados no intestino, onde ele dispersa pedaços macroscópicos de gordura em micelas microscópicas que podem ser atacadas pelas lipases. Os sais biliares são reabsorvidos pelo fígado e recirculam pela vesícula biliar na circulação êntero-hepática (setas verdes). TRANSPORTE REVERSO DE COLESTEROL A HDL é formada no fígado e no intestino como uma partícula discoide. Adquire o colesterol das membranas celulares através do transportador ABCA1. A LCAT associada à HDL esterifica o colesterol adquirido. Os ésteres de colesterol se movem para dentro da partícula, tornando-a esférica (HDL-3). A CETP facilita a troca de apolipoproteínas e ésteres de colesterol entre a HDL ABCA1- Transportador de colesterol LCAT- Lecitina Colesterol Acil- transferase CETP-Proteína de Transferência de Ésteres de Colesterol HTGL-Triglicerídeo Lipase Hepática e as lipoproteínas ricas em triglicerídios: este processo insere os ésteres de colesterol na via de transporte de combustível e é o principal modo de transporte reverso de colesterol em humanos. A HDL-3, que adquire triacilgliceróis durante a troca mediada pela CETP, aumenta mais o seu tamanho e se torna a HDL-2. Esta se liga ao receptor scavenger BI na membrana do hepatócito e transfere os seus ésteres de colesterol para o fígado. Após a transferência do colesterol, o tamanho da partícula de HDL diminui novamente. Parte do material redundante da superfície da partícula é liberado, formando partículas ricas em apoA1 e pobres em lipídios, pré- β-HDL, que retornam ao ciclo de remoção de colesterol. LCAT, lecitina:colesterol aciltransferase; CETP, proteína de transferência de ésteres de colesterol; HTGL, triglicerídio lipase hepática. LDL E ATEROSCLEROSE Quando a soma do colesterol sintetizado e do colesterol obtido na dieta excede a quantidade necessária para a síntese de membranas, sais biliares e esteroides, o acúmulo patológico de colesterol (placas) pode obstruir os vasos sanguíneos, condição chamada aterosclerose.
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