NEOPLASIAS - MECANISMOS DA CARCINOGÊNESE

Prévia do material em texto

NEOPLASIAS - MECANISMOS DA 
CARCINOGÊNESE 
ROTEIRO: 
✓ Mecanismo da carcinogênese 
✓ Etapas da carcinogênese; 
✓ Ocorrem mutações SEMPRE: nos 
oncogenes, supressores tumorais e genes 
envolvidos no controle da apoptose. 
✓ Alterações epigenéticas → fatores 
ambientais 
 
1.CONCEITOS INICIAIS 
Massa tumoral: parecida com patas de 
caranguejo, no qual se enraizava → definido 
por Hipócrates; 
Câncer = neoplasias malignas; 
Mecanismo que transforma a célula normal em 
célula neoplásica = carcinogênese; 
Há mais de 200 tipos diferentes de câncer; 
As neoplasias podem acometer todos os órgãos. 
 
2.CARCINOGÊNESE: UM PROCESSO 
DE MÚLTIPLAS ETAPAS 
Felizmente, na maioria, senão em todas as 
instâncias, uma única mutação não é suficiente 
para transformar uma célula normal em uma 
célula cancerosa. 
Além do início do tumor a partir de uma única 
célula fundadora, é importante reconhecer que os 
cânceres continuam a sofrer uma seleção 
darwiniana e, portanto, continuam a evoluir. 
2.1. CARACTERÍSTICAS DO CÂNCER 
Parece que todos os cânceres apresentam oito 
mudanças fundamentais na fisiologia das células, 
que são consideradas as características do câncer: 
 
Sendo as mais importantes: sinalização 
proliferativa sustentável (oncogenes), evasão de 
supressores de crescimento, resistência à morte 
celular. 
2.2. CICLO CELULAR 
1. Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor 
específico na membrana celular; 
2. Ativação transitória e limitada do receptor do fator de 
crescimento, que, por sua vez, ativa várias proteínas 
transdutoras de sinal no folheto interno da membrana 
plasmática; 
3. Transmissão do sinal traduzido através do citosol 
para o núcleo, por meio dos segundos mensageiros ou 
por uma cascata de moléculas de transdução de sinal; 
4. Indução e ativação de fatores reguladores nucleares 
que iniciam e regulam a transcrição do DNA e a 
biossíntese de outros componentes celulares que são 
necessários para a divisão celular, como organelas, 
componentes da membrana e ribossomos; 
5. Entrada e progressão da célula no ciclo celular, 
resultando em divisão celular. 
Ras (se liga ao GTP) → Raf→ MEK →ERK → ativa a 
transcrição gênica da ciclina D (induz a entrada das 
células no ciclo celular) na qual vai se ligar à 
CdK4/CDK6 e dar origem ao ciclo celular. 
Hipersecreção de fator de crescimento= célula prolifera 
mais (processo hiperplásico). Mas vale lembrar que a 
hiperplasia é diferente da neoplasia. Pois a neoplasia é 
uma proliferação descontrolada. 
O grande problema nas células neoplásicas é que pode 
acontecer mutações em QUALQUER etapa listada: 
fatores de crescimento, receptores, proteínas de 
atividade quinase, fatores de transcrição, ciclinas-
CDKs. 
3. AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS 
DE CRESCIMENTO 
A autossuficiência de crescimento que caracteriza 
as células cancerosas geralmente é fruto de 
mutações de ganho de função que convertem 
proto-oncogenes em oncogenes. 
Os oncogenes codificam proteínas chamadas 
oncoproteínas que promovem o crescimento 
celular, mesmo na ausência de sinais normais de 
promoção do crescimento. 
 • Proto-oncogenes: genes celulares normais cujos 
produtos promovem a proliferação celular 
 • Oncogenes: versões mutantes ou 
superexpressas de proto- oncogenes que 
funcionam de forma autônoma sem exigência de 
sinais normais de promoção do crescimento. 
TRATAMENTO: os pacientes com câncer são 
tratados com inibidores específicos desses 
oncogenes; Ex: câncer de fígado é tratado com 
serofenib, melanoma é tratado com BRAF 600, 
detalhe: eles são muito caros em média de meio 
milhão 
As oncoproteínas promovem a proliferação 
celular descontrolada por meio de vários 
mecanismos: 
• Expressão independente de estímulo do fator 
de crescimento e seu receptor, estabelecendo um 
circuito autócrino de proliferação celular (p. ex., 
receptor PDGF-PDGF nos tumores cerebrais); 
• Mutações em genes que codificam receptores 
de fatores de crescimento ou tirosina cinases que 
induzem a sinalização constitutiva; 
• Amplificação de genes da família de receptores 
EGF, como HER2 no câncer de mama; 
 • Fusão de porções do gene tirosina cinase ABL 
e do gene da proteína BCR, criando um gene de 
fusão BCR-ABL que codifica uma tirosina cinase 
constitutivamente ativa, em certas leucemias; 
• Mutações em genes que codificam moléculas 
de sinalização; 
• RAS comumente sofrem mutações nos cânceres 
humanos e normalmente oscilam entre o estado de 
repouso, quando ligadas à GDP, e o estado GTP 
ativo; as mutações bloqueiam a hidrólise de GTP 
para GDP, levando à sinalização descontrolada; 
• Superprodução ou atividade desregulada de 
fatores de transcrição; 
• A translocação do MYC em alguns linfomas 
desencadeia a superexpressão e expressão 
desregulada de seus genes-alvo que controlam o 
ciclo e a sobrevivência das células; 
• Mutações que ativam genes de ciclina ou 
inativam reguladores negativos das ciclinas e as 
cinases dependentes de ciclina; 
 
Complexos de ciclinas com CDKs dirigem o ciclo 
celular por fosforilação de vários substratos e 
normalmente são controlados por inibidores de CDK. 
Mutações nos genes que codificam as ciclinas, as CDKs 
e os inibidores de CDK resultam em progressão 
descontrolada pelo ciclo celular e são encontradas em 
uma grande variedade de cânceres, incluindo os 
melanomas e os cânceres cerebral, pulmonar e 
pancreático 
OBRIGATORIAMENTE: MUTAÇÕES NOS PROTO-
ONCOGENES→ ONCOGENES 
Resumindo: 
Mutações puntiformes (mutação de ponto) → 
troca de um par de bases 
Mutação por inserção → insere uma base 
nitrogenada 
Translocação → troca na região de um 
cromossomo para outro cromossomo. Acontece 
nas leucemias e linfomas, de linhagem linfoide → 
hipermutação somática 
Amplificação gênica → aumenta o número de 
cópias de genes 
Hiperexpressão gênica → aumento da leitura do 
gene , de forma particular no mecanismo 
epigenético. 
 
4. INSENSIBILIDADE AOS SINAIS 
INIBIDORES DO CRESCIMENTO 
Danos no DNA : químicos, físicos , biológicos 
Pontos de checagem 
Enquanto os oncogenes codificam proteínas que 
promovem o crescimento celular, os produtos dos 
genes supressores de tumor aplicam “freios” à 
proliferação celular. O sinal pode fazer com que as 
células em divisão entrem em G0 (quiescência), 
onde permanecem até que sinais externos 
estimulem sua reentrada no ciclo proliferativo. 
Proteínas sensoras ativam duas proteínas 
importantes ATM e ATR, cujas essas ativam a p53 
→ p21, p27, p16 e outras relacionados a apoptose), 
a p21 (inibe os complexos ciclina-CDK e evita a 
fosforilação da proteína RB, interrompendo assim 
as células na fase G1.) 
Nunca proliferar com dano para não haver um 
tumor. 
Genes supressores de tumor = p53, p21, p27, p16, 
pRb = reguladores do ciclo celular. 
Mutação com perda de função = inativadoras . 
OBRIGATORIAMENTE : MUTAÇÃO NOS 
SUPRESSORES TUMORAIS. 
4.1. RB: GOVERNADOR DO CICLO 
CELULAR 
• Assim como outros genes supressores de tumor, 
ambas as cópias de RB devem estar disfuncionais 
para que o desenvolvimento do tumor ocorra. 
• Nos casos do retinoblastoma familiar, uma cópia 
defeituosa do gene RB está presente na linhagem 
germinativa, de modo que apenas uma mutação 
somática adicional é necessária para eliminar 
completamente a função de RB. 
• RB exerce efeitos antiproliferativos ao controlar 
a transição G1-para-S do ciclo celular. Na sua 
forma ativa, a RB está hipofosforilada e se liga aos 
fatores de transcrição E2F. Esta interação evita a 
transcrição de genes como a ciclina E que são 
necessários para a replicação do DNA e, portanto, 
as células permanecem aprisionadas em G1. 
 • A sinalização do fator de crescimento leva à 
expressão de ciclina D, ativação de complexos de 
ciclina D-CDK4/6, inativação de RB por 
fosforilação e, portanto, liberação de E2F. 
• A perda de controle do ciclo celularé 
fundamental para a transformação maligna. Quase 
todos os cânceres apresentam o ponto de controle 
G1 desativado devido à mutação do gene RB ou 
genes que afetam a função da RB, como ciclina D, 
CDK4 e CDKIs. 
 • Muitos vírus de DNA oncogênicos, como o 
HPV, codificam proteínas (p. ex., E7) que se ligam 
à RB e tornam-na não funcional. 
 
4.2. TP53: GUARDIÃO DO GENOMA 
• O gene TP53 codifica a proteína p53, o monitor 
central do estresse na célula, que pode ser ativada 
por anóxia, sinalização inadequada por oncogene 
ou dano ao DNA. A p53 ativada controla a 
expressão e a atividade dos genes envolvidos na 
parada do ciclo celular, reparo do DNA, 
senescência e apoptose. 
 • O dano ao DNA leva à ativação de p53 por 
fosforilação. A p53 ativada impulsiona a 
transcrição da p21, que impede a fosforilação de 
RB, causando, portanto, um bloqueio de G1-S no 
ciclo celular. Essa pausa permite que as células 
reparem o dano ao DNA. 
• Se o reparo do DNA não for possível, p53 induz 
senescência ou apoptose celular. 
• Dos tumores humanos, 70% demonstram perda 
bialélica de TP53. Os pacientes com a rara 
síndrome de Li-Fraumeni herdam uma cópia 
defeituosa de TP53 na linhagem germinativa, de 
forma que somente uma mutação é necessária para 
a perda da função normal de p53. Na síndrome de 
Li-Fraumeni, os pacientes são propensos a 
desenvolver uma ampla variedade de tumores. 
 • Como ocorre com a proteína RB, a p53 pode ser 
incapacitada pela ligação a proteínas codificadas 
por vírus de DNA oncogênicos, como o HPV. 
 
5. EVASÃO DOS MECANISMOS DE 
APOPTOSE. 
Resulta da inibição de genes pró-apoptóticos( 
BAX, BAK, NOXA, PUMA), da hiperexpressão de 
genes antiapoptóticos (gene BCL-2, pela 
translocação t(14;18) no linfoma folicular, BCL-XL) 
ou da inativação de genes cujos produtos fazem a 
checagem de lesões no DNA (p. ex., TP53, 
frequentemente inativado em vários tumores). 
 
OBRIGATORIAMENTE: MUTAÇÕES EM GENES 
REGULADORES DA APOPTOSE. 
O tumor ganha mais resistência à apoptose a cada 
ciclo celular. As células neoplásicas bombeiam os 
quimioterápicos para fora, como um mecanismo 
de evasão da apoptose. 
Células tumorais originam-se de células normais 
que sofreram alterações no DNA (fatores 
genéticos) ou em mecanismos que controlam a 
expressão gênica (fenômenos epigenéticos), em 
um ou mais locos envolvidos no controle da 
divisão e da diferenciação celulares. 
A carcinogênese um processo de múltiplas etapas 
decorrente do acúmulo de inúmeras alterações 
genéticas que geram coletivamente o fenótipo 
transformado e todas as características associadas, 
discutidas mais adiante. 
 
6. ETAPAS DA CARCINOGÊNESE 
→ Iniciação (agressões físicas, químicas ou 
biológicas- agentes carcinogênicos-levam a 
mutações: supressores, oncogenes ou genes 
envolvidos na apoptose) pode demorar anos; 
 → promoção: célula sofre estímulo proliferativo 
por conta de processos inflamatórios, regulação 
hormonal ou lesão tecidual; 
→ progressão: se uma célula começou com uma 
mutação e se proliferou as demais também terão 
mutações, acontecendo um acúmulo de mutações 
supracitadas e novas mutações (em todas as 
classes). 
Nem toda célula que sofre mutação inicial 
completará todas as etapas, se fosse o contrário, 
quando fôssemos à praia, por exemplo, 
voltaríamos com neoplasias. Porque o nosso DNA 
sofre uma mutação devido aos raios solares. 
O dano genético não letal encontra-se no centro da 
carcinogênese; 
Um tumor é formado pela expansão clonal de uma 
única célula precursora que sofreu dano genético 
(ou seja, os tumores são clonais); 
• Quatro classes de genes reguladores normais 
• Os proto-oncogenes promotores do 
crescimento; 
• Os genes supressores do tumor que inibem 
o crescimento; 
• Os genes que regulam a morte celular 
programada (apoptose) 
• Os genes envolvidos na reparo do DNA – 
são os principais alvos de mutações 
causadoras de câncer. 
Em negrito são as principais. 
• Alterações epigenéticas. 
OBS.: Molecularmente as neoplasias benignas 
param nessas etapas da carcinogênese, não 
completando todas as etapas. 
A seleção das células mais aptas pode explicar não 
só a história natural do câncer, como também as 
mudanças no comportamento do tumor após a 
terapia. 
Havia uma grande discussão, quais doenças 
poderiam receber esse termo “câncer”, quais suas 
características. Douglas Hanahan, Robert 
Weinberg, fizeram um artigo sobre os marcadores 
oncológicos, as características obrigatórias como: 
sinalização proliferativa sustentável 
(oncogenes), evasão de supressores de 
crescimento, resistência à morte celular, 
instabilidade genômica, ativação de invasão e 
metástase, inflamação indutora de tumores, 
ativação de imortalidade replicativa (telomerase), 
desregulagem de energética celular , indução à 
angiogênese, escape de destruição imune. 
 
7. MECANISMOS EPIGENÉTICOS NA 
CARCINOGÊNESE 
 Mecanismos epigenéticos são aqueles em que as 
alterações gênicas independem de modificações na 
sequência do DNA (mutações), embora sejam 
transferidas para as gerações seguintes, sendo 
causados por fatores ambientais. Os genes 
supressores de tumor e os genes de reparo de DNA 
também podem ser silenciados por alterações 
epigenéticas, que envolvem alterações reversíveis 
e hereditárias na expressão gênica que ocorrem 
não por mutação, mas pela metilação do promotor. 
O mecanismo epigenético mais conhecido é 
silenciamento gênico por hipermetilação de 
sequências CpG em promotores gênicos; quando 
isso acontece, não há expressão do gene 
correspondente (silenciamento gênico). 
Alguns tumores humanos apresentam metilação 
em genes supressores de tumor (BRCA-1 no 
carcinoma da mama) e em genes de reparo do 
DNA (MLH1 no câncer colorretal). 
As metilações acontecem geralmente em genes de 
supressores de tumor. 
As acetilações promovem a superexpressão dos 
oncogenes. 
Resumindo: 
A metilação = inibe 
A acetilação= ativa 
Além das dezenas de mutações teremos esses 
mecanismos epigenéticos.