Mutações Genéticas e Doenças

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GENÉTICA MÉDICA
Julya Pavão 
MUTAÇÕES
GENÉTICA MOLECULAR
· Código genético: alguns aminoácidos são codificados por um só códon (met e trip). UAA, UAG e UGA são códons de parada. O promotor se segue de éxon (codante) e íntron (não codante, retirado por splicing no processamento) – o promotor e o íntron não são normalmente seqüenciados, apenas quando você sabe que a doença é na região promotora; porém a junção éxon-íntron é sempre seqüenciada. Depois de retirar os íntrons, o RNA recebe o Cap e a cauda poli-A (para estabilizar o RNA e para remover o RNA do núcleo para o citoplasma).
· Todo gene começa com a metionina.
· Doença por mutação em uma base (em ponto, point mutation): 1) Mutação de sentido trocado (missense mutation): trocou um G por um C e de Valina virou Leucina (anemia falciforme). 2) Mutação sem sentido (nonsense): trocou C por G e forma um códon STOP que para a proteína na metade. 3) Mutação na recomposição do RNA: na região aceptora ou receptora, atrapalhando o splicing (a proteína pode ter falta de uma parte ou de todo um éxon). 4) Mutação em sequência reguladora: a região promotora pode fazer o splicing alternativo, na mutação ocorre a alteração na proteína formada. 5) Mutação no processamento do RNA e tradução: a estabilidade do RNA mensageiro é alterada, o que pode reduzir a quantidade do produto gênico.
· Deleções ou inserções em um ou dois pares de bases vai ter uma mudança de matriz de leitura (frameshift mutation), resultando em um produto muito alterado ou ausente. Grandes números de bp: grandes trechos do DNA podem ser perdidos ou grandes segmentos do DNA podem ser inseridos no meio de um gene, resultando na perda de função.
· Fora de fase: não forma aminoácido.
· Sequência LINE: introdução de um grande trecho de DNA no meio, causando alterações.
· Repetições instáveis de trinucleotídeos podem aumentar em número, resultando em alteração da produção ou estrutura de um determinado produto gênico (expansão de sequência repetida de trinucleotídeos): ataxia espinocerebelar tipo 3 e Síndrome do X frágil (atraso, autista, menino).
DOENÇA GÊNICA
· Enzimas lisossômicas que não são produzidas ou são produzidas em pouca quantidade, caso tenham defeito em um gene;
· 80% das doenças raras (são 7000 no total) têm origem genética;
· Mucopolissacaridose (GAG se acumula no lisossomo e afeta o sistema como um todo): Tipo I: Hurler (grave) – Hurler-Scheie (intermediária) – Scheie (leve). Tipo II: Hurter (afeta meninos – ligado ao X). Tipo III: a raridade vai aumentando com a letra (não tem terapia ainda) – A, B, C (Paraíba), D. Tipo IV: Mórquio (maior frequência na Paraíba – portugueses causaram esse efeito fundador) – é keratan sulfato, não heparan, tem compromentimento ósseo e da córnea. Tipo VI: Marotcaux-lany. Tipo VII: Sly (muito raro, apenas um paciente na Paraíba). Tipo IX: Natowicz (Dra. Paula nunca viu).
· Caso tenha heparan de acúmulo, tem consequências neurológicas.
· Todas as MPS são autossômicas recessivas, mas o tipo II é ligado ao X.
· IVA é muito elevado na Irlanda do Norte (1:76000), mas muito raro em Portugal.
· Diagnóstico: exame clínico (sinais evidentes, menos no tipo III); radiografia do esqueleto; dosagem de GAGs na urina (muito mais GAGs na urina) e depois ver qual o tipo de GAG (heparan tem várias, keratan já se sabe que é tipo IV); atividade enzimática de GALNS nas células sanguíneas ou fibroblastos (REDE MPS – o sangue tem que chegar em 24h); análise da mutação (não é padrão ouro como dosagem enzimática, mas é importante para o aconselhamento enzimático.
· Tipo I ou Síndrome de Hurler: face grosseira, ponte nasal deprimida (menos no tipo III), macroglossia, sombrancelha cheia.
· Tipo II ou Hurter: face grosseira, ponte nasal deprimida (menos no tipo III), macroglossia, sombrancelha cheia.
· Tem muito acúmulo de GAGs nas vias aéreas, então tem otite, nariz e garganta (inflamação). Tem hérnia, problema cardíaco (válvula) e pulmonar, gastrointestinal, SNC (mais notável em heparan), comprometimento ósseo (tipo IV).
· Comprometimento de vias aéreas: Depósito nas paredes das vias aéreas; tem um risco anestésico muito grande; tem expansão das amídalas e adenoides; estenose da faringe e da laringe; pescoço curto; anomalias na parede traqueal e brônquica. 
· Opacidade corneana: Depósito de GAGs na córnea, pode perder a visão.
· Anormalidades dentárias (síndrome de morquio A): Deficiência no esmalte, dentes afastados.
· Perda auditiva: Tipo IVA. sinusite e otite também.
· Baixa estatura: todas menos o tipo III.
· Mãos em garra total ou na ultima falange.
· Dismorfologias do tipo II: face infiltrada e cabeça grande.
· Tipo VI, I e II: enrugado. Tipo IV: amolecido.
· Sanfilippo: mais normal.
· Morquio (IVA): baixa estatura, tronco curto, pescoço curto, pectus carinatum (97%), falta de extensão dos membros, abdome globoso, hérnia umbilical, giba lombar (invés de lordose tem cifose), mãos em garra, hiperextensão do pescoço (para facilitar a respiração), cabeça grande, opacidade corneana. Anormalidades esqueléticas (baixa estatura, genu valgo, marcha anômala, anormalidades da coluna – hipoplasia da odontoide - anormalidades torácicas e articulares – frouxidão articular e dor articular) e outras anormalidades (redução da atividade respiratória, nas válvulas cardíacas – fazer ECO, fraqueza muscular, capacidade visual, auditiva, dentaria, hepato-esplêncnica). Expectativa de 20/30 anos. Ao nascimento são normais, com primeiros sinais de 1-3 anos e diagnóstico de 5 anos (na literatura, mas na vida real tem até 20 anos). 
· Obs.: Crianças enormes até 6 meses (acima do percentil 75).
· MPS não entra no teste do pezinho por que não é uma doença frequente no Brasil, apesar de ser grave e o tratamento precoce mudar o curso da doença. 
· Crescimento inicial exacerbado, acima das crianças normais, mas com o passar do tempo o crescimento fica lento e abaixo dos outros (percentil 5).
· Tem diferenças fenotípicas interfamiliares (de famílias diferentes) e intrafamiliares (dentro da própria família).
· Inteligência normal: tipo I, IV e VI.
· Síndrome heterogênica e progressiva.
· Tratamento inespecífico: olhar a foto.
· Tratamento específico: Terapia de reposição enzimática (TER) – não tem para 3, 4B ou IX. Vai começar o 3B intratecal.
· Incidência forte na Paraíba: consanguinidade parental. 
· Mais frequente no Brasil: tipo II (mas é mais rara na Paraíba); tipo IV é a mais frequente na Paraíba (18,5%).
GENÉTICA MÉDICA
 
Julya 
Pavão 
 
MUTAÇÕES
 
 
GENÉTICA MOLECULAR
 
 
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Código genético:
 
alguns aminoácidos são codificados por um só códon (met e 
trip). UAA, UAG e UGA são códons de parada. O promotor se segue de éxon 
(codante) e íntron (não codante, retirado por splicing no processamento) 
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promotor e o íntron não são normalmente seqüenci
ados, apenas quando você 
sabe que a doença é na região promotora; porém a junção éxon
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íntron é sempre 
seqüenciada. Depois de retirar os íntrons, o RNA recebe o Cap e a cauda poli
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(para estabilizar o RNA e para remover o RNA do núcleo para o citoplasma).
 
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Todo gene começa com a metionina.
 
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Doença por mutação em uma base (em ponto, point mutation):
 
1) Mutação 
de sentido trocado (missense mutation):
 
trocou um G por um C e de Valina 
virou Leucina (anemia falciforme
). 2) Mutação sem sentido (nonsense):
 
trocou 
C 
por G e forma um códon STOP que para a proteína na metade
. 3) Mutação na 
recomposição do RNA
:
 
na região aceptora ou receptora, atrapalhando o 
splicing
 
(a proteína pode ter falta de uma parte ou de todo um éxon)
. 
4) 
Mutação em sequência reguladora:
 
a região
 
promotora pode fazer o splicing 
alternativo, na mutação ocorre a alteração na proteína formada. 
5) Mutação no 
processamento
 
do RNA e tradução:
 
a estabilidade do RNA mensageiro é 
alterada, o que pode reduzir a quantidade do produto gênico.
 
·
 
Deleções ou inse
rções
 
em um ou dois pares de bases vai ter uma mudança de 
matriz de leitura
 
(frameshift mutation)
, resultando em um produto muito 
alterado ou ausente.
 
Grandes númerosde bp: 
g
randes trechos do DNA podem 
ser perdidos ou grandes segmentos do DNA podem ser 
inseridos no meio de um 
gene, resultando na perda de função
.
 
·
 
Fora de fase: não forma aminoácido.
 
·
 
Sequência LINE: introdução de um grande trecho de DNA no meio, causando 
alterações.
 
·
 
Repetições instáveis de trinucleotídeos podem aumentar em número, resultand
o 
em alteração
 
da produção ou estrutura de um determinado produto gênico
 
(expansão de sequência repetida de trinucleotídeos): ataxia espinocerebelar tipo 
3 e Síndrome do X frágil (atraso, autista, menino).