Regulação do Metabolismo

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Regulação do Metabolismo
 
Regulação Metabólica
A via (glicolítica) metabólica da glicólise depende do contexto energético 
do corpo. Ela é regulada por três enzimas, quais são elas? E como cada uma 
atua?
1 Hexocinase:
É uma regulação muito comum que acontece no músculo. Essa X 
vermelho da glicose-6-fosfato indica que ela atua como um inibidor da 
enzima) A medida que se acumula a glicose-6-fosfato ela age como um 
inibidor da Hexocinase. Isso faz com que o músculo não utilize glicose de 
forma desnecessária, ele só vai utilizar se realmente houver necessidade. 
Se tem acumulo naquela célula, a hexocinase para sua atividade e isso faz 
com que a glicose disponível possa ser utilizada por outra célula que 
necessita dela. Feedback negativo)
Outra regulação que ocorre é no fígado. Com o aumento da glicose no 
hepatócito, há um sinal ativador (triângulo verde) que recruta a hexocinase 
IV para o citosol para que ela fosforile a glicose em glicose-6-fosfato. Na 
via glicolítica a glicose-6-fosfato é tranformada em frutose-6-fosfato, e o 
acumulo dessa molécula ativa o caminho inverso da hexocinase, fazendo 
com que ela volte para o núcleo, já que a glicose não precisa mais ser 
fosforilada para a via glicolítica.
Mar 04, 2021
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3 Fosfofrutocinase-1
Essa enzima é a que cataliza a terceira reação da via glicolítica, que é a 
conversão de frutose-6-fosfato em frutose-1,6-bifosfato. A regulação 
dessa enzima (principal reguladora da via glicolítica) se dá pelo contexto 
energético geral. Se ocorre aumento de ATP livre, o que indica que as 
células não estão precisando de energia, não há necessidade de continuar 
sua produção, então o ATP age como inibidor da fosfofrutocinase-1. Da 
mesma forma, se o citrato começa a se acumular no ciclo de Krebs, isso é 
um sinal que o ritmo de produção está diminuído e a célula não precisa de 
tanta energia. Ele age como inibidor da fosfofrutocinase-1.
Por outro lado, se começa aumentar os níveis de AMP e ADP (precursores 
do ATP, isso indica que o estoque energético é baixo, e funciona como 
sinalização para que a fosfofrutocinase-1 deve trabalhar mais, ou seja são 
ativadores dessa enzima. Assim como a frutose-2,6-bifosfato. Essa 
molécula é produzida como via alternativa, com fosforilação da frutose-6
fosfato (fosfofrutocinase-2 em frutose-2,6-bifosfato em vez da forma 
principal de frutose-1,6-bifosfato utilizada na via glicolítica. Ou seja, a 
frutose-6-fosfato não está sendo consumida na via glicolítica e está 
entrando numa via alternativa. O que indica para a fosfofrutocinase-1 que 
ela precisa trabalhar mais.
10 Piruvato-cinase:
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Na maioria dos tecidos a regulação se dá da seguinte forma: Elevadas 
concentrações de frutose-1,6-bifosfato F16BP indica que a piruvato-
cinase precisa trabalhar mais, se está ocorrendo acumulo de substrato lá 
no início, alguma coisa está muito devagar nas etapas posteriores. Por sua 
vez, elevadas concentrações de ATP, acetil-CoA e ácidos graxos de 
cadeia longa, moléculas que indicam que a célula está suprida 
energeticamente, agem como inibidores da piruvato-cinase. Bem como a 
alanina (que relembrando, pode ser convertida em piruvato), que também 
é um inibidor dessa enzima.
Outra forma de regulação, que acontece somente no fígado, é feita pelo 
hormônio glucagon (indica que tem pouca glicose no sangue). O glucagon 
é um hormônio que inativa a piruvato-cinase por meio da fosforilação 
dessa enzima, diminuindo assim a via glicolítica.
Quais as condições fisiológicas nas quais acontecem a gliconeogênese?
Jejum
Exercício prolongado
Dieta rica em proteínas
Estresse
Tendo em vista que a via glicolítica e a gliconeogênese são antagônicas e 
não podem ocorrer simultâneamente, como ocorre a regulação da 
gliconeogênese? 
 Disponibilidade do substrato: É importante que se tenha os precursores 
para que a gliconeogênese aconteça. 
Liberação do glicerol: o lipídio vai ser mobilizado para esse processo 
quando ocorre a diminuição da insulina e o aumento do glucagon, já 
que nesse contexto se têm baixas concentrações de glicose no 
sangue e o fígado precisa repor essa glicose.
Liberação do lactato: é liberado no músculo em exercício e pelas 
hemácias (já que ela não realizam respiração celular e não têm nem 
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mitocôndria).
Aminoácidos musculares: esses aminoácidos que estão constituindo 
os músculos só vão ser recrutados quando houver diminuição da 
insulina e aumento do cortisol. Diminuição de massa magra)
Aminoácidos: são utilizados quando ocorre uma dieta rica em 
proteínas e uma baixa glicose.
 Os moduladores enzimáticos são:
A piruvato carboxilase: ativada por acetil-CoA Acetil-CoA esse 
proveninete da degradação de lipídeos)
A frutose-1,6-bifosfatase: inibida por frutose-2,6-bifosfato e AMP 
(moléculas que ativam a via glicolítica, inibem a gliconeogênese)
Quais os moduladores da (glicogênio fosforilase) degradação do glicogênio 
no músculo? E no fígado?
No músculo, a liberação de Ca+2 indica a contração muscular e a adrenalina 
que é responsável pela luta/fuga. Ambos funcionam como moduladores. Já no 
fígado, quem são os responsáveis, são os hormônios insulina e glucagon. 
Como ocorre a regulação da glicogênio fosforilase?
Essa é enzima responsável pela degradação do glicogênio. Ela é um modelo 
de regulação enzimática. Ela tanto sofre regulação por mecanismos 
alostéricos, quanto por regulação covalente. 
A forma covalente ocorre por meio da ação da adrenalina e do Ca+2, que 
indicam a contração do músculo e consequentemente a necessidade de 
degradação do glicogênio para obtenção de energia. Esses moduladores, por 
sua vez, ativam a fosforilase-cinase que tem como função adicionar um 
fosfato na fosforilase A e ativa-la.
A regulação alostérica ocorre por meio do AMP, o qual indica que a célula tem 
pouca energia, e se ela tem pouco energia, precisa fazer a degradação do 
glicogênio. O AMP se liga na fosforilase B, promovendo a sua mudança de 
forma, e tornando ela ativa.
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Já no fígado, a principal forma de regulação é a covalente, por meio da adição 
de fosfato. O glucagon é um hormônio que diz que há pouca glicose no 
sangue, ou seja, precisa ocorrer a degradação de glicogênio no fígado. O 
glucagon ativa a fosforilase-cinase, que adiciona um fosfato à glicogênio 
fosforilase deixando ela na sua forma ativa. 
A glicose e a insulina agem como sinais indicando que não há necessidade de 
se produzir glicose por meio da degradação de glicogênio. Essas moléculas 
ativam a fosforilase-fosfatase que é responsável por retirar o fosfato da 
fosforilase e inativa-la, inibindo a degradação do glicogênio.
Como é feita a regulação da síntese do glicogênio?
Aquilo que ativa a degradação, vai inibir a síntese, já que os dois não podem 
acontecer ao mesmo tempo. Nesse caso, a adrenalina e o Ca+2 vão atuar 
inibindo a síntese do glicogênio (eles indicam que o músculo precisa trabalhar, 
ou se
No fígado, ocorre o mesmo: o glucagon ativa a degradação e inibe a síntese, 
por ativar a cinase que adiciona o fosfato na sintase e que consequentemente 
fica inativa. A glicose e a insulina ativam a fosfatase, que retira o fosfato da 
sintase, deixando ela ativa para que ocorre a síntese de glico
A glicose e a insulina ativam a fosfatase, que retira o fosfato da sintase, 
deixando ela ativa para que ocorre a síntese de glicogênio.
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E na regulação da via das pentoses, como ocorre?
A regulação dessa via se dá por meio da enzima glicose-6-fosfato 
desidrogenase (primeira enzima da fase oxidativa da via das pentoses). Aqui a 
inibição é feita pelo produto dessa via: se eu tenho muito NADPH, é sinal que a
fase oxidativa da via das pentoses não precisa acontecer. Então o NADPH é 
um inibidor da glicose-6-fasfato desidrogenase.
E na regulação do Ciclo de Krebs?
Os inibidores (com x em vermelho) indicam a célula está bem supridaenergeticamente e não precisa do ciclo de Krebs para produzir mais energia, 
exemplos: o ATP, o NADH, ácidos graxos, succinil-CoA, etc. Por outro lado, se 
a célula está com elevadas concentrações de AMP, de NAD, Ca+2, isso é 
sinal de que a célula precisa de energia e moduladores vão ativar o ciclo de 
Krebs.
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Em qual contexto acontece a ß-oxidação (utilização de lipídios)?
A mobilização dos ácidos graxos que estão como reserva no nosso corpo 
acontece em duas condições: 
 Em jejum, onde os níveis de glicose diminuem e são sinalizados pelo 
glucagon, que diz que os lipídios armazenados precisam ser utilizados.
 Ou quando existe uma demanda energética alta, que pode ser sinalizado 
pelo aumento nos níveis de adrenalina e de noradrenalina.
As necessidades celulares de energia ou a quantidade de Coenzima A 
mitocondrial também são dois fatores que dizem se a ß-oxidação vai 
acontecer ou não.
Um outro tipo de controle é pela Carnitina Acil Transferase I (responsável pelo 
transporte de ácido graxo para dentro da mitocôndria): Ela é inibida pelo 
Malonil-CoA (molécula que sinaliza a síntese de ácidos graxos). Então se há 
muito Malonil-CoA, ou seja, muita produção de ácidos graxos, não existe 
necessidade de degradar esse ácido graxo para a produção de energia.
Regulação da degradação de aminoácidos:
Nós temos a regulação da reação de desaminação, mais especificamente da 
enzima glutamato desidrogenase. Ela é inibida por GTP (indica muita energia) 
e ativada por ADP (precisa-se de mais energia), ou seja a reação é regulada 
pelos níveis energéticos celulares.
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Já na síntese de lipídios, a regulação acontece pela Acetil-CoA carboxilase. 
Explique como ela age:
Essa enzima é responsável pela conversão de Acetil-CoA em Malonil-CoA 
(substrato principal para a síntese de lipídeos. Ela é ativada por Citrato 
(precursor da produção de lipídio) e inibida por Palmitoil-CoA (produto 
principal da síntese de lipídeo), o que indica que aquela via pode diminuir a 
sua produção. Já a insulina age como ativador (indicando que tem muito 
substrato disponível e pode-se fazer reserva) enquanto o glucagon é 
responsável por inibir a Acetil-CoA carboxilase pelo motivo oposto.
Integração Metabólica
Quais os objetivos de se regular as vias metabólicas?
Otimizar e disponibilizar os combustíveis e precursores metabólicos para cada 
órgão para que não ocorra desperdício.
Como as vias metabólicas podem ser reguladas?
Por meio de moduladores (substratos e produtos); Aumento da expressão de 
enzimas (por exemplo na hipóxia); Regulação hormonal - responsável pela 
manutenção da pressão sanguínea, pelo balanço de eletrólitos, controle da 
fome, digestão e distribuição de combustíveis.
Quais os principais hormônios envolvidos na regulação do metabolismo?
Insulina, glucagon, adrenalina, cortisol.
Como a insulina exerce sua função?
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A insulina é um hormônio liberado pelo pâncreas, mediante aumento dos 
níveis de glicose. O efeito da insulina é favorecer a conversão do excesso de 
glicose em duas formas de armazenamento: glicogênio (fígado e músculo) e 
triacilgliceróis (tecido adiposo)
Efeitos da insulina sobre a glicose sanguínea:
Qual a função do glucagon?
O glucagon (que indica pouca glicólise) estimula, com um efeito catabólico, a 
degradação do glicogênio, previne a glicólise e promove a gliconeogênese no 
fígado, além de promover a mobilização de ácidos graxos no tecido adiposo.
Efeitos do glucagon sobre a glicose sanguínea:
Qual a função da adrenalina? Qual a sua origem?
Produzida pelas glândulas adrenais, e é produzida a partir de um aminoácido: 
Tirosina → LDopa → Dopamina → Noradrenalina → Adrenalina.
A adrenalina sinaliza atividade iminente. Ela possui efeito na mobilização de 
combustíveis e inibe o armazenamento dos mesmos.
Efeitos fisiológicos e metabólicos da adrenalina: preparação para ação:
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Qual a função do Cortisol? Qual a sua origem?
Ele é produzido pelo córtex adrenal. É um hormônio derivado do colesterol, ou 
seja, lipídico, o que permite à ele atravessar à membrana plasmática com 
facilidade, entrando no núcleo e modulando a expressão gênica.
O cortisol é liberado mediante uma grande variedade de agentes estressores: 
ansiedade, medo, dor, hemorragia, infecção, glicose sanguínea baixa. 
Favorece o suprimento de combustível.
Integração metabólica entre os órgãos e tecidos
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Quais as possibilidades do fígado no metabolismo de carboidratos?
➊ A glicose-6-fosfato é desfosforilada pela glicose-6-fosfatase para gerar 
glicose livre (ver Figura 1530, exportada para repor a glicose sanguínea. A 
exportação é a via predominante quando o estoque de glicose-6-fosfato é 
limitado, porque a concentração da glicose no sangue deve ser mantida 
suficientemente alta 4 mM para fornecer energia adequada para o cérebro e 
outros tecidos. ➋ A glicose-6 -fosfato não imediatamente necessária para 
manter a glicemia é convertida em glicogênio hepático ou direcionada para um 
de vários outros destinos. Seguindo a glicólise e a reação da piruvato-
desidrogenase, ➌ a acetil-CoA formada pode ser 
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Quais as possibilidades do fígado no metabolismo de lipídeos?
Os ácidos graxos componentes dos lipídeos que chegam aos hepatócitos 
também têm vários destinos. ➊ Alguns são convertidos em lipídeos hepáticos. 
➋ Na maior parte das vezes, os ácidos graxos são o principal combustível 
oxidativo no fígado. Ácidos graxos livres podem ser ativados e oxidados para 
gerar acetil-CoA e NADH. ➌ A acetil-CoA é posteriormente oxidada no ciclo do 
ácido cítrico, e ➍ as oxidações no ciclo promovem a síntese de ATP por 
fosforilação oxidativa. ➎ O excesso de acetil-CoA, não requerido pelo fígado, é 
convertido em acetoacetato e b-hidroxibutirato; esses corpos cetônicos 
circulam pelo sangue para outros tecidos, para serem usados como 
combustível para o ciclo do ácido cítrico. Os corpos cetônicos, ao contrário 
dos ácidos graxos, podem atravessar a barreira sangue-cérebro, fornecendo 
ao cérebro uma fonte de acetil- CoA para oxidação geradora de energia. Os 
corpos cetônicos podem suprir uma fração significativa da energia em alguns 
tecidos extra-hepáticos – até um terço no coração, e em torno de 60 a 70% no 
cérebro durante jejum prolongado. ➏ Uma parte da acetil-CoA derivada dos 
ácidos graxos (e da glicose) é usada na biossíntese de colesterol, que é 
necessário para síntese de membranas. O colesterol também é o precursor de 
todos os hormônios esteroides e dos sais biliares, essenciais para a digestão e 
a absorção de lipídeos. Os outros dois destinos metabólicos dos lipídeos 
envolvem mecanismos especializados para o transporte de lipídeos insolúveis 
pelo sangue. ➐ Os ácidos graxos são convertidos em fosfolipídeos e TAG de 
lipoproteínas plasmáticas, que transportam os lipídeos para o tecido adiposo 
para serem armazenados. ➑ Alguns ácidos graxos livres são ligados à 
albumina sérica e transportados para o coração e para os músculos 
esqueléticos, que os captam e oxidam como um importante combustível. A 
albumina é a proteína plasmática mais abundante; uma molécula pode 
transportar até 10 moléculas de ácidos graxos livres.
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Quais as possibilidades do fígado no metabolismo de aminoácidos?
Os aminoácidos que chegam ao fígado seguem várias vias metabólicas 
importantes Figura 2313. ➊ São precursores para a síntese proteica, 
processo discutido no Capítulo 27. O fígado repõe constantemente suas 
proteínas, que têm uma taxa de renovação relativamente alta (meia- -vida 
média de horas a dias), sendo também o local de biossíntese da maioria das 
proteínas plasmáticas. ➋ Alternativamente, os aminoácidos passam via 
corrente sanguínea para outros órgãos, onde são usados na síntese das 
proteínas teciduais. ➌ Outros aminoácidos são precursores na biossíntese de 
nucleotídeos, hormônios e outros compostos nitrogenadosno fígado e em 
outros tecidos. Os aminoácidos não utilizados como precursores 
biossintéticos são transaminados ou desaminados e degradados para gerar 
piruvato e intermediários do ciclo do ácido cítrico, com vários destinos; a 
amônia liberada é convertida em ureia, um produto de excreção. ➎ O piruvato 
pode ser convertido em glicose e glicogênio pela gliconeogênese, ou ➏ pode 
ser convertido em acetil-CoA, que tem vários destinos possíveis: ➐ oxidação 
via ciclo do ácido cítrico e ➑ fosforilação oxidativa para produzir ATP, ou ➒ 
conversão em lipídeos para armazenamento. ➓ Os intermediários do ciclo do 
ácido cítrico podem ser desviados para a síntese de glicose pela 
gliconeogênese.
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Qual a diferença entre Tecido Adiposo Branco e Marro?
O Tecido Adiposo Branco é responsável pelo armazenamento de energia na 
forma de lipídeos (lipases). É também um tecido metabolicamente ativo: faz a 
via glicolítica, a síntese de lipídeos, a degradação de lipídeos. Já o Tecido 
Adiposo Marrom é responsável pela produção de calor.
É possível perceber na imagem que o marrom possui muitas mitocôndrias e 
armazena lipídeo em menor quantidade.
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Quais as características metabólicas do músculo?
O metabolismo das células da musculatura esquelética – miócitos – é 
especializado na geração de ATP como fonte imediata de energia para a 
contração. Além disso, o músculo esquelético está adaptado para realizar 
trabalho mecânico de forma intermitente, de acordo com a demanda. Às 
vezes, o músculo esquelético precisa trabalhar na sua capacidade máxima por 
um tempo curto (explosão de atividade intensa), como em corridas de 100 
metros; outras vezes, é necessário um esforço mais longo, como em 
maratonas ou trabalhos físicos mais prolongados.
Há também uma reserva de fosfato no músculo para a síntese de ATP, e se 
encontra na forma de fosfocreatina, que mediante uma atividade intensa de 
explosão, transfere esse fosfato para sintetizar ATP. Para forma-la ocorre a 
forforilação da creatina pelo ATP (quando o músculo está bem suprido de 
ATP, por meio da enzima creatina-cinase.
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Metabolismo da glicose no cérebro:
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O que acontece com os diferentes tipos celulares em cada contexto 
fisiológico?
Após uma refeição: O estado bem-alimentado!
 Glicose, ácidos graxos e aminoácidos entram no fígado.
 A insulina estimula a captação de glicose pelos tecidos.
 Parte da glicose será utilizada pelo cérebro.
 Parte da glicose irá para o tecido adiposo e parte irá para o músculo.
 No fígado: síntese de ácidos graxos, via das pentoses fosfato.
 O excesso de aminoácidos será convertido em Piruvato e Acetil-CoA 
para gerar ácidos graxos (fígado).
 As gorduras ingeridas irão para o fígado (produz VLDL, músculo e 
tecido adiposo.
O estado bem-alimentado: o fígado lipogênico. Imediatamente após uma 
refeição rica em calorias, a glicose, os ácidos graxos e os aminoácidos 
entram no fígado. A insulina, liberada em resposta à alta concentração 
sanguínea de glicose, estimula a captação do açúcar pelos tecidos. Parte 
da glicose é exportada para o cérebro para suas necessidades 
energéticas e parte para os tecidos adiposo e muscular. No fígado, o 
excesso de glicose é oxidado a acetil-CoA, que é usada na síntese de 
ácidos graxos que são exportados como triacilgliceróis, em VLDL, para os 
tecidos adiposo e muscular. O NADPH necessário para a síntese de 
lipídeos é obtido pela oxidação da glicose na via das pentoses-fosfato. O 
excesso de aminoácidos é convertido em piruvato e acetil-CoA, também 
usados para a síntese de lipídeos. As gorduras da dieta se deslocam na 
forma de quilomicra, via sistema linfático, do intestino para o músculo e o 
tecido adiposo.
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Algumas horas após uma refeição: O estado de jejum!
 Gliconeogênese no fígado: a partir de aminoácidos de proteínas 
hepáticas e musculares e do glicerol.
 O fígado utiliza ácidos graxos como fonte de energia.
 O excesso de Acetil-CoA da ß-oxidação gera corpos cetônicos.
O estado de jejum: o fígado glicogênico. Após algumas horas sem 
alimento, o fígado torna-se a principal fonte de glicose para o cérebro. O 
glicogênio hepático é degradado, e a glicose-1-fosfato produzida é 
convertida em glicose-6-fosfato e, a seguir, em glicose livre, que é 
liberada para a corrente sanguínea. Os aminoácidos procedentes da 
degradação das proteínas no fígado e no músculo e o glicerol oriundo da 
degradação dos TAGs no tecido adiposo são utilizados para a 
gliconeogênese. O fígado usa os ácidos graxos como seu combustível 
principal, e o excesso de acetil-CoA é convertido em corpos cetônicos 
exportados para outros tecidos; o cérebro é particularmente dependente 
deste combustível quando há deficiência de fornecimento de glicose (ver 
Figura 2321. As setas azuis mostram a trajetória da glicose; as setas 
alaranjadas, a dos lipídeos; e as setas roxas, a dos aminoácidos.)
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O jejum prolongado e o diabete melito não controlado!
 Sem o carboidrato, o fígado faz gliconeogênese a partir dos 
aminoácidos.
 Utilização dos ácidos graxos para produção de corpos cetônicos.
Metabolismo energético no fígado durante jejum prolongado ou no 
diabetes melito não controlado. As etapas numeradas estão descritas no 
texto. Após a depleção dos estoques de carboidratos (glicogênio), a 
gliconeogênese no fígado torna-se a principal fonte de glicose para o 
cérebro (setas verdes). A NH3 da desaminação dos aminoácidos é 
convertida em ureia e excretada (setas verdes). Os aminoácidos 
glicogênicos provenientes da degradação das proteínas (setas roxas) 
fornecem substratos para a gliconeogênese, e a glicose é exportada para 
o cérebro. Os ácidos graxos são importados do tecido adiposo para o 
fígado e são oxidados a acetil-CoA (setas cor de laranja), o material de 
partida para a formação dos corpos cetônicos no fígado exportados para 
o cérebro para servirem como a fonte principal de energia (setas 
vermelhas). Quando a concentração dos corpos cetônicos no sangue 
excede a capacidade do rim de reabsorver as cetonas, estes compostos 
começam a aparecer na urina.
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