Genômica do Câncer

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PAULA LARISSA LOYOLA SOUZA 
BLOCO CÉLULAS E MOLÉCULAS 
GT 5 
 
Genômica do 
Câncer 
P1: 
Gene BRCA1 e Gene BRCA2 
P2: 
Quais os mecanismos de desenvolvimento 
do câncer? 
P3: 
• Proto-oncogenes: genes de proteção ao 
câncer; gene que suprime o 
aparecimento de tumor 
• Oncogenes: genes que favorecem o 
aparecimento de câncer e tumores. 
• Genes podem sofrer mutações, levando 
ao câncer. 
• Descontrole das divisões celular, pelos 
pontos de checagem. 
o Descontrole da telomerase 
• Telomerase favorece o câncer; a célula 
perde a capacidade de entrar em 
apoptose. 
• Gene P53 (proteção de mutações) 
• O meio ambiente está relacionado com o 
desenvolvimento do câncer 
o Alquilantes – produtos 
químicos 
o Radiações 
o Sedentarismo 
o Alimentação (produtos 
químicos, conservantes, 
agrotóxicos) 
o Fatores biológicos (vírus) 
o Hormônios 
o Tabagismo 
• Existe um sistema de reparo do DNA 
o Complexo de ciclina/CDK 
• Existem mecanismos de sobrevivência 
para o câncer: 
o Não reconhecimento das células 
cancerosas pelo sistema 
imunológico 
o Angiogênese é um mecanismo 
de sobrevivência do câncer, pois 
o mecanismo precisa de 
nutrição sanguínea 
o Capacidade de proliferação 
(Metástase) 
P4: 
Mapa Anexado 
P5: 
• Compreender os mecanismos de 
formação do câncer 
• Entender como os genes atuam no 
câncer (proto-oncogenes e oncogenes) 
• Compreender e avaliar as influências 
dos fatores ambientais no 
desenvolvimento do câncer 
• Estudar os mecanismos de sistema de 
reparo do DNA (atrelado ao câncer) 
• Explicar a relação da apoptose e o 
desenvolvimento do câncer (fenômeno 
da telomerase) 
Referências Bibliográficas 
• KLUG, WS; CUMMINGS, MR; 
SPENCER CA; PALLADINO, MA. et 
al. Conceitos de genética. 9. ed. Porto 
Alegre: Artmed, 2010 
• GRIFFITHS, AJF; MILLER, JH; 
SUZUKI, DT; LEWONTIN RC; 
GELBART, WM. Introdução à 
Genética. 9ª edição. Ed. Guanabara 
Koogan 2008. Rio de Janeiro, RJ. 
 
PAULA LARISSA LOYOLA SOUZA 
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Genômica do 
Câncer 
 
Conceitos iniciais: 
• As células cancerosas apresentam altos 
níveis de instabilidade genômica, o que as 
leva a acumular mutações em genes 
relacionados com câncer. 
• As mutações em protoncogenes, e em genes 
supressores de tumor, contribuem para o 
desenvolvimento de cânceres. 
• Os vírus oncogênicos introduzem oncogenes 
nas células que eles infectam e estimulam a 
proliferação celular. Agentes ambientais 
contribuem para o câncer, danificando o 
DNA. 
Definição de Neoplasia: 
Proliferação celular descontrolada que leva ao 
surgimento de uma massa (tumor). 
➔ Muita célula crescendo, de forma 
desordenada. 
Definição de Neoplasia Maligna – câncer 
Câncer, propriamente dito, com capacidade de 
invadir os tecidos vizinhos e se disseminar 
(Metastizar) 
➔ Se espalha e invade outros tecidos 
adjacentes. 
O câncer em paralelo a outras doenças: 
• As alterações genômicas associadas ao 
câncer vão desde substituições de 
nucleotídeos únicos até rearranjos, 
amplificações e deleções cromossômicas em 
grande escala. 
 
• O câncer é causado por mutações que 
ocorrem, predominantemente, em células 
somáticas. 
• A maior parte das mutações causadoras de 
câncer ocorrem espontaneamente, nas 
células somáticas. Apenas 1% dos canceres 
são hereditários. 
• O câncer não surge de uma só mutação, são 
vários acúmulos de mutações – cerca de 6 a 
12. 
• As mutações que levam ao câncer afetam 
várias funções celulares, compreendendo a 
reparação de danos ao DNA, a divisão 
celular, a morte celular programada, a 
diferenciação celular, o comportamento 
migratório célula e célula. 
O que é câncer: 
• É um grande número (≤ uma centena 100) de 
doenças complexas que se comportam 
diferentemente, conforme o tipo celular do 
qual se originam. 
 
 
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Variabilidade do câncer: 
• O câncer varia quanto à idade de início, à 
velocidade de crescimento, à capacidade 
invasiva, ao prognóstico e à capacidade 
responsiva ao tratamento. 
Propriedades fundamentais do câncer: 
• Em níveis molecular, todos os cânceres 
exibem características comum que os 
reúnem em uma família. 
1. Proliferação celular desregulada, 
caracterizada por crescimento e divisão 
celulares anormais, 
2. As metástases, um processo que 
permite que as células cancerosas se 
espalhem e invadem outras partes do 
corpo. 
O que é um tumor benigno: 
• É uma célula que perde o controle genético 
sobre o seu crescimento e a suai divisão pode 
dar origem a uma massa multicelular. 
• Os tumores benignos são limitados, ou seja, 
não tem capacidade de causar metástase. 
O que é um tumor maligno: 
• É uma célula que adquire capacidade de se 
desprender, entrar na corrente sanguínea, 
invadir outros tecidos e formar tumores 
secundários em outros locais do corpo. 
A origem clonal das células cancerosas: 
• Todas as células cancerosas, de tumores 
primários ou secundários, são clonais. 
o Se originam de uma célula 
ancestral comum que acumulou 
numerosas mutações específicas. 
O câncer é um processo de múltiplas etapas 
• São difíceis de tratar e podem se tornar um 
rico de vida. 
• Uma única mutação é insuficiente para 
transformar uma célula normal em uma 
célula maligna formadora de tumor. 
• A incidência da maioria dos cânceres sobe 
exponencialmente com a idade. 
• Uma entre três pessoas irá sofrer de câncer 
durante sua vida. 
• O desenvolvimento do câncer é um processo 
de várias etapas, que requer mutações em 
genes que controlam vários aspectos da 
proliferação celular e da metástase. 
o Exposição de carcinógenos é 
demorado. 
o Cada etapa da tumorgênese 
(desenvolvimento de um tumor 
maligno) o desenvolvimento de 
uma ou mais alterações, alterações 
genéticas que progressivamente 
liberam as células dos controles 
que normalmente restringe a 
proliferação e a malignidade. 
• Envolve etapas progressivas, começando 
com células ligeiramente aberrantes e 
progredindo para células cada vez mais 
tumorgênicas e malignas. 
Defeitos genéticos e instabilidade genômica: 
• As células cancerosas apresentam taxas de 
mutação, anormalidades cromossômicas e 
instabilidade genômica mais elevadas do 
que as normais. 
• O defeito fundamental nas células de câncer 
é um desarranjo da capacidade celular 
normal de reparar os danos ao 
DNA/aumento das mutações. 
• Fenótipo mutador: corresponde ao alto nível 
de instabilidade genômica observado em 
células cancerosas. 
• As células cancerosas contêm aberrações 
quanto aos tipos de cromatina e aos locais de 
suas modificações, especialmente nos 
padrões de metilação de DNA 
Instabilidade genômica e reparação deficiente 
do DNA: 
• É a presença de defeitos nas células 
cancerosas, como translocações, 
aneuploidia, perdas cromossômicas, 
amplificações de DNA e deleções 
cromossômicas. 
• Células cancerosas possuem maior 
instabilidade genômica. 
• Certos cânceres hereditários são causados 
por defeitos em genes que controlam a 
reparação do DNA. 
• O fenótipo mutador é contribuinte 
importante para o desenvolvimento do 
câncer 
 
 
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Modificações da cromatina e epigenética do 
câncer: 
• Epigenética: estudo dos fatores que afetam a 
expressão gênica de modo herdável, mas 
sem alterar a sequência nucleotídica do 
DNA. 
o Ex: metilação do DNA, 
modificações das histonas, 
acetilação e fosforilação 
• A metilação do DNA é responsável pelo 
silenciamento gênico associado à impressão 
parental, à repressão de genes pela 
heterocromatina e à invasão do cromossomo 
x. 
• As células cancerosas contêm alterações 
importantes na metilação (recrutamento das 
proteínas para condesar proteínas) do DNA. 
o O total de metilações no DNA é 
muito menor nas células cancerosas 
do que nas normais. 
oNas células cancerosas, os 
promotores de certos genes ficam 
hipermetilados → resulta na 
liberação geral da repressão da 
transcrição dos genes que estariam 
silenciados nas células normais. 
• Os padrões genômicos e a localização dessas 
modificações podem ser dados e afetar a 
expressão gênica. 
• Ocorre modificações nas histonas. Os genes 
que codificam as acetilas, desacetilases, 
metiltransferase e desmetilases de histonas 
estão mutados ou se expressam de modo 
aberrante. 
• O número de defeitos epigenéticos nas 
células cancerosas pode ser maior do que o 
número de mutações gênicas. 
• As modificações epigenéticas são 
reversíveis → epigenética como base para 
terapia de câncer. 
Defeitos genéticos que afetam a regulação do 
ciclo celular: 
• Perda do controle da proliferação celular. 
• Proliferação celular: processo de 
crescimento e divisão celular → 
desenvolvimento e reparação de tecidos. 
• Células diferenciadas: especializadas em 
uma função específica. 
• Organismo pluricelulares tem capacidade de 
substituir tecidos mortos e danificados. 
o O crescimento e a diferenciação 
têm de ser estritamente regulados; 
do contrário, a integridade de 
órgãos e tecidos dicaria 
comprometida pela presença de 
quantidades de tipos impróprios de 
células. 
• A regulação da proliferação celular normal 
envolve grande número de produtos gênicos 
que controlam etapas do ciclo celular, a 
morte celular programada e a resposta 
celular aos sinais externos para crescimento. 
• No câncer, muitos dos genes que controlam 
essas funções estão mutados ou se 
expressam de modo aberrante, o que leva à 
proliferação celular descontrolada. 
O ciclo celular a transdução de sinal: 
 
• Interfase: intervalo entre as divisões 
mitóticas, onde a célula cresce e replica seu 
DNA 
• G1: a célula se prepara para a síntese de 
DNA, acumulando as enzimas e moléculas 
necessárias a replicação do DNA 
• Fase S: é replicado o DNA dos 
cromossomos da célula 
• G2: a célula continua a crescer e a se 
preparar para a divisão 
• Fase M: os cromossomos duplicados se 
condensam, os cromossomos irmãos se 
separam para polos opostos e a célula se 
divide em duas. 
• G0: a célula entra em G0 quando recebe o 
sinal para parar de crescer. Aqui, ela 
continua metabolicamente ativa, mas não 
cresce nem se divide, podendo permanecer 
indefinidamente. 
• Células cancerosas são incapazes de entrar 
em G0, repetindo o ciclo continuamente, 
sendo incapazes de entrar em quiescência no 
tempo ou lugar adequado. 
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o Sua taxa de proliferação não é 
necessariamente maior do que a das 
células de proliferação normal; 
entretanto, elas são incapazes de 
entrar em quiescência no tempo ou 
no lugar adequado. 
• Transdução de sinal: processo em que é 
estimulada a reentrada no ciclo celular das 
células que estão em G0 por meio de sinais 
externos para crescimento (fatores de 
crescimento e hormônios). 
o Inicia um programa de expressão 
gênica que tira a célula de G0 e a 
lança de volta ao ciclo celular. 
o Células cancerosas têm defeitos 
nessas vias. Células malignas 
podem não responder aos sinais 
externos das células circundantes 
que, em um tecido maduro, 
normalmente inibiriam a 
proliferação celular. 
O controle e os pontos de controle no ciclo 
celular: 
• Pontos de controle são onde a célula é 
monitorada por sinais externos e fenômenos 
de equilíbrio interno, antes de prosseguir 
para cada etapa seguinte do ciclo celular. 
• Os pontos de controle G1/S, G2/M, e M são 
pontos de controle. 
• Ponto de controle G1/S: a célula monitora 
seu tamanho e determina e seu DNA foi 
lesado. lesado. Se a célula não adquiriu um 
tamanho adequado, ou se o DNA for lesado, 
a continuação do avanço através do ciclo 
celular é suspensa até que essas condições 
sejam corrigidas. Se o tamanho celular e a 
integridade do DNA são normais, a célula 
prossegue para a fase S 
• Ponto de controle G2/M: são monitoradas as 
condições fisiológicas da célula. Se a 
replicação do DNA ou a reparação de 
qualquer dano ao DNA não for completada, 
o ciclo celular se detém até que esses 
processos se completem; 
• Ponto de controle M: ocorre durante a 
mitose. São monitoradas a formação do 
sistema de fibras do fuso e a ligação dessas 
fibras aos cinetócoros associados aos 
centrômeros 
• A célula controla a progressão no ciclo 
celular pelas ciclinas e CDKs (quinases 
dependentes de ciclina) 
• Durante o ciclo celular, a célula sintetiza e 
destrói a ciclinas um padrão exato. 
 
• Havendo uma ciclina presente, ela se liga a 
uma CDK específica, desencadeado a 
atividade do complexo CDK/ciclina, que 
fosforila e ativa seletivamente outras 
proteínas que, por sua vez, efetuam as 
mudanças necessárias para que a célula 
avance no ciclo celular 
• CDK1/ciclina B: fosforila certas proteínas 
que executam os eventos iniciais da mitose 
(ex.: ruptura da membrana nuclear, a 
condensação cromossômica e a 
reorganização do citoesqueleto). 
• A mitose só pode ser completada quando a 
ciclina B é degradada e as fotos fosforilações 
proteicas típicas da fase M são revertidas 
• A mutação ou a expressão atípica de 
qualquer um dos genes controladores do 
ciclo celular pode contribuir para o 
desenvolvimento de câncer 
• À medida que essas células continuam se 
dividindo, elas vão acumulando mutações 
em genes cujos produtos controlam a 
proliferação celular ou as metástases 
• Assim, a célula perde o controle da 
proliferação e fica em vias de se tornar 
cancerosa. 
O controle da apoptose: 
• Apoptose: morte celular programada 
• células e, entra em ação quando o dano ao 
DNA ou a cromossomos é tão grava que a 
reparação fica impossível. 
• A apoptose é um processo geneticamente 
controlado por meio do qual a célula se 
suicida. 
• Exerce um papel preventivo contra o câncer 
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• A apoptose também é iniciada durante o 
desenvolvimento normal dos pluricelulares, 
para eliminar certas células “estragadas” 
(não contribuem para o organismo adulto 
final) 
• O DNA nuclear se torna fragmentário, as 
células intracelulares se deterioram e as 
células se dissolvem em corpos apoptóticos 
(pequenas estruturas esféricas), que são 
engolfados pelas células fagocitárias 
• As capazes (proteases)são responsáveis pela 
iniciação da apoptose e pela digestão dos 
componentes intracelulares. 
• A apoptose é geneticamente controlada no 
sentido de a regulação dos níveis de 
produtos gênicos específicos poder 
desencadeá-la ou impedi-la 
• Ela reduz o número de mutações que são 
transmitidas à próxima geração, inclusive 
aquelas nos genes causadores de câncer 
• Os mesmos genes que controlam os pontos 
de controle do ciclo celular podem 
desencadear a apoptose 
• Em consequência da mutação ou inativação 
dos genes dos pontos de controle, a célula é 
incapaz de reparar seu DNA ou de atingir a 
apoptose 
• Essa incapacidade leva ao acúmulo de mais 
mutações nos genes que controlam o 
crescimento, a divisão e a metástase 
Genes que alteram o controle do ciclo 
celular: 
• Em células cancerosas, há duas categorias 
gerais de genes causadores de câncer: proto-
oncogenes e oncogene 
Proto-oncogenes: 
• São genes causadores de câncer que 
possuem expressão atípica 
• codificam fatores de transcrição que 
estimulam a expressão de outros genes, de 
moléculas de transdução de sinais que 
estimulam a divisão celular e de reguladores 
do ciclo celular eu movimentam a célula no 
ciclo. 
• Quando as células normais ficam 
quiescentes e param de se dividir, elas 
reprimem a expressão e a atividade da 
maioria dos produtos dos proto-oncogenes 
• Nas células cancerosas, um ou mais proto-
oncogenes estão tão alterados que a sua 
atividade não pode ser controlada do modo 
normal,devido à uma mutação no proto-
oncogene, que resulta num produto proteico 
que atua anormalmente 
• Em outros casos, os proto-oncogenes se 
super expressam, ou sua transcrição não 
pode ser reprimida no momento correto 
• Nesse caso o proto-oncogene fica 
continuamente em estado de “ligado”, que 
pode estimular constantemente a célula a se 
dividir 
Oncogenes: 
• Quando um proto-oncogene está mutado, ou 
se expressa de modo aberrante, e contribui 
para o desenvolvimento de câncer, ele se 
torna um oncogene (gene causador de 
câncer) 
• Ou seja, os oncogene são proto-oncogenes 
que sofreram uma alteração de ganho de 
função. 
• Assim, basta que um alelo do proto-
oncogene mute, ou se expresse atipicamente, 
para desencadear um crescimento 
descontrolado 
• Portanto, oncogenes produzem um fenótipo 
dominante de câncer 
 Genes supressores de tumor: 
• Seus produtos normalmente regulam os 
pontos de controle do ciclo celular e dão 
início ao processo de apoptose. Quando 
mutam, ou são inativados, as células são 
incapazes de responder normalmente nos 
pontos de controle do ciclo celular ou de 
derivar para a morte celular programada, se 
a lesão no DNA for extensa 
• Isso leva a um aumento das mutações e a 
incapacidade de a célula abandonar o ciclo 
celular quando deveria tornar-se quiescente 
• Quando ambos os alelos de um gene 
supressor de tumor são inativados e outras 
modificações na célula a mantém em 
crescimento e divisão, ela pode tornar-se 
tumorgênica 
• Existem exemplos de proto-oncogenes e 
genes supressores de tumores que, quando 
mutados, contribuem para o câncer. 
Os proto-oncogenes RAS 
• Eles estão multados em mais de 50% dos 
tumores humanos 
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• A família gênica RAS codifica moléculas de 
transdução de sinais que estão associadas à 
membrana celular e regulam o crescimento e 
a divisão celulares 
• As proteínas RAS normalmente transmitem 
sinais da membrana celular para o núcleo, 
estimulando a célula a se dividir em resposta 
a fatores externos de crescimento 
• Elas se alternam entre o estado inativo 
(desligado) e o ativo (ligado), ligando-se a 
GDP (difosfato de guanosina) ou a GTP 
(trifosfato de guanosina) 
• Quando a célula encontra o fator de 
crescimento, os receptores de fator, na 
membrana celular, ligam-se a ele, resultando 
em autofosforilação na porção 
citoplasmática do receptor → isso causa o 
recrutamento de fatores de intercâmbio de 
nucleotídeos (proteínas que fazem a RAS 
liberar o GDP e se ligar ao GTP, tornando-
se ativa) para a membrana 
o A célula, mesmo sem estímulo, ou 
com estímulo contrário a divisão 
celular, faz a célula sair do G0 
• A forma ativa de RAS, ligada a GTP, envia 
seus sinais por meio de cascatas de 
fosforilação de proteínas, no citoplasma 
• Isso resulta na ativação dos fatores de 
transcrição nucleares que estimulam a 
expressão de genes cujos produtos levam a 
célula da quiescência para o ciclo celular 
• A RAS hidrolisa o GTP em GDP e se torna 
inativa 
• As mutações que convertem o proto-
oncogene RAS em oncogene impedem a 
proteína RAS de hidrolisar GTP em GDP e 
assim congelam-na em sua conformação 
“ligada”, estimulando a célula a se dividir 
constantemente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os proto-oncogenes Cyclin D1 e Cyclin E: 
• As ciclinas são sintetizadas e degradadas 
durante o ciclo celular, elas formam 
complexos com as moléculas CDK 
(reguladores importantes de cada fase do 
ciclo celular) e regulam as atividades dessas 
• Ciclina D1: seu gene está amplificado em 
certos cânceres (ex.: mama, bexiga, pulmão 
e esôfago). Isso cria múltiplas cópias do 
gene cyclin D1, elevando o nível da proteína 
D1, que pode contribuir para sua entrada 
descontrolada na fase S, podendo fazer com 
que ele se expresse anormalmente. 
• Cyclin E: está amplificado e super expresso 
em algumas leucemias e em cânceres de 
mama e de cólon. 
• É possível que a super expressão desses 
reguladores-chave do ciclo celular, ou a 
supressão de sua degradação periódica, 
mantenha as células sempre prontas para 
uma ciclicidade celular contínua, 
impedindo-as de sair do ciclo celular, de 
entrar na fase que quiescente G0 ou de sofrer 
diferenciação 
O gene supressor de tumor p53 
• Mutado em mais de 50% de todos os 
cânceres 
• Ele codifica uma proteína nuclear que age 
como fator de transcrição, reprimindo os 
estimulando a transcrição 
• A proteína p53 está presente em baixos 
níveis nas células, já que é sintetizada de 
forma contínua e degradada rapidamente 
• Normalmente está ligada à proteína Mdm2, 
que marca a p53 para ser degradada e 
sequestra o seu domínio de ativação de 
transcrição, impedindo as fosforilações e 
acetilações que convertem a proteína p53 
para a forma ativa 
• Aumentos rápidos nos níveis nucleares de 
proteína p53 ativada pode ser por: 
o danos químicos ao DNA; 
o quebras de fitas dupla de DNA 
induzidas por radiações ionizantes; 
o presença de intermediários de 
reparação de DNA gerados por 
exposição das células à luz 
ultravioleta. 
• Em resposta, a Mdm2 se dissocia da p53, 
tornando essa mais estável e descerrando seu 
domínio de ativação da transcrição 
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• A proteína p53 inicia duas respostas ao dano 
do DNA (agindo como fator de transcrição 
que estimula ou reprime a expressão dos 
genes envolvidos em cada resposta): 
o Parada do ciclo celular, seguida 
pela reparação do DNA 
o Apoptose e morte celular, se o 
DNA não puder ser reparado 
• A p53 pode deter o ciclo celular em células 
normais 
• No ponto de controle G1/S, a p53 ativada 
estimula a transcrição do gene que codifica 
a proteína p21, que inibe o complexo 
CDK4/ciclina D1, evitando assim que a 
célula passe da fase G1 para a fase S 
• A p53 também regula a expressão dos genes 
que retardam o progresso da replicação do 
DNA, proporcionando tempo para que o 
dano ao DNA seja reparado durante a fase S, 
o que pode bloquear as células no ponto de 
controle G2/M, se o dano ao DNA ocorrer 
durante a fase S 
• A p53 ativada também pode instruir uma 
célula lesada a cometer suicídio por 
apoptose pela transcrição do gene Bax e por 
repressão da transcrição do gene Bcl2 
• Quando os níveis da proteína bax aumentam 
em resposta à estimulação da transcrição do 
gene bax pela proteína p53, formando 
homodímeros de bax, os quais ativa 
mudanças celulares que levam à 
autodestruição celular 
• Nas células cancerosas os níveis da proteína 
bax não aumentam em resposta no celular e 
a apoptose não pode acontecer 
• Células que não possuem p53 funcional são 
incapazes de deter o ciclo celular nos pontos 
de controle, ou de entrar em apoptose, em 
resposta à danos no DNA 
• As células que não têm p53 possuem taxas 
de mutação elevada e acumulam tipos de 
mutação que levam ao câncer 
Genes supressores de Tumor RB1: 
• A perda ou a mutação do gene supressor de 
tumor RB1 (retinoblastoma 1) contribui para 
o desenvolvimento de muitos cânceres (ex.: 
mama, ósseo, pulmão e bexiga) 
• Todas as células somáticas dos pacientes 
com retinoblastoma hereditário contém um 
alelo mutado do gene RB1. Mas só se 
desenvolve quando o segundo alelo do gene 
RB1, normal, é perdido ou mutado em certas 
células retinianas (requer pelo menos duas 
mutações somáticas independentes em uma 
célula retiniana para que haja a intervenção 
de ambas as cópias 4do gene RB1) 
• pRB (proteína do retinoblastoma): controla 
o ponto de controle G1/S do ciclo celular. 
Sua atividade varia ao longo do ciclo em 
função de seu estado de fosforilação 
• Quando as células estão na fase G0, a 
proteína pRB não está fosforizada e se liga a 
fatores de transcrição (ex.: E2F) inativando-
os 
• Quando a célula é estimulada por fatores de 
crescimento, entra em G1 e chega à fase S 
• Em G1,a proteína pRB é fosforilada pelo 
complexo CDK4/ciclina D1 e libera as 
proteínas reguladoras ligadas a ela 
• Quando os reguladores são liberados pela 
pRB, ficam livres para induzir a expressão 
de genes cujos produtos são necessários para 
a transição da fase G1 para a S 
• Depois que as células transpõem as fases S, 
G2 e M, a pRB reverte ao estado não 
fosforilado, liga-se a proteínas reguladoras e 
mantém as células retidas até que seja 
necessário novo ciclo celular 
• Em células quiescentes normais, a presença 
da proteína pRB impede a passagem para a 
fase S 
 
As células cancerosas formam metástases, 
invadindo outros tecidos: 
• O descontrole de crescimento é insuficiente 
para criar um câncer maligno e com risco de 
vida. Para isso, as células cancerosas 
também precisam adquirir as características 
das metástases, dentre elas: 
o capacidade de se separar do sítio do 
tumor original; 
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o entrar no sistema sanguíneo ou 
linfático; 
o invadir os tecidos circundantes e 
desenvolver tumores secundários 
• As células tumorais têm de se desligar de 
outras células e digerir os componentes da 
matriz extracelular e da lâmina basal 
(compostas de proteínas e carboidratos), que 
normalmente rodeio em separam os tecidos 
do corpo. Elas formam o arcabouço para o 
crescimento tissular e inibem a migração das 
células 
• A capacidade de invadir a matriz 
extracelular também é propriedade de certos 
tipos de células normais. A diferença é que 
nas células normais a capacidade invasiva é 
estritamente regulada, enquanto nas células 
tumorais essa regulação foi perdida 
• Nos tumores de alta malignidade, enzimas 
proteolíticas, como as metaloproteinases, 
estão presentes em níveis supranormais e 
não são suscetíveis aos controles normais 
conferidos pelas moléculas reguladoras, 
como os TIMPs (inibidores tissulares das 
metaloproteinases) 
• O nível de agressividade de um tumor está 
positivamente correlacionado com os níveis 
de enzimas proteolíticas expressos por ele 
• Assim, uma expressão inapropriada da 
adesão celular, ou das enzimas proteolíticas, 
pode ajudar as células dos tumores malignos 
a formar metástases, porque relaxa as 
restrições normalmente impostas à 
localização das células, criando brechas que 
possibilitam o ingresso e a saída de células 
tumorais no sistema circulatório 
• Os genes supressores de metástases 
controlam o crescimento dos tumores 
secundários e sua expressão é reduzida por 
mecanismos epigenéticos 
A predisposição a alguns tipos de câncer pode 
ser hereditária: 
• A grande maioria dos cânceres humanos é 
esporádica, mas uma pequena fração (1 a 
2%) tem um componente hereditário ou 
familiar. A maioria dos genes de 
suscetibilidade hereditária ao câncer não é 
auto-suficiente para desencadear o 
desenvolvimento de um câncer. 
• Para ver uma expressão completa do 
fenótipo de câncer, geralmente ainda são 
necessárias mutações em outros genes 
• Mutações hereditárias no gene RB1 
predispõem os indivíduos a desenvolver 
vários cânceres, já que suas células tumorais 
contêm mutações em ambos os exemplares 
do gene 
• Perda de heterozigosidade: o segundo alelo 
do tipo selvagem é mutado 
• Mais mutações, em outros proto-oncogenes 
ou em genes supressores de tumor, são 
necessárias para que as células tumorais se 
tornem completamente malignas 
• As mutações hereditárias em um alelo de um 
gene contribuem com apenas um dos muitos 
passos da via que leva à malignidade 
• FAP (polipose adenomatosa familiar): 
predisposição genética ao câncer. Os 
indivíduos herdam uma cópia mutante do 
gene APC (gene da polipose adenomatosa), 
localizado no braço longo do cromossomo 5. 
• As mutações compreendem deleções, 
alterações de fase e mutações pontuais 
• Gene APC: atua como supressor de tumor, 
controlando o contato célula a célula e a 
inibição do crescimento, mediante interação 
com a proteína b-catenina 
• A presença de uma mutação em heterozigose 
faz com que as células epiteliais escapem 
parcialmente do controle do ciclo celular e 
se dividam para formar pólipos (ou 
adenomas) (pequenos aglomerados de 
células) 
• Os heterozigotos dessa condição 
desenvolvem centenas ou milhares de 
pólipos no cólon e reto em idade precoce. 
Não é necessário que o segundo alelo do 
gene APC esteja mutado nos pólipos 
• A segunda mutação nas células de pólipo 
que já contêm uma mutação no gene APC 
ocorre do proto-oncogene, causando o 
desenvolvimento de adenomas 
intermediários 
• Suas células têm defeitos na diferenciação 
celular normal, cresce em culturas e seu 
crescimento não consegue ser inibido pelo 
contato de outras células (transformação) 
• Além disso, mutações em ambos os alelos de 
DCC resultam na formação de adenomas de 
fase tardia, com vilosidades 
• Quando os adenomas tardios evoluem para 
adenomas cancerosos, geralmente sofrem 
perda de genes p53 funcionais 
• A malignidade envolve mutações de genes 
associados a metástases. 
PAULA LARISSA LOYOLA SOUZA 
BLOCO CÉLULAS E MOLÉCULAS 
GT 5 
 
 
Os vírus contribuem para o câncer em 
humanos: 
 
• Retrovírus de transformação aguda: são 
retrovírus que transformam as células em células 
cancerosas. 
• Retrovírus na célula: o seu genoma de RNA é 
copiado para DNA, pela enzima transcriptase 
reversa. 
o A cópia do DNA entra no núcleo da 
célula infectada e se integra ao genoma 
dessa célula hospedeira 
o Provírus: cópia de DNA integrada do 
RNA retroviral 
• Um retrovírus pode causar câncer de dois modos: 
o O DNA proviral pode, por acaso, 
integra-se perto de um dos proto-
oncogenes usuais da célula. 
▪ Os promotores estimulam 
transcrição do proto-
oncogene em alguns níveis 
ou em ocasiões inapropriada, 
levando à estimulação da 
proliferação da célula 
hospedeira 
o Um retrovírus pode apropriar-se de 
uma cópia de proto-oncogene do 
hospedeiro e integrá-la em seu próprio 
genoma. 
▪ O novo oncogene viral pode 
mutar durante o processo de 
transferência para o vírus, ou 
pode se expressar em níveis 
anormais, porque agora está 
sob controle de promotores 
virais. 
▪ Os retrovírus que portam 
esses oncogenes virais 
podem infectar e transformar 
células normais em tumorais. 
• Os contribuintes mais significativos para os 
cânceres induzidos por vírus são os 
papilomavirus (HPVs 16 e 18), o vírus da 
leucemia das células T humana s (HTLV- 1), o 
vírus da hepatite B, o herpes-vírus humano 8 e o 
vfrus Epst e inBarr 
• A infecção viral sozinha não é suficiente para 
desencadear cânceres humanos. Para precipitar 
uma célula pela escada de múltiplos degraus, que 
leva ao câncer, são necessários outros fatores, 
inclusive danos ao DNA ou acúmulo de mutações 
em um ou mais oncogenes ou genes supressores 
de tumor da célula. 
Os agentes ambientas no câncer humano: 
• Qualquer substância que danifica o DNA tem 
potencial carcinogênico. 
• Carcinógenos: 
o Produtos químicos 
o Radiações 
o Vírus 
o Infecções crônicas 
o tabaco 
• Alimentação: 
o Consumo de carnes vermelhas e 
gordura animal (câncer de cólon, 
próstata e mama) 
o Estimula a divisão celular por meio de 
hormônios ou criam produtos químicos 
durante o cozimento. 
o Álcool – causa inflamação do fígado 
(câncer hepático) 
• O ambiente industrializado é responsável por 
uma pequena porcentagem do total de câncer. 
• Os potenciais mais carcinógenos são substâncias 
e processos naturais. 
• Nitrosaminas: são componentes de substâncias 
sintéticas e são encontrados em algumas carnes 
em conserva; entretanto, muitas são de ocorrência 
natural 
• os pesticidas e antibióticos naturais encontrados 
em plantas podem ser carcinogênicos, e o próprio 
corpo humano cria agentes alquilantes no 
ambiente ácido do intestino. 
• As lesões de DNA, originadas pela radiação 
natural (raios X, luz ultravioleta),por substâncias 
da dieta natural e por substâncias do ambiente 
externo, contribuem para a maioria das mutações 
causadas pelo ambiente que levam ao câncer 
• Tanto a luz ultravioleta (UV) quanto as radiações 
ionizantes (como os raios X e gama) induzem 
danos ao DNA. 
 
 
PAULA LARISSA LOYOLA SOUZA 
BLOCO CÉLULAS E MOLÉCULAS 
GT 5 
 
Mecanismo de reparo do DNA: 
• O genoma humano possui múltiplos 
mecanismos complexos de reparo de DNA – 
pontos de checagem, para evitar mutações. 
• Qualquer dano que introduza uma alteração na 
dupla-hélice do DNA representa uma ameaça à 
constituição genética da célula. Em geral, esse 
dano é reconhecido e corrigido por sistemas de 
reparo tão complexos e importantes para a célula 
quanto o mecanismo de replicação do DNA. 
• Reparo de mal pareamento: bases 
nitrogenadas desorganizadas 
• Fosforilação de um substrato chave 
• Diversas enzimas de reparo 
(helicase/telomerase) 
Reparo direto: 
• É raro e envolve a reversão ou a simples 
remoção do dano 
• Ex.: reparo por fotorreativação (dano 
causado pela luz UV) 
Reparo por excisão: 
• Excisão: inserção ou substituição de base. 
• Reparo por excisão de base: corrige o dano 
causado às bases nitrogenadas pela hidrólise 
espontânea ou por ação de substâncias 
químicas 
Reparo por excisão de nucleotídeos: 
• Excisão: inserção ou substituição de 
nucleotídeos. 
• Corrige lesões do DNA que alteram ou 
distorcem a dupla-hélice. (ex.: dímeros de 
pirimidinas) 
Reparo por pareamento incorreto: 
• Realizado pela varredura do DNA em busca 
de bases que não estão pareadas 
adequadamente; “fitas novas” são 
corrigidas. 
Reparo por recombinação homóloga: 
• Lida com quebras da dupla-hélice do DNA 
• Esses danos podem levar a rearranjos 
cromossômicos, doenças sindrômicas e 
morte celular 
Reparo por excisão de junção de extremidades 
não homólogas: 
• De quebra da dupla-hélice do DNA, em que 
o sistema pode unir extremidades de DNA 
não homólogas 
• Ativado na fase G1 do ciclo celular 
• Algumas sequências nucleotídicas são 
perdidas no momento da junção