Osteogênese Imperfeita

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Osteogênese Imperfeita 
 Osteogênese imperfeita (OI) é um grupo clínico e geneticamente 
heterogêneo de doenças hereditárias do tecido conjuntivo. A incidência de 
formas reconhecíveis no nascimento é de 1:10-20.000. A característica marcante 
da OI é a fragilidade óssea, com suscetibilidade à fratura por trauma mínimo, 
bem como deformidade óssea e deficiência de crescimento. A OI tem múltiplas 
características secundárias, incluindo macrocefalia, esclera azul, dentinogênese 
imperfeita, perda auditiva, defeitos neurológicos (macrocefalia e invaginação 
basilar) e complicações cardiopulmonares (a principal causa de mortalidade 
diretamente relacionada à OI). O paradigma atual da OI é o de um distúrbio 
relacionado ao colágeno. Os tipos clássicos de Sillence de OI (tipos I-IV) com 
herança autossômica dominante compreendem cerca de 80-85% dos casos e 
são causados por mutações nos genes que codificam o colágeno tipo I, COL1A1 
e COL1A2. Esses tipos abrangem todo o espectro de gravidade de OI, do tipo II 
letal perinatal ao tipo III progressivamente deformador ao tipo I. leve e com 
retardo diagnóstico. As formas raras de OI (tipos V-XVIII) delineadas na última 
década (exceto para o tipo V) e alguns XV) herança autossômica recessiva e 
são causados por mutações em genes cujos produtos de proteína interagem com 
o colágeno para modificação pós-tradução ou dobramento. A OI, 
independentemente da etiologia, requer manejo clínico e análise genética. A 
maioria dos indivíduos com OI tem deficiências físicas significativas. A 
investigação diagnóstica concentra-se no sistema esquelético, incluindo exame 
físico específico para a idade, uma história familiar completa, exame radiográfico 
e DEXA. O diagnóstico diferencial (maus-tratos infantis, displasia tanatofórica, 
acondrogênese tipo I, displasia campomélica, hipofosfatasia, osteoporose) varia 
com a idade do paciente e a gravidade da OI. Aconselhamento genético, 
gerenciamento não cirúrgico (por exemplo, reabilitação, órtese, imobilização), 
cirúrgico e farmacológico (bifosfonatos, anticorpo anti-ligante RANK, análogo do 
hormônio da paratireóide humano recombinante, hormônio do crescimento) são 
componentes essenciais do cuidado completo para indivíduos que têm OI. As 
fraturas devem ser avaliadas com radiografias padrão e tratadas com redução e 
realinhamento, conforme necessário, para prevenir a perda de função e 
interromper um ciclo de refratura. Duas modalidades de tratamento 
farmacológico têm como alvo a reabsorção óssea dos osteoclastos. Os 
bisfosfonatos (análogos sintéticos do pirofosfato) induzem a apoptose dos 
osteoclastos. Os efeitos máximos na histologia e densidade óssea ocorrem no 
primeiro ano após o tratamento. Meta-análises não suportam redução 
significativa nas fraturas de ossos longos em crianças tratadas com 
bisfosfonatos. Anticorpo anti-ligante RANK melhora a densidade mineral óssea 
em indivíduos com OI tipos I, III, IV e VI sem se acumular na matriz óssea. O 
distúrbio da homeostase do cálcio é um efeito colateral clinicamente significativo. 
A terapia anabólica com hormônio do crescimento para melhorar a baixa estatura 
na OI é bem-sucedida para o tipo I e cerca de metade das crianças com OI do 
tipo IV; os respondedores também melhoraram a histologia óssea, aumentaram 
a densidade óssea e menos fraturas. Dois medicamentos baseados em 
anticorpos com ação anabólica no osso: a anti-esclerostina, um regulador 
 
negativo da formação óssea na via Wnt, e o anti-TGF-β, um coordenador da 
remodelação óssea produzida pelos osteoblastos, mostraram eficácia 
promissora na fase clínica inicial ensaios e estudos em animais, 
respectivamente. No geral, uma abordagem multidisciplinar para o manejo desse 
conjunto de distúrbios é mais benéfica, com o cuidado centrado na maximização 
da qualidade de vida do paciente. 
 
 INTRODUÇÃO 
 Osteogenesis imperfeita (OI), também conhecida como doença óssea 
frágil, é um grupo clínico e geneticamente heterogêneo de doenças hereditárias 
do tecido conjuntivo. A característica marcante da OI é a fragilidade óssea, com 
tendência à fratura por trauma mínimo ou pelo trabalho de sustentação do peso 
contra a gravidade. Nas formas mais graves da doença, os ossos são 
deformados e frágeis. A maioria dos indivíduos com OI tem deficiências físicas 
significativas. As pessoas afetadas também apresentam uma série de 
características associadas, incluindo baixa estatura, macrocefalia, esclera azul, 
dentinogênese imperfeita, perda auditiva e complicações neurológicas e 
pulmonares. Os tipos de OI autossômicos dominantes ocorrem em frequência 
comparável em diferentes gêneros, raças e grupos étnicos. Vários tipos 
recessivos de OI ocorrem com maior frequência em populações nas quais as 
mutações fundadoras foram identificadas: tipo VII (CRTAP; Primeiras Nações 
em Ontário, Canadá) tipo VIII (P3H1; África Ocidental), tipo XI (FKBP10; 
Turquia), Tipo XIV (TMEM38B; Beduínos), Tipo XV (WNT1; grupo Hmong no 
Vietnã e na China). 
 Historicamente, a osteogênese imperfeita tem sido vista como um 
distúrbio autossômico dominante do colágeno tipo I, o principal componente 
proteico da matriz extracelular do osso. Na última década, o paradigma OI 
passou por uma grande mudança com a identificação das formas autossômicas 
recessivas. A etiologia dos tipos recessivos de OI envolve moléculas que 
modificam ou interagem com o colágeno pós-tradução ou estão envolvidas na 
diferenciação dos osteoblastos. Estes incluem proteínas envolvidas na 
mineralização óssea, BRIL e PEDF; proteínas envolvidas na modificação e 
processamento do colágeno, CRTAP, P3H1 e CyPB (três componentes do 
complexo colágeno residente no retículo endoplasmático prolil 3-hidroxilação), a 
chaperona HSP47, a dobrase FKBP65 e a enzima de processamento BMP-1; 
proteínas envolvidas na diferenciação de osteoblastos SP7, WNT1 e Oasis 
(fatores de transcrição), TRIC-B (um canal catiônico), a chaperona SPARC e a 
protease reguladora intramembrana S2P. A OI, independentemente da etiologia, 
requer manejo clínico e análise genética. A incidência de formas de OI 
reconhecíveis no nascimento é de 1:10-20.000, com incidência 
aproximadamente igual de formas leves que não são reconhecíveis até mais 
tarde na vida. OI e a síndrome de Marfan compartilham a distinção de serem as 
doenças hereditárias do tecido conjuntivo mais comuns. 
 
 
 CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA 
 David Sillence formulou a classificação atualmente em uso para a 
osteogênese imperfeita em 1979. Como os defeitos do colágeno tipo I não eram 
conhecidos por causar OI naquela época, a Classificação de Sillence é baseada 
em características clínicas e radiográficas. O espectro clínico da OI varia de letal 
perinatal a uma forma leve que pode se apresentar em adultos de meia-idade 
como osteoporose prematura. Na última década, a descoberta de 16 genes 
diferentes de COL1A1 e COL1A2 expandiram o espectro genotípico e fenotípico 
de OI. Isso estimulou a proposta de um novo sistema de classificação para 
acomodar o agrupamento funcional e relevante de longa data dos tipos de OI e 
os genótipos em expansão. Dentro desse novo esquema de classificação, os 
tipos I-IV de OI mantêm suas descrições clínicas e estão associados a mutações 
autossômicas dominantes nos dois genes do colágeno. Tipos V e XV OI são os 
únicos outros tipos recém-descobertos que têm um padrão de herança 
autossômico dominante. Os restantes tipos de OI, ocorrendo tipicamente em 
frequência muito mais baixa, são autossômicos recessivos com OI tipo XVIII 
tendo um padrão de herança ligado ao X. 
 Classificação e características clínicas da Osteogênese Imperfeita 
 Defeitos na síntese, estrutura e montagem do colágeno 
 OI tipo I - Estatura normal, pouca ou nenhuma deformidade, esclera 
azulada, perda auditiva em 50% das famílias. Dentinogenesis imperfecta (DI), 
quando presente, é uma característica altamente hereditária.OI tipo II - Letal no período perinatal; Mineralização calvarial mínima com 
macrocefalia relativa, costelas frisadas, fêmures comprimidos, deformidade 
acentuada de ossos longos, platispondilia. 
 OI tipo III - Ossos deformando progressivamente, geralmente com 
deformidade moderada ao nascimento. Macrocefalia relativa. A matiz escleral 
varia, geralmente clareando com a idade. DI comum, perda auditiva comum. 
Deformidades pectus. Escoliose grave. Estatura muito curta. 
 OI tipo IV - Deformidade óssea leve a moderada. Macrocefalia relativa. A 
tonalidade escleral pode ser azulada no nascimento, clareia com a idade. 
Variável de expressão de DI, associada a maior risco de invaginação basilar. 
Escoliose, baixa estatura e expressão e gravidade da osteoporose são variáveis. 
 Defeitos na mineralização óssea 
 OI tipo V - Fenotipicamente indistinguível da OI tipo IV. Histologia distinta 
(arranjo irregular ou aparência de lamelas em forma de malha). Também 
apresenta tríade de formação de calo hipertrófico, bandas metafisárias densas e 
ossificação das membranas interósseos do antebraço. 
 OI tipo VI - Deformidade esquelética moderada a grave. Matriz escleral 
variável. Perda auditiva e DI não observados. Características histológicas e 
radiográficas distintas incluem aparência de osso em “escala de peixe” sob luz 
 
polarizada e excesso de osteoides na infância. Atividade elevada da fosfatase 
alcalina, também na infância. 
 Defeitos na modificação e processamento do colágeno 
 OI tipo VII - Displasia óssea grave ou letal semelhante aos tipos II e III. 
Pequeno perímetro cefálico, exoftalmia, escleras brancas ou azul-claras. 
Rizomelia. Modificação excessiva do colágeno na eletroforese em gel. 
 OI tipo VIII - Displasia óssea grave ou letal semelhante aos tipos II e III. 
Microcefalia. Esclera branca. Rizomelia. Osteoporose severa. Modificação 
excessiva do colágeno na eletroforese em gel. 
 OI tipo IX - Displasia óssea moderada a letal semelhante aos tipos IV ou 
II OI. Esclera branca. Sem rizomelia. Osteoporose moderadamente grave em 
sobreviventes. 
 OI tipo X - Displasia óssea grave. Macrocefalia relativa. Escleras azuis. 
Perda auditiva não observada. Dentinogenesis Imperfei ta. Complicações 
pulmonares. Pedras renais. Hipotonia generalizada. 
 OI tipo XI - Displasia deformante e cifoescoliose (ambas progressivas). 
Escleras branco-acinzentadas. Audição normal. Frouxidão ligamentar, 
hiperextensibilidade articular. Coxa vara. Ossos de wormian, vértebras em 
cunha. Fosfatase alcalina elevada. Mutações em FKBP10 também causam a 
síndrome de Bruck tipo I (OI grave com contraturas congênitas) e a síndrome de 
Kuskokwim (contraturas congênitas com osteopenia, mas sem OI). 
 OI tipo XII - Moderado a grave. Esclera branca. Sem perda auditiva ou DI. 
Hipotonia generalizada e deformidade óssea. Hiperextensibilidade articular. 
Possível arqueamento de ossos longos. Ossos de wormian. Alta massa óssea 
apesar de fraturas recorrentes e alta renovação. Sem encurtamento das 
extremidades. 
 Defeitos na diferenciação de osteoblastos 
 OI tipo XIII - Displasia óssea moderada. Esclera branca. Perda auditiva 
mista. Micrognatia. Não DI. Ossos de wormian. Curvatura de membros 
superiores e inferiores. Escoliose leve. Pectus carinatum leve. Osteoporose 
generalizada. 
 OI tipo XIV - Displasia óssea moderada. Baixa estatura leve a moderada 
em alguns. Escleras levemente acinzentadas. Osteopenia generalizada. 
Deformidade em curvatura. Costelas finas. Ossos de wormian. Defeitos 
cardiovasculares. 
 OI tipo XV - Moderado a grave; progressivamente deformando. Escleras 
azuladas a azuis em alguns. Deformidade marcada, arqueamento de ossos 
longos. Escoliose marcante; fraturas vertebrais. Ossos de wormian. 
Desmineralização generalizada. Osteopenia. Hipotonia muscular. Alguns com 
defeitos neurológicos. 
 
 OI tipo XVI - Forte. Esclera cinza-azulada. Ossos moles da calvária. 
Costelas finas ou frisadas. Fraturas múltiplas no período neonatal e cicatrização 
com deformidade. Femores e úmeros arqueados. Hematomas fáceis. 
 OI tipo XVII - Forte. Esclera branca. Não DI. Escoliose. Hiperfrouxidão 
articular. 
 OI tipo XVIII - Forte. Esclera azul ou branco. Deformidade pectus. 
Escoliose. 
 Os pacientes com OI tipo I apresentam uma forma distintamente mais 
branda da doença, que geralmente não é detectável ao nascimento. Pacientes 
com OI tipo I tendem a apresentar osteoporose precoce; Os escores z de DEXA 
variam de -1 a -3. Os pacientes podem ter sua primeira fratura nos anos pré-
escolares, por exemplo, durante a deambulação. Eles também podem ter uma 
série de fraturas nos anos pré-púberes devido a traumas leves. As fraturas 
geralmente diminuem drasticamente nos anos pós-púberes. Pacientes com OI 
tipo I têm osso modelado normalmente e podem apresentar arqueamento leve 
de ossos longos e compressões vertebrais centrais mínimas. Geralmente são 
alguns centímetros mais baixos do que parentes do mesmo sexo. O 
comprimento da perna pode ser desproporcionalmente curto. A tonalidade 
escleral azulada é uma característica definidora da classificação de Sillence, 
embora, na verdade, possa estar presente ou ausente. Espera-se que esses 
pacientes sejam deambuladores espontâneos, mas podem ter algum retardo 
leve nas habilidades motoras grossas. Pode-se esperar que eles tenham uma 
vida inteira, limitada apenas por uma maior vulnerabilidade a traumas acidentais. 
 OI tipo II é a forma letal perinatal. Os bebês podem ser natimortos; se 
sobrevivem ao nascimento, geralmente morrem nos primeiros dois meses de 
vida. Alguns bebês com OI tipo II podem viver até um ano, mas acabam 
sucumbindo a pneumonias múltiplas ou insuficiência respiratória. Os membros, 
principalmente as pernas, são curtos, com graves deformidades em 
arqueamento. Na maioria das vezes, as pernas são abduzidas na clássica 
“posição de perna de sapo”. O crânio é relativamente grande para o tronco e está 
muito mal ossificado. A fontanela anterior é grande e frequentemente se estende 
frontalmente à testa e lateralmente ao longo da sutura sagital. A fontanela 
posterior também costuma estar aberta. A presença de duas fontanelas 
aumentadas frequentemente resulta em ossificação apenas ao longo das placas 
laterais e na largura da ponta do dedo na coroa. Os bebês tendem a ter uma 
fácies triangular achatada com um nariz pequeno em forma de bico e esclera 
cinza-azulada escura. O tórax geralmente é deformado com um ápice estreito. 
O exame radiográfico revela múltiplas fraturas no útero em vários estágios de 
cura. Pode haver gotas de calo nas costelas, que são bastante graciosas. Os 
ossos longos são muito osteoporóticos com mínimo ou nenhum córtex. A 
morfologia dos ossos longos da extremidade superior é melhor do que a das 
extremidades inferiores. Os ossos longos inferiores são enrugados, bem como 
fraturados e são modelados de forma anormal, com uma forma cilíndrica. Assim, 
 
o defeito no colágeno tipo I afeta o desenvolvimento e também a mineralização 
do esqueleto. 
 
 
Radiografia de lactente com OI tipo II. Mostra osteoporose severa do esqueleto com 
fraturas das extremidades superiores, fêmures enrugados, caixa torácica alargada com ápice 
estreito e várias contas de calo em cada costela. 
 
 OI tipo III, também conhecido como tipo deformador progressivo, é a 
forma mais grave de OI compatível com a sobrevivência além da infância e é 
gravemente incapacitante. Indivíduos com OI tipo III podem ter uma vida inteira; 
no entanto, uma proporção significativa sucumbe a complicações respiratórias 
ou neurológicas, seja durante a infância ou no início da idade adulta média. Os 
ossos longos de indivíduos com OI tipo III são moles e frágeis e podem 
apresentar deformidades em arqueamento de 70-90°, causadas tanto pela 
tensão do músculo normal no osso, quanto pela consolidação angulada de 
fraturas. Os ossos longos têm formato cilíndricocom mais modelagem da 
metáfise do que no tipo II; no final da infância, muitas vezes há alargamento 
metafisário exagerado acompanhado por uma diáfise delgada. Um achado 
adicional na metáfise e epífise dos ossos longos dos membros inferiores são as 
chamadas calcificações “pipoca” causadas pela desorganização ao redor da 
 
placa de crescimento. Mais da metade dos indivíduos com OI tipo III 
desenvolvem essa alteração radiográfica entre as idades de 4 a 14 anos, com 
resolução das calcificações em pipoca com o fechamento das epífises. As 
fraturas podem ocorrer devido às atividades da vida diária; pode haver centenas 
de fraturas ao longo da vida. Os escores z de DEXA estão na faixa de –5 a –7 
DP. As proporções corporais são mais bem preservadas do que na OI tipo II, 
com menor encurtamento das extremidades em relação ao tronco. A calvária é 
quase sempre relativamente macrocefálica para o corpo e frequentemente mede 
mais do que o percentil 95 para a idade, embora ocasionalmente as crianças 
tenham um perímetro cefálico normal ou menor do que a média para a idade. A 
face média é plana com protuberância frontal e DI é comum e sua presença se 
correlaciona com a de invaginação basilar. A perda auditiva do tipo misto ocorre 
mais comumente em adultos do que em crianças com OI tipo III. Crianças com 
OI tipo III quase sempre desenvolvem anormalidades da parede torácica; o 
pectus carinatum é mais frequente e menos prejudicial ao estado pulmonar do 
que o pectus excavatum. Praticamente todas as crianças com OI tipo III também 
desenvolverão escoliose significativa. Mesmo com intervenção agressiva, esses 
indivíduos são, na maioria das vezes, usuários de cadeiras de rodas em tempo 
integral. 
 
 
 A, B: Radiografias de membros inferiores de criança com OI tipo III. Mostra osteoporose, 
metáfises dilatadas e colocação de haste intramedular de Rush. C, D: Radiografias de criança 
com OI tipo III. Mostra ossos longos inferiores com osteoporose com formação cística e metáfises 
“pipoca” e colocação de hastes intramedulares telescópicas. Vista lateral da coluna vertebral 
mostra compressão anterior e central de várias vértebras. 
 
 
 
 Visão AP da coluna vertebral de criança com OI tipo III. Mostra escoliose severa e caixa 
torácica alargada, bem como costelas grácil e ondulado. 
 
 O tipo IV OI é o tipo moderadamente grave. Os esqueletos desses 
indivíduos são quebradiços, não moles. Em média, as pessoas com OI tipo IV 
apresentam dezenas de fraturas. A maioria das fraturas ocorre antes da 
puberdade ou depois da meia-idade, com os anos intermediários relativamente 
protegidos por esteroides sexuais. Calcificações em pipoca foram relatadas 
como uma alteração radiográfica associada com OI tipo IV; entretanto, não 
ocorre com tanta frequência como no tipo III. Os indivíduos são 
significativamente osteoporóticos, com escores z de DEXA na faixa de –3 a –5 
DP. Com intervenção médica, esses indivíduos podem esperar ser 
deambuladores comunitários e ter uma vida essencialmente normal. As 
proporções do corpo se aproximam do normal, embora as pernas ainda sejam 
curtas para o tronco e o crânio seja relativamente macrocefálico. Assim como na 
OI tipo I, os indivíduos com OI tipo IV são divididos em tipos A e B pela 
classificação de Sillence, com base na presença ou ausência de dentinogênese 
 
imperfeita. As compressões vertebrais na infância e a frouxidão dos músculos 
paravertebrais podem levar a uma escoliose significativa. 
 
 
Radiografias de membros inferiores de criança com OI tipo IV. Mostra uma leve curvatura 
e colocação da haste de Rush. B: Visão lateral da coluna vertebral mostra escoliose mais branda 
e compressão mais branda das vértebras. 
 
OI tipos V e acima compreendem aproximadamente 15-20% dos 
indivíduos que têm um fenótipo característico de OI, mas que não têm um defeito 
nos genes do colágeno COL1A1 ou COL1A2. De muitas maneiras, o tipo V OI é 
clinicamente indistinguível do tipo IV porque ambos os tipos apresentam fraturas 
frequentes, deformidade moderada, frouxidão ligamentar, tendência a contundir 
facilmente e perda periódica de mobilidade relacionada à fratura. No entanto, 
existem diferenças clínicas, histológicas e moleculares que distinguem o tipo V 
do IV. Indivíduos com tipo V não têm esclera azul ou DI. No tipo V, a histologia 
óssea distinta é um arranjo irregular ou uma aparência de malha das lamelas. 
Os pacientes também apresentam uma tríade de calo hipertrófico, bandas 
metafisárias densas e ossificação das membranas interósseos do antebraço. 
Isso causa pronação / supinação severamente limitada dos antebraços. Além 
disso, a proteína do colágeno tipo I desses pacientes tem mobilidade 
eletroforética normal. Em 2012, verificou-se que todos os casos de OI tipo V são 
 
causados pelo mesmo defeito recorrente no gene IFITM5 que codifica a proteína 
BRIL (tipo IFITM restrito ao osso), um conhecido marcador de osteoblastos que 
é altamente expresso em osteoblastos mineralizantes. A mutação heterozigótica 
adiciona uma extensão MALEP de 5 resíduos ao terminal N de BRIL, 
interrompendo a proteína normal com um defeito de ganho de função. 
A OI do tipo VI é clínica e histologicamente distinta do tipo V. As 
características dos indivíduos com OI do tipo VI incluem baixa estatura, frouxidão 
ligamentar, esclera branca ou ligeiramente azulada e nenhum DI. Não há fraturas 
ou outros sinais de OI ao nascimento. As primeiras fraturas na OI tipo VI ocorrem 
quando os indivíduos afetados começam a ficar em pé ainda bebês / crianças 
pequenas, com deformidade progressiva clinicamente semelhante ao tipo III. A 
deformidade causada por fraturas de ossos longos pode ser moderada a grave, 
muitas vezes necessitando de dispositivos de suporte para deambulação ou 
cadeiras de rodas para manter a mobilidade. A OI do tipo VI é diferenciada por 
critérios histológicos e moleculares distintos. A histologia óssea inclui o padrão 
em “escala de peixe” das lamelas sob luz polarizada e diminuição do volume 
ósseo mineralizado secundário ao aumento do volume osteóide. Este defeito de 
mineralização óssea é um atributo definidor da OI Tipo VI. Foi demonstrado que 
várias mutações nulas autossômicas recessivas no gene SERPINF1, que 
codifica PEDF (fator derivado do epitélio pigmentar), um fator antiangiogênico 
potente que se liga ao colágeno tipo I e um inibidor de tumor, causa OI tipo VI. 
Esses pacientes têm níveis séricos de PEDF desprezíveis, ao contrário do tipo 
V e de outros tipos, nos quais os níveis séricos de PEDF são equivalentes aos 
controles. Indivíduos com uma mutação pontual em uma cópia do gene IFITM5, 
causando uma substituição p.S40L em BRIL, apresentam características 
histomorfológicas e bioquímicas da OI tipo VI, destacando ainda mais a conexão 
entre os dois produtos proteicos e os tipos de OI. 
Defeitos moleculares e bioquímicos nas OI tipos VII, VIII e IX foram as 
primeiras formas recessivas identificadas; especificamente, cada tipo tem um 
defeito que causa deficiência de um dos componentes do complexo de 3-
hidroxilação prolil do colágeno. Embora a 3-hidroxilação do Pro986 no colágeno 
tipo I fosse conhecida por ocorrer por quase três décadas, sua importância para 
a formação óssea não havia sido avaliada. O entendimento inicial da OI 
recessiva como sendo devido a uma deficiência desse complexo de modificação 
do colágeno residente em ER mudou o paradigma para displasias ósseas 
relacionadas ao colágeno. LEPRE1, CRTAP e PPIB são os três genes que 
codificam os componentes do complexo colágeno prolil 3-hidroxilação, prolil 3-
hidroxilase 1 (P3H1- o componente enzimático do complexo), proteína associada 
à cartilagem (CRTAP- a proteína auxiliar em o complexo) e ciclofilina B (CyPB), 
respectivamente. As proteínas formam um complexo 1: 1: 1 no retículo 
endoplasmático. O complexo se liga ao colágeno pós-tradução e hidroxila um 
único resíduo,Proline 986, em cada cadeia α1 (I). No colágeno normal, mais de 
90% dos resíduos de Pro986 são 3-hidroxilados. A importância do complexo de 
3-hidroxilação de prolil de colágeno para o desenvolvimento ósseo tornou-se 
clara durante a investigação do camundongo knock-out para Crtap. Esses 
camundongos apresentam osteopenia severa, rizomelia e, posteriormente, 
 
desenvolvem cifose. Além disso, esses camundongos não tinham 3-hidroxilação 
de Proline 986 nas cadeias de colágeno α1 (I) e α1 (II). O colágeno tipo I de 
indivíduos com deficiência de CRTAP ou LEPRE1 também carece de 
hidroxilação de Pro986. Surpreendentemente, esse colágeno é, por sua vez, 
supermodificado por Prolyl 4-hidroxilase (P4H) e lisil hidroxilases (LH), proteínas 
que modificam os resíduos de prolina e lisina ao longo do comprimento da região 
helicoidal de ambas as cadeias alfa. O excesso de modificação da hélice indica 
que o dobramento da hélice foi atrasado. 
Curiosamente, o fenótipo, bem como os achados bioquímicos do 
colágeno das mutações nulas de CRTAP e LEPRE1 são essencialmente 
indistinguíveis. A base dessa semelhança é a proteção mútua de CRTAP e P3H1 
no complexo de modificação. As células com uma mutação nula em qualquer um 
dos genes não possuem ambas as proteínas; a restauração da proteína 
geneticamente deficiente restaura ambas as proteínas. Assim, mutações nulas 
em qualquer um dos genes causam a ausência do complexo na célula. 
OI tipo VII é uma displasia condro-óssea recessiva letal / grave causada 
por mutações nulas no CRTAP. Fraturas e deformidades de membros estão 
presentes ao nascimento. Radiograficamente, os ossos longos estão 
gravemente sub-tubulados. Bebês com tipo VII podem desenvolver insuficiência 
respiratória nos períodos neonatal e pós-natal e frequentemente morrer como 
resultado do problema subjacente (ou seja, anomalias anatômicas pulmonares 
ou doenças infecciosas). As características distintivas da OI tipo VII incluem 
circunferência da cabeça pequena ou normal, exoftalmia, esclera branca ou azul 
clara e rizomelia. A deficiência de CRTAP afeta a modificação pós-translacional 
tanto do osso (colágeno tipo I) quanto da cartilagem (colágeno tipo II). O índice 
de linhagem de Quebec descrito pela primeira vez para OI tipo VII tem um defeito 
hipomórfico em CRTAP e um fenótipo correspondentemente mais suave com 
rizomelia, coxa vara e esclera branca, mais semelhante ao OI tipo IV dominante 
em gravidade esquelética. Essas crianças têm deficiência de crescimento 
moderada. Eles alcançam a deambulação sem dispositivos auxiliares. 
OI tipo VIII, causado por defeitos em LEPRE1 (codificação P3H1), 
também é uma forma autossômica recessiva severa / letal de OI. As 
características fenotípicas se sobrepõem aos tipos dominantes II (letal) e III 
(grave) da OI, mas têm as características distintivas de esclera branca, ossos 
longos sub-tubulados e perímetro cefálico normal a pequeno. Como a OI tipo VII, 
a rizomelia é uma característica distintiva do tipo VIII. Alguns indivíduos com OI 
tipo VIII viveram até a segunda ou terceira década (atualmente, o indivíduo mais 
velho conhecido tem cerca de 20 anos). Seu exame físico é notável por sua 
estatura extremamente baixa, osteoporose severa (escores z de DEXA de -6 ou 
-7) e calcificações em pipoca durante os anos de crescimento. A mutação 
LEPRE1 mais frequentemente identificada é uma mutação fundadora da África 
Ocidental (IVS5 + 2G> T) que também ocorre em afro-caribenhos e afro-
americanos. A homozigosidade para este alelo da África Ocidental é letal aos 3 
meses de idade. 
 
Mutações que causam deficiência do terceiro componente do complexo 
de colágeno prolil 3-hidroxilação, CyPB, são mais raras e foram designadas 
como OI tipo IX. Nesse tipo, os indivíduos têm um fenótipo distinto em 
comparação com os tipos VII / VIII por não apresentarem rizomelia. No entanto, 
eles compartilham a esclera branca da OI recessiva. Ausência total de ciclofilina 
B (CyPB) devido a uma mutação no códon de início causa OI moderadamente 
grave, sobrepondo-se ao OI tipo IV dominante na gravidade esquelética. Sua 
osteoporose também é moderadamente grave, com escores z de DEXA na faixa 
de -2 a -3. Eles alcançaram deambulação comunitária após procedimentos de 
osteotomia. Eles têm estatura moderada e podem ter ou não compressões 
vertebrais. Bioquimicamente, eles têm 3-hidroxilação normal de Pro986, 
consistente com a persistência do complexo CRTAP / P3H1 na ausência de 
CyPB. Mais surpreendentemente, eles não têm modificação excessiva de sua 
hélice de colágeno, sugerindo que CyPB não é a única peptidil-prolil isomerase. 
Em outros casos, a presença de CyPB truncado interfere na função do complexo 
de 3-hidroxilação e causa OI grave ou letal. Quanto aos tipos VII e VIII OI, essas 
mutações CyPB estão associadas à diminuição da hidroxilação do Pro986 e 
retardo do dobramento do colágeno. 
A OI tipo X foi rastreado a um defeito em SERPINH1, que codifica HSP47, 
um jogador crítico no dobramento intracelular correto e transporte da hélice tripla 
do procolágeno. A única mutação SERPINH1 conhecida que causa displasia 
óssea em humanos causou OI grave e progressiva com uma miríade de sinais 
clínicos, alguns comuns e outros incomuns para OI. Este paciente sobreviveu 
por 3 anos (provavelmente devido à funcionalidade da pequena quantidade de 
proteína residual), apesar da letalidade embrionária da mutação nula em 
camundongos. 
A OI do tipo XI é causada por mutações no gene FKBP10, que codifica 
uma PPIase conhecida, FKBP65, outra proteína importante para o dobramento 
adequado de moléculas de procolágeno. A primeira descoberta de mutações 
FKBP10 foi em um tipo moderadamente grave de OI. Desde então, as mutações 
FKBP10 são causadoras da síndrome de Bruck recessiva I (OI grave com 
contraturas congênitas), e as contraturas são agora entendidas como uma 
expressão variável do alelo FKBP10 nulo. Além disso, uma deleção de tirosina 
in-frame em um domínio PPI’ase de FKBP65 foi delineada como a causa da 
síndrome de Kuskokwim, uma síndrome de contratura congênita Yup’ik Eskimo 
do Alasca com sintomas esqueléticos menores. Antes dessas descobertas, não 
havia nenhuma ligação conhecida entre esses três distúrbios, que representam 
a faixa fenotípica do espectro do gene, abrangendo displasia óssea e contraturas 
congênitas de grandes articulações. 
A OI do tipo XII está associada a um padrão de herança autossômica 
recessiva de mutações em BMP1, que codifica a C-propeptidase do procolágeno 
tipo I. Indivíduos com OI tipo XII experimentam fraturas recorrentes 
precocemente e, ao contrário dos tipos anteriores de OI, têm densidade mineral 
óssea aumentada. Um fenótipo de alta massa óssea na OI também foi observado 
em indivíduos com mutações hereditárias dominantes no local de clivagem do 
 
propeptídeo C do colágeno. Por outro lado, as mutações na N-propeptidase 
ADAMTS-2, ou no local de clivagem do N-propeptídeo, o domínio N-âncora da 
região helicoidal causam osteogênese imperfeita combinada e síndrome de 
Ehlers-Danlos (EDS) (OI / EDS). 
Os tipos de OI subsequentes, identificados mais recentemente, são muito 
raros, cada um com apenas alguns casos descritos. Mutações causais residem 
em genes envolvidos na regulação da diferenciação de osteoblastos. O padrão 
de herança é autossômico recessivo para todos, exceto o tipo XVIII da OI, que é 
ligado ao X. 
A OI tipo XIII foi descrito em duas famílias com fenótipo esquelético 
semelhante ao observado na OI tipo IV. O primeiro relatório foi sobre um homem 
egípcio, o segundo sobre um irmão iraquiano. Ambas as famílias relataram 
consanguinidade. O gene associado é SP7 / Osterix (OSX), que é um fator de 
transcrição e um regulador da função óssea em modelos de camundongos e nos 
casos humanos. 
A OI tipo XIV é causado por mutações nulas em TMEM38B, codificando 
TRIC-B, um canal catiônico também envolvido na diferenciaçãocelular. O 
mecanismo para essa interrupção envolve o fluxo prejudicado de Ca2 + para os 
osteoblastos do citoplasma para o ER. Os casos relatados foram identificados 
pela primeira vez entre beduínos da Arábia Saudita e Israel, mas desde então 
foram identificados em indivíduos de outras etnias. Seu fenótipo clínico é 
semelhante ao da OI Tipo IV, com características histológicas distintas de 
diminuição do número de osteoblastos e mineralização normal ao nível do tecido, 
em contraste com o conteúdo mineral elevado visto em outros tipos de OI. Por 
causa do envolvimento intracelular da sinalização de Ca2 +, o envolvimento 
cardíaco pode ocorrer em uma frequência mais alta. 
A OI do tipo XV foi associada a mutações em WNT1 e relatada em 
indivíduos de várias origens étnicas. Indivíduos com mutações homozigotas ou 
heterozigotas compostas em WNT1 têm fenótipo de OI Tipo IV, enquanto 
aqueles com mutação heterozigótica em WNT1 têm osteoporose. Em seu papel 
de estimulador da formação óssea, o WNT1 interage com o LRP5, que é 
conhecido por causar uma osteoporose juvenil semelhante à OI tipo IV. 
Malformações cerebrais foram relatadas em alguns indivíduos com este tipo de 
OI. 
A OI do tipo XVI tem uma gravidade semelhante à da OI do tipo II, em que 
quase todos os indivíduos diagnosticados morreram no útero. Uma criança do 
sexo masculino vivo de 11 anos com OI do tipo XVI tem displasia óssea grave 
semelhante à observada na OI do tipo III. Mutações em CREB3L1, codificando 
OASIS, um transdutor de estresse ER e regulador de genes na diferenciação e 
maturação celular, são causais. Camundongos sem Creb3l1 mostram fraturas 
espontâneas devido a osteopenia grave. Foi relatado que indivíduos com 
mutações heterozigotas no CREB3L1 apresentam características de esclera 
azul, osteopenia e histórico de fraturas recorrentes leves. 
 
A OI tipo XVII é causado por mutações em SPARC, cujo produto proteico 
é um chaperone para proteínas da matriz extracelular. Apenas dois indivíduos 
foram identificados com este tipo de OI. A apresentação é semelhante à OI tipo 
IV, com envolvimento esquelético progressivo, incluindo a coluna vertebral. 
A OI tipo XVIII foi descrito em indivíduos do sexo masculino de duas 
famílias com fenótipos na faixa de gravidade dos tipos III e IV da OI. O gene 
envolvido, MBTPS2, codifica S2P, uma protease intramembrana no aparelho de 
Golgi. Em conjunto com S1P, S2P processa e ativa fatores de transcrição como 
OASIS na via regulatória da proteólise intramembrana (RIP). Apesar da ligação 
OASIS, o fenótipo para o tipo XVIII não é tão grave quanto o do tipo XVI. 
 
CARACTERISTICAS SECUNDÁRIAS DA OI 
Crescimento 
A baixa estatura é a característica secundária mais prevalente da OI. 
Crianças com OI tipos III e IV caem das curvas normais de crescimento por volta 
de um ano de idade, entrando em uma fase de crescimento lento que dura até 
os 4-5 anos. Após os cinco anos de idade, as crianças com OI tipo III apresentam 
taxas de crescimento aumentadas, mas a inclinação é sempre menor que a da 
curva normal. A estatura média final do adulto está na faixa de 5 a 7 anos para 
ambos os sexos. Crianças com OI tipo IV geralmente crescem paralelamente à 
curva de crescimento normal ou com declive moderadamente reduzido. No 
entanto, eles não podem compensar a perda de altura ocorrida durante a fase 
de platô, então a estatura final média se aproxima daquela de uma criança de 7 
a 8 anos para mulheres e de um pré-adolescente para homens. Os tipos de OI 
(III ou IV) e o sexo são mais correlativos e preditivos de crescimento de estatura 
do que o genótipo (ou seja, mutações em COL1A1 ou COL1A2). Indivíduos com 
OI tipo I crescem paralelamente à curva de crescimento normal e a altura final é 
geralmente alguns centímetros mais curta do que parentes do mesmo sexo. O 
padrão de crescimento para indivíduos com os tipos mais raros de OI pode 
espelhar aqueles do tipo I, III ou IV, como é o caso do tipo V da OI. A causa da 
baixa estatura na OI não é clara. Defeitos no desenvolvimento primário de ossos 
longos e sua cura após fraturas repetidas, calcificações intraósseas nas placas 
de crescimento, oposição desigual às forças da musculatura nos ossos moles e 
escoliose são provavelmente contribuintes. 
Obesidade ou índice de massa corporal (IMC) mais alto é um achado 
prevalente em indivíduos com OI. A OI tipo III e o sexo feminino estão associados 
a valores de IMC significativamente mais elevados do que na população 
pediátrica média. Embora seja tentador atribuir esse achado inteiramente à 
diminuição da mobilidade e da atividade, isso não foi comprovado e outras 
causas, como a plasticidade da diferenciação osteoblasto-adipócito, precisam 
ser exploradas. 
 
 
Tonalidade Escleral 
A tonalidade escleral é uma característica definidora da classificação de 
Sillence, com escleras azuis no tipo I da OI, escleras brancas no tipo IV. Isso 
resultou no agrupamento de crianças com características esqueléticas 
inconsistentes. A tonalidade escleral é uma característica secundária, não 
definidora. A maioria das pessoas com OI tipo I têm escleras azuis, mas algumas 
terão escleras brancas. Muitas pessoas com OI tipos III e IV terão esclera azul. 
Escleras azuis também foram relatadas em pelo menos alguns indivíduos na 
maioria dos indivíduos com OI. Tipos VII e VIII OI têm esclera 
predominantemente branca. 
A coloração azulada pode resultar da diminuição da espessura escleral. 
No entanto, também pode ocorrer com espessura normal. Nesse caso, os 
tecidos com diferentes composições de proteoglicanos e, portanto, com 
hidratação diferente, podem causar a coloração azulada pelo reflexo dos 
comprimentos de onda da cor. 
 
Perda de audição 
A maioria dos adultos com osteogênese imperfeita tem perda auditiva 
funcionalmente significativa relacionada a déficits condutores e neurossensoriais 
combinados. Estudos moleculares revelaram que a perda auditiva não está 
relacionada aos tipos de OI ou à localização da mutação em COL1A1 ou 
COL1A2. Na maioria dos casos, os déficits são detectáveis apenas no exame 
audiológico na infância e na adolescência; a perda funcional não ocorre até os 
vinte anos. Um estudo da audição em crianças finlandesas com OI relatou perda 
maior que 20 dB em 6,7%; isso é comparável aos 7,7% detectados na população 
pediátrica de OI do NIH. A maioria das perdas auditivas pediátricas é detectada 
pela primeira vez entre as idades de 5 a 9 anos; algumas crianças podem 
precisar de aparelhos auditivos. 
Para os adultos, os déficits auditivos são muito semelhantes aos 
encontrados na otosclerose. Swinnen relatou perda auditiva em 97 de 184 
pacientes, com o percentual de pacientes com deficiência auditiva (perda 
principalmente bilateral, simétrica e progressiva) aumentando com a idade. 
Houve variabilidade significativa no padrão de audição, mesmo para mutações 
idênticas. De 56 pacientes adultos com OI, aqueles com perda auditiva condutiva 
/ mista apresentaram menor DMO trabecular em relação àqueles com audição 
normal ou perda neurossensorial. Possivelmente, pacientes com OI e menor 
DMO podem ser mais propensos a microfraturas, afinamento dos ossículos e 
comprometimento da remodelação óssea no osso temporal, causando perda 
auditiva condutiva. 
Quando a perda auditiva excede a compensação de aparelhos auditivos, 
intervenções cirúrgicas podem ser utilizadas. A estapedectomia pode dar 
resultados satisfatórios a longo prazo; entretanto, esta cirurgia não deve ser 
realizada rotineiramente. A fragilidade dos pequenos ossos da orelha resulta em 
 
um percentual significativo de restaurações auditivas insatisfatórias em longo 
prazo. No entanto, a cirurgia do estribo em mãos experientes geralmente resolve 
com sucesso a perda auditiva condutiva em pacientes com OI. A estapedotomia 
melhora a audição e facilita a reabilitação com um aparelho auditivo. Embora o 
genótipo daOI não seja determinante da patologia da orelha média, o ganho 
auditivo pós-operatório em pacientes com OI tipos I e IV são idênticos. Dada a 
raridade de OI e complicações cirúrgicas em OI (ou seja, anomalias anatômicas 
do ouvido médio e tendência para sangramento profuso), os resultados 
cirúrgicos podem ser melhores em instalações médicas com experiência em 
cirurgia do estribo e perda auditiva devido a OI. A inserção de implantes 
cocleares foi relatada em alguns estudos de caso; no entanto, esses dados são 
limitados. Os implantes resultaram em uma melhora de curto prazo na 
capacidade auditiva, mas a restauração da audição em longo prazo permanece 
desconhecida. 
 
Complicações Cardiopulmonares 
As complicações cardiopulmonares da OI são a principal causa de 
mortalidade diretamente relacionada ao distúrbio. Bebês com OI tipo II morrem 
de insuficiência respiratória ou pneumonias. Crianças com OI tipo III 
desenvolvem colapso vertebral e cifoescoliose, que contribuem para doença 
pulmonar restritiva. Essas características esqueléticas, assim como a inatividade 
associada à mobilidade da cadeira de rodas, predispõem-nos a múltiplas 
pneumonias. A doença pulmonar pode progredir para cor pulmonale na meia-
idade. A função pulmonar deve ser avaliada a cada poucos anos, começando na 
infância, para facilitar o manejo precoce com broncodilatadores, e deve estar 
correlacionada com a envergadura do braço, em vez de estatura reduzida. A 
necessidade de oxigênio crônico pode surgir já na adolescência, mas ocorre com 
mais frequência nas décadas de quarenta e cinquenta. A disfunção pulmonar 
não se correlacionou com cifose ou deformidade da parede torácica. 
O comprometimento pulmonar está fortemente correlacionado com a 
escoliose torácica de mais de 60 graus. Além disso, as deformidades esternais, 
como o pectus carinatum, que frequentemente ocorrem na OI tipo III grave, 
alteram a coordenação e ventilação dos músculos respiratórios. Além dessas 
forças externas sobre a respiração, existem os fatores intrínsecos que resultam 
da composição do colágeno mutante na OI. Uma coorte longitudinal pediátrica 
de OI com mutações estruturais do colágeno, mas sem escoliose, demonstrou 
ter declínio significativo nos TFPs (capacidade pulmonar corrente e CVF) 
durante a infância, embora com uma taxa de declínio mais lenta do que crianças 
com escoliose. A OI tipo I não causa função cardiopulmonar aberrante em 
repouso. 
Dados de murinos e de pacientes também apontam para efeitos diretos 
da OI no sistema cardíaco, além do cor pulmonale que é um efeito secundário 
tardio da disfunção pulmonar. Isso não é surpreendente, visto que o colágeno 
tipo I é responsável por 75% do colágeno total no miocárdio. Em crianças com 
 
OI moderada a grave, a anormalidade mais frequentemente observada é 
regurgitação leve da válvula tricúspide. Em adultos, dilatação da aorta e vasos 
pulmonares e regurgitação das válvulas mitral e aórtica são os achados mais 
frequentemente relatados. Adultos com OI devem ter monitoramento regular da 
pressão arterial, uma vez que PA, idade e OI elevados foram preditores 
significativos de aumento da massa do VE. Além disso, adultos com OI tipo III 
apresentaram maiores dimensões do VD. A cirurgia valvular e aórtica 
apresentam maior risco na OI, mas apresentam menos problemas do que na 
síndrome de Marfan. 
 
Complicações Neurológicas 
A Osteogênese imperfeita está frequentemente associada à macrocefalia 
relativa ou absoluta. Entre as idades de 2 a 3 anos, o perímetro cefálico da 
criança pode cruzar rapidamente as linhas percentuais para a idade. A 
proeminência dos sulcos e a ventriculomegalia não estão associadas ao déficit 
intelectual. Há uma alta frequência de invaginação basilar (IB) em pacientes com 
osteogênese imperfeita grave. IB geralmente progride lentamente na infância; a 
evidência radiológica para IB pode estar presente por anos antes que os 
sintomas se manifestem. As crianças devem ser examinadas por TC a cada 2-3 
anos e acompanhadas anualmente por ressonância magnética se houver 
desenvolvimento de sinais radiográficos de IB. 
Em um estudo longitudinal sobre a junção craniocervical em pacientes em 
crescimento com OI, quase metade dos pacientes com anormalidade na base 
do crânio apresentava comorbidades de IB, impressão basilar e platibasia. Um 
pequeno estudo baseado em radiografias laterais do crânio encontrou 
anormalidades na base do crânio em cerca de um quinto dos pacientes com OI 
estudados, sendo a platibasia o achado mais frequente. A estatura (escore Z <-
3SD) conferiu o maior risco de desenvolver anormalidades na base do crânio. O 
tratamento com bisfosfonato não foi protetor contra anormalidades da base do 
crânio. 
A intervenção precoce com órtese occipitocervical tem sido recomendada, 
juntamente com o desvio de hidrocefalia, para retardar a progressão adolescente 
de impressão basilar significativ. Os casos graves ainda exigirão neurocirurgia. 
Sem cirurgia, pode ocorrer imobilização, o que leva à atrofia dos músculos por 
desuso e anquilose das articulações. 
Resultados favoráveis foram obtidos por intervenção cirúrgica adiada até 
que o paciente experimentasse fortes dores de cabeça, bem como sinais de trato 
longo. As características clínicas típicas da IB incluem dores de cabeça, 
nistagmo, disfagia, ataxia e alterações na sensação facial que, se não tratadas, 
podem progredir para declínio neurológico rápido e / ou desconforto respiratório. 
Conforme os pacientes se tornam sintomáticos, eles devem ser acompanhados 
em centros (University of Iowa, Johns Hopkins) com experiência na realização 
 
de descompressão ventral anterior com fusão occipitocervical em pacientes com 
OI. 
 
TRABALHO DIAGNÓSTICO E DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
Os elementos cruciais da investigação diagnóstica concentram-se no 
sistema esquelético. O exame físico inclui medidas de comprimento e perímetro 
cefálico, bem como anotações sobre as proporções do corpo, incluindo a relação 
segmento superior: segmento inferior e envergadura. Além disso, os 
comprimentos segmentais de cada membro são medidos para detectar 
assimetria. Indivíduos com OI frequentemente têm envergadura relativamente 
longa para o comprimento e um segmento inferior encurtado (púbis ao chão). As 
escleras podem ser azuis ou azul-acinzentadas e os dentes podem ter 
dentinogênese imperfeita, com esmalte opalescente ou marrom-amarelado. No 
tórax, a coluna vertebral deve ser examinada para escoliose e a caixa torácica 
para alargamento e / ou pectus carinatum ou excavatum. Em uma criança, o 
tamanho das fontanelas deve ser observado. Também é essencial uma história 
familiar cuidadosa, com indagações sobre fraturas, hipoacusia, dentinogênese 
imperfeita, altura adulta, origem racial e consanguinidade. 
O exame radiográfico consiste em uma pesquisa esqueletal seletiva. As 
vistas AP e lateral dos ossos longos são examinadas para osteoporose 
significativa, arqueamento, fraturas em cura, alargamento metafisário e a nitidez 
da placa de crescimento. As vistas AP e lateral da coluna são examinadas para 
escoliose, compressões vertebrais e nitidez das placas vertebrais finais. A 
rizomelia é sugestiva de tipos recessivos de OI, embora ocorra mais comumente 
em condrodistrofias. Uma vista lateral do crânio também deve ser obtida para 
detectar ossos wormianos. 
É essencial obter um DEXA dos corpos vertebrais lombares para uma 
avaliação relativamente quantitativa da osteoporose do indivíduo. Como a matriz 
óssea nos tipos II-IV, VII-XII da OI é qualitativamente anormal, o escore z de 
DEXA reflete o arranjo estrutural do mineral, bem como a quantidade e, portanto, 
não é uma medida quantitativa direta. 
O diagnóstico diferencial varia de acordo com a gravidade da OI e a idade 
do paciente. Na ultrassonografia pré-natal, a OI grave pode ser confundida com 
displasia tanatofórica, acondrogênese tipo I ou displasiacampomélica, todas as 
quais demonstram cabeças relativamente grandes e membros curtos. Pode ser 
necessário distinguir OI tipo III da hipofosfatasia infantil, que se apresenta com 
osteoporose grave e micromelia. A hipofosfatasia resulta em fosfatase alcalina 
sérica baixa e pirofosfato inorgânico aumentado, enquanto na OI, a fosfatase 
alcalina sérica é normal ou aumentada. O tipo IV e a OI tipo I mais grave podem 
ser confundidos com osteoporose juvenil primária ou outras causas secundárias 
de osteoporose na infância, como hipogonadismo de malignidade. O principal 
diagnóstico diferencial com OI tipos I e IV é o trauma não acidental. 
 
O sequenciamento genético molecular, seja por meio de painéis amplos 
ou testes em etapas, tornou-se a primeira abordagem comum para o diagnóstico. 
O teste genético passo a passo se aplica em áreas onde o acesso e o custo 
permanecem desafiadores, e incluiria interrogar os genes OI dominantes 
primeiro em indivíduos sem histórico familiar de OI. Esta abordagem produziria 
resultados informativos em ~ 80% dos casos e, se uma mutação causal não for 
identificada, pode ser seguida por sequenciamento de genes da OI recessivas. 
Os estudos bioquímicos do colágeno e dos componentes do complexo colágeno 
prolil 3-hidroxilação podem complementar a DMO diminuída e outras 
características esqueléticas da OI, em casos de achados moleculares incertos 
 
MUTAÇÕES DE COLÁGENO E CORRELAÇÃO GENÓTIPO-
FENÓTIPO. 
A maioria (85-90%) das mutações causadoras da OI ocorrem nos genes 
que codificam para as duas cadeias que compõem o colágeno tipo I, a principal 
proteína da matriz extracelular do osso, pele e tendão. O colágeno tipo I é um 
heterotrímero composto por duas cópias da cadeia α1, codificada pelo gene 
COL1A1 no cromossomo 17, e uma cópia da cadeia α2, codificada por COL1A2 
no cromossomo 7. As duas cadeias alfa são semelhantes na organização da 
sequência; eles são compostos de 338 repetições ininterruptas da sequência 
Gly-X-Y, onde Gly é glicina, X é frequentemente prolina e Y é frequentemente 
hidroxiprolina. Um resíduo de glicina em cada terceira posição ao longo da 
cadeia é crucial para a formação da hélice; o pequeno tamanho da cadeia lateral 
da glicina permite que ela seja inserida no aspecto interno estericamente restrito 
da hélice. Os genes do colágeno são organizados com cada exon codificando 
para a região helicoidal começando com um códon de glicina e terminando com 
um códon de posição Y; portanto, o salto de um exon helicoidal não causa um 
deslocamento de quadro no transcrito de colágeno. 
Em 2019, mais de 1600 variantes patogênicas únicas em ambas as 
cadeias de colágeno tipo I foram descritas em pacientes com OI. Surgiu uma 
correlação geral entre o genótipo e o fenótipo: a OI Tipo I, a forma leve, é 
causada por defeitos quantitativos no colágeno. Apenas metade da quantidade 
normal de colágeno é produzida, mas todo o colágeno produzido é 
estruturalmente normal. Isso quase sempre se deve a um alelo nulo de COL1A1. 
Por outro lado, as OI tipos II, III e IV, as formas clinicamente significativas, são 
causadas por defeitos estruturais em qualquer uma das cadeias de colágeno tipo 
I. Cerca de 80% dessas mutações estruturais causam a substituição de outro 
aminoácido, com uma cadeia lateral carregada, polar ou volumosa, por um dos 
resíduos de glicina obrigatórios que ocorrem em cada terceira posição ao longo 
da cadeia. As mutações de substituição da glicina bloqueiam temporariamente a 
formação da hélice e causam modificação excessiva (glicosilação) das cadeias 
do trímero. Cerca de 20% das mutações estruturais são defeitos de salto de exon 
único, que são incorporados ao trímero porque a estrutura do transcrito 
permanece intacta. Essencialmente, todas as mutações do colágeno são 
 
mutações negativas dominantes. Eles exercem seus efeitos sendo secretados e 
incorporados à matriz, causando um enfraquecimento da estrutura de ordem 
superior. 
Para mutações estruturais do colágeno tipo I, a relação entre genótipo e 
fenótipo tem sido indescritível. Uma mutação letal foi encontrada para ser mais 
provável na cadeia α1, na qual cerca de um terço das substituições de glicina 
conhecidas causaram OI letal, do que na cadeia α2, na qual apenas ~ 20% foram 
letais. No entanto, ambas as cadeias contêm um número substancial de 
mutações que causam a gama completa do fenótipo OI. As duas cadeias têm 
padrões diferentes de mutações letais e não letais ao longo da região helicoidal, 
suportando papéis diferentes para as duas cadeias na matriz. Aglomerados 
letais e não letais alternam-se ao longo da cadeia α2 (I). Os aglomerados são 
espaçados de maneira bastante uniforme e parecem desempenhar um papel na 
repetição regular das interações do colágeno com as moléculas da matriz não 
colágena. Quando o alinhamento dos limites do cluster foi comparado ao 
resultado clínico das mutações, os limites do cluster previram corretamente o 
fenótipo de 86% das mutações α2 (I). Na cadeia α1 (I), as mutações podem 
perturbar a estabilidade da própria hélice de colágeno. Duas regiões de 
mutações letais ininterruptas na extremidade carboxila de α1 (I) coincidem com 
a região de ligação do ligante principal (MLBR) para integrinas, fibronectina e 
COMP. 
A relação fenótipo-genótipo em OI é complicada por vários exemplos de 
expressão variável. Indivíduos com o mesmo genótipo têm um fenótipo diferente, 
uma característica interessante de muitos distúrbios dominantes. Na cadeia α1 
(I), existem várias dezenas de locais com exemplos de expressão de variável 
extrema da mesma mutação; essas substituições de glicina são encontradas em 
formas letais e não letais de OI. Uma ocorrência mais frequente em ambas as 
cadeias é a variação substancial na gravidade entre membros da família ou 
indivíduos não relacionados com a mesma mutação. Por exemplo, o fenótipo 
pode variar de tipo III a IV da OI. Uma explicação para essa característica 
interessante pode ser a existência de genes modificadores discretos. A 
compreensão dos fatores modificadores pode fornecer novas abordagens para 
o tratamento. 
Modelos animais para OI, incluindo os camundongos Brtl (quebradiços), 
Amish e Aga2 (marcha anormal 2) lançaram uma nova luz sobre a fisiopatologia, 
fatores modificadores e tratamento de OI. O camundongo Brtl é um modelo 
knock-in para o tipo IV da OI. Ele contém uma substituição clássica de glicina 
em um alelo em α1 (I) G349C, que causa OI dominante negativa. O camundongo 
Brtl reproduz o fenótipo, histologia, bioquímica e biomecânica da doença. 
Também tem expressão fenotípica variável, o que pode levar ao entendimento 
dos fatores modificadores. Os achados clinicamente relevantes elucidados com 
o modelo de camundongo Brtl incluem melhora pós-puberal nas propriedades do 
material da matriz óssea, o desequilíbrio entre a função de osteoblastos 
diminuída e o aumento dos precursores de osteoclastos como uma potencial 
causa para novas terapias de OI, e os benefícios concomitantes e efeitos 
 
prejudiciais da exposição cumulativa a bisfosfonatos. Um modelo de 
camundongo knock-in para a cadeia α2 (I) também foi publicado. Ele recapitula 
a mutação encontrada em uma grande linhagem Amish que causa uma 
substituição Gly610Cys, daí sua designação como o camundongo Amish. Os 
ossos longos do camundongo Amish são menos frágeis do que os de Brtl. A 
linhagem humana com a substituição Gly610Cys tem uma ampla gama de 
variabilidade fenotípica. O cruzamento das mutações murinas em diferentes 
origens genéticas demonstrou que a suscetibilidade à fratura do osso inteiro foi 
influenciada por fatores refletidos no tamanho e forma do osso e será útil para a 
identificação de modificadores genéticos. Finalmente, o camundongo Aga2 tem 
uma mutação dominante localizada no C-propeptídeo terminal que foi criado 
usando uma estratégia de mutagênese N-etil-N-nitrosoureia. Como o modelo do 
camundongoBrtl, o fenótipo Aga2 tem uma forma perinatal letal e uma forma de 
sobrevivência severa. Este camundongo fornecerá informações importantes 
sobre o mecanismo especial de OI causado por mutações no C-propeptídeo. 
Uma vez que o propeptídeo C é normalmente removido antes que o colágeno 
seja incorporado à matriz, não está claro por que as mutações nesta região 
devem causar OI moderada a letal. Em osteoblastos Aga2, a retenção 
intracelular de cadeias de colágeno anormais mostrou induzir a Resposta de 
Proteína Não Dobrada (UPR) e resultar em apoptose celular. 
Além disso, existe um modelo de camundongo de ocorrência natural para 
OI tipo III, o camundongo oim. Embora este camundongo tenha sido amplamente 
estudado, sua histomorfometria difere daquela observada na OI dominante 
clássica, limitando a utilidade deste modelo. O camudongo oim também é atípico 
em outros aspectos. Primeiro, embora tenha um defeito de colágeno em 
COL1A2, o fenótipo é herdado de forma recessiva versus a herança dominante 
de outros defeitos de colágeno tipo I. Em segundo lugar, a configuração da 
cadeia de colágeno em oim normalmente não ocorre no osso. O defeito em oim 
na cadeia α2 (I) impede que a cadeia totalmente sintetizada se incorpore ao 
heterotrímero e leva à produção de um homotrímero α1 (I). Terceiro, e talvez o 
mais importante, o mecanismo de defeito ósseo em oim também é atípico. 
Pacientes com homotrímero α1 (I) causado por mutações nulas na extremidade 
amino da cadeia α2 (I) mostraram ter Síndrome de Ehlers / Danlos, mas não OI. 
Uma vez que a displasia óssea de oim não pode ser atribuída diretamente à 
presença de homotrímero, mas provavelmente está conectada aos efeitos 
celulares da degradação de cadeias α2 (I) não incorporadas, é impossível 
interpretar as investigações de oim de forma significativa. 
Modelos murinos para os tipos V-XII, XV e XVII foram desenvolvidos. 
Modelos caninos para os tipos III e X e modelos de peixe-zebra para os tipos I-
IV, VII, VIII e XIII também foram relatados. 
 
 
 
 
ACONSELHAMENTO GENÉTICO E JUSTIFICATIVA PARA ESTUDOS 
DE COLÁGENO 
O aconselhamento genético é um componente essencial do cuidado 
completo para indivíduos com OI. Mais da metade dos indivíduos com OI 
autossômica dominante têm uma história familiar de OI. Em uma pesquisa 
finlandesa, cerca de 65% dos indivíduos com OI pertenciam a famílias nas quais 
uma geração anterior foi afetada e os 35% restantes representaram novas 
mutações em um gene de colágeno tipo 1. Em contraste, os indivíduos com OI 
autossômica recessiva raramente têm uma história familiar. Os estudos de 
colágeno são úteis nos casos em que o resultado do sequenciamento molecular 
é duvidoso. Praticamente todas as mutações do colágeno tipo I têm herança 
dominante. Se nenhuma mutação do colágeno for identificada, a bioquímica do 
colágeno anormal pode apontar para defeitos no CRTAP ou LEPRE1. Os 
defeitos do PPIB dependerão do sequenciamento para detecção, uma vez que 
a bioquímica do colágeno pode ser normal ou anormal. 
Na OI autossômica dominante, uma apresentação grave provavelmente é 
o resultado de uma mutação espontânea que ocorreu durante ou próximo à 
concepção; o indivíduo afetado provavelmente será a primeira pessoa afetada 
na família. Os pais de uma criança com mutação de novo não apresentam risco 
aumentado de recorrência em comparação com a população em geral. No 
entanto, o teste genético da criança e dos pais é necessário para determinar se 
a OI é herdada de um pai mosaico, o que ocorre em 5-10% dos novos casos e 
aumenta o risco de recorrência. Indivíduos afetados com OI dominante têm um 
risco de transmissão de 50% a cada gravidez. 
O aconselhamento genético para OI autossômica recessiva é um desafio, 
dadas as informações limitadas de portadores sobre esses tipos de OI recém-
identificados. Certamente, a consanguinidade dos pais aumenta o risco de uma 
criança ter OI recessiva. No entanto, os dados mostraram que a frequência 
portadora para o tipo VIII da OI entre os africanos ocidentais contemporâneos é 
superior a 1%; entre os afro-americanos, cerca de 1 / 200-300 indivíduos são 
portadores. Atualmente, a frequência da portadora de outros tipos de OI 
recessivos não é conhecida. Como os tipos recessivos de OI podem se 
apresentar como OI letais e ser incorretamente assumidos como OI do tipo II, os 
genes para o colágeno tipo I frequentemente não são sequenciados, levando ao 
diagnóstico perdido de OI recessiva e status de portador parental. Os pais de 
uma criança com OI recessiva têm 25% de risco de recorrência. A mãe de um 
filho com OI ligada ao X no geral tem 25% de risco de recorrência com um 
parceiro não afetado. 
 
Mosaicismo Parental 
Em algumas famílias, os pais não afetados clinicamente terão mais de um 
filho com OI dominante. Isso ocorre porque um dos pais é portador da mutação 
em mosaico. Presumivelmente, a mutação ocorreu durante o desenvolvimento 
 
fetal dos pais; esse pai então tem uma população de células normais e mutantes. 
A proporção de células mutantes e sua distribuição nos tecidos somáticos e 
germinativos depende do momento da mutação e da distribuição das células 
originadas da primeira célula mutante. A frequência de ocorrência de pais em 
mosaico é relativamente alta na OI. Empiricamente, 5-10% dos casais não 
afetados cujo filho tem OI dominante estarão em risco de recorrência. Para 
aqueles casais em que um membro é portador de mosaico, o risco de recorrência 
pode ser tão alto quanto 50%, equivalente ao estado totalmente heterozigoto. 
Até o momento, todos os pais em mosaico foram detectados por exame de DNA 
de leucócitos para a mutação presente em seus filhos. A mutação também pode 
ser detectada em fibroblastos dérmicos, bulbo capilar e células germinativas. 
 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
Para o primeiro caso de OI moderada a grave em uma família, o 
diagnóstico pré-natal provavelmente ocorrerá durante a ultrassonografia com 18 
a 24 semanas de gestação. Dada a gravidade dos tipos VII-IX, XIV-XVI e XVIII 
da OI e sua sobreposição clínica com os tipos II e III da OI, pode-se esperar que 
o primeiro caso de OI recessiva em uma linhagem seja diagnosticado no mesmo 
período por ultrassom. 
A detecção da recorrência de todos os tipos de OI no pré-natal é mais fácil 
se a mutação exata na criança afetada for conhecida. Nesse caso, uma mutação 
potencial na gravidez atual pode ser detectada precocemente e com segurança. 
Células de vilosidades coriônicas cultivadas (CVS) podem ser usadas para 
extração e detecção de DNA ou RNA por PCR e digestão ou sequenciamento 
com enzimas de restrição. O CVS também pode ser usado para análises 
bioquímicas se a mutação conhecida causar uma supermodificação significativa 
da proteína de colágeno. A amniocentese só é apropriada para o diagnóstico 
molecular por meio de análise de RNA ou DNA. A análise bioquímica de 
amniócitos é complicada pela superprodução de cadeias α1 (I); as cadeias em 
excesso formam homotrímeros, que são supermodificados e co-migram com 
heterotrímeros supermodificados, podendo causar um resultado de teste falso-
positivo. No momento, não há dados disponíveis sobre a expressão dos 
componentes do complexo de 3-hidroxilação em CVS ou amniócitos. Assim, a 
análise do DNA por sequenciamento ou digestão de restrição será necessária. 
A análise do colágeno é útil quando o diagnóstico é duvidoso. Um estudo 
bioquímico de colágeno positivo pode neutralizar acusações de abuso infantil em 
casos leves, embora a ausência de um estudo positivo ainda deixe uma 
possibilidade substancial (cerca de 25%) de um resultado falso negativo. Testes 
bioquímicos falsos negativos ocorrem com a maioria das mutações no quarto 
amino das cadeias alfa, que também é uma região onde quase todas as 
mutações são não letais. Uma análise de colágeno positiva também pode 
estabelecer distinções sutis entre OI tipo IV e osteoporose juvenil idiopática.Do ponto de vista da pesquisa, cada nova mutação do colágeno delineada 
na OI fornece informações sobre as relações genótipo-fenótipo, seja diretamente 
ou tornando as células que contêm essa mutação específica disponíveis para 
estudos de mecanismo no nível da matriz óssea. Além disso, as mutações 
podem variar em resposta a diferentes abordagens terapêuticas. A determinação 
das mutações que causam OI pode permitir que os investigadores entendam 
quais medicamentos ou terapias serão úteis para diferentes indivíduos. 
 
Tratamento 
Uma abordagem multidisciplinar para o gerenciamento de OI é mais 
benéfica. Uma combinação de tratamento não cirúrgico (por exemplo, 
reabilitação, órtese, imobilização), intervenção cirúrgica e gerenciamento 
farmacológico (bifosfonatos ou hormônios de crescimento) são usados. 
Convencional 
O manejo convencional da OI envolve reabilitação física intensiva, 
complementada com intervenção ortopédica conforme necessário. Muitos pais e 
médicos atribuem importância indevida ao número de fraturas sofridas por 
crianças com OI. O número de fraturas pode não ser tão importante no 
julgamento da gravidade do distúrbio quanto o grau de trauma necessário para 
causar uma fratura. Em geral, crianças com OI tipo III sofrem fraturas de traumas 
mais triviais do que aquelas com OI tipo IV. Além disso, eles tendem a ter mais 
fraturas nos braços e costelas do que no tipo IV. As fraturas, além da 
deformidade dos ossos longos, podem levar a uma deficiência física significativa. 
O objetivo da reabilitação física para crianças com OI é promover e manter 
o funcionamento ideal em todos os aspectos da vida. Isso é melhor realizado por 
um programa que combina intervenção precoce, fortalecimento muscular e 
condicionamento aeróbico. A intervenção precoce deve incluir o posicionamento 
correto do bebê. O suporte adequado da cabeça para ajudar a evitar o torcicolo 
e o alinhamento neutro dos fêmures são essenciais. Assentos moldados 
personalizados podem ajudar no alinhamento das extremidades inferiores, bem 
como no posicionamento da cabeça e da coluna. As habilidades motoras estão 
atrasadas na OI, principalmente por causa da fraqueza muscular. Isso pode ser 
resolvido com exercícios de fortalecimento isotônico dos deltóides e bíceps na 
extremidade superior e do glúteo máximo e médio e extensores do tronco na 
extremidade inferior. O fortalecimento desses grupos musculares garantirá que 
as crianças sejam capazes de erguer seus membros contra a gravidade e fazer 
a transferência de forma independente. 
A fisioterapia deve ser dirigida por um terapeuta com experiência em OI, 
utilizando um programa individualizado para maximizar o BAMF (Brief 
Assessment of Motor Function) e os escores de força muscular. Crianças e 
adultos com formas graves de OI terão o desafio de adquirir habilidades motoras 
e ter que recuperá-las após fraturas, mesmo com a colocação de hastes 
intramedulares e farmacoterapia atual. A dor e a fraqueza devem ser tratadas 
 
em paralelo com o medo de nova fratura. A terapia da água costuma ser um 
complemento útil, permitindo a sustentação parcial do peso à medida que a 
atividade é recuperada. Os jovens adultos com OI grave relataram níveis mais 
baixos de atividade, emprego e uso de transporte, embora muitos jovens 
gravemente afetados tenham ido para a faculdade de forma independente com 
a facilitação de um assessor e vivam empregados, vidas independentes. 
Consequentemente, existem desafios da terapia ocupacional além da 
fisioterapia para facilitar a vida plena de jovens adultos. 
Crianças com OI tipo I leve podem ser diferenciadas de outras crianças 
com OI, geralmente têm atividade motora normal e são independentes para o 
autocuidado. Muitas crianças com doenças leves têm a capacidade 
musculoesquelética de praticar esportes sem contato. Para essas crianças, a 
força e a funcionalidade do grupo dos flexores plantares do tornozelo são 
essenciais para pular, pular e manobrar, e fortalecer esses músculos pode ser 
uma meta de alto rendimento. A hiperextensibilidade articular pode dificultar o 
movimento nessas crianças e deve ser tratada. 
Em pacientes com potencial, a deambulação protegida deve ser iniciada 
o mais cedo possível. Isso frequentemente requer uma combinação de correção 
cirúrgica e fisioterapia. Os indivíduos com OI devem estar sob os cuidados de 
um cirurgião ortopédico com experiência no manejo desse distúrbio. As fraturas 
devem ser avaliadas com radiografias padrão e devem ser tratadas com redução 
e realinhamento, conforme necessário, para evitar perda de função. A 
imobilização com gesso deve ser monitorada para minimizar qualquer 
agravamento da osteoporose e fraqueza muscular. A decisão de intervir 
cirurgicamente deve levar em consideração o estado funcional e também o 
esquelético. Os objetivos apropriados para a cirurgia são corrigir a curvatura para 
aumentar o potencial de deambulação e interromper um ciclo de fratura e 
refratura. O procedimento cirúrgico clássico foi desenvolvido por Sofield e Millar, 
com múltiplas osteotomias, realinhamento dos cortes de ossos longos e fixação 
com hastes intramedulares. As indicações para este procedimento incluem 
angulação do osso longo maior que 40 °, valgo funcional ou deformidade em 
varo que interfere na marcha, ou mais de duas fraturas no mesmo osso em um 
período de 6 meses. Tanto hastes alongadas [Bailey-Dubow (BD) e Fassier-
Duval (FD)] e não alongadas (Rush) são atualmente usadas para fixação 
intramedular. As hastes alongadas têm a vantagem de extensão com o 
crescimento, mas têm uma alta taxa de migração do osso OI. Um estudo recente 
encontrou migração proximal em 7 dos 50 fêmures pós-operatórios estudados. 
O risco de migração proximal da haste diminuiu corrigindo a deformidade angular 
e prendendo a haste na fise distal. A possibilidade de migração requer atenção 
especial no acompanhamento, uma vez que ainda é significativa tanto com 
bastões FD quanto com BD. A taxa de complicações é semelhante para os dois 
tipos de hastes extensíveis, portanto, a escolha da haste é melhor com base na 
experiência e preferência cirúrgica. A haste femoral FD inicial melhorou a 
deambulação, autocuidado e habilidades motoras grossas (incluindo mobilidade) 
em crianças com OI com deformidades femorais significativas além das 
expectativas fisiológicas. Rush rods têm menos potencial de migração, mas 
 
precisam de revisão à medida que a criança os supera. Em geral, os bastonetes 
intramedulares induzem atrofia cortical significativa por meio de descarga 
mecânica, principalmente na diáfise. Deve ser utilizada a haste menos rígida e 
de menor diâmetro possível. Os procedimentos atuais de haste intramedular 
requerem incisões menores e, portanto, reduzem a dor e melhoram o tempo de 
cicatrização após a cirurgia. 
Raramente, a órtese de perna longa pode ser indicada para fornecer 
suporte para músculos fracos, controlar o alinhamento das articulações e 
melhorar o equilíbrio ereto. Estabilizar a cintura pélvica e controlar os joelhos 
ajuda a facilitar o movimento independente. Os suspensórios não fornecem 
proteção contra fraturas. Em vez disso, o suporte de órtese promove o aumento 
da atividade independente que pode realmente colocar a criança em risco de 
sofrer fraturas adicionais. No entanto, as vantagens de maior independência e 
maior nível funcional tendem a superar qualquer risco aumentado de fratura. 
Devido ao aumento da expectativa de vida em pacientes com OI, os 
médicos podem observar um aumento na incidência de osteoartrite do quadril na 
OI. Em uma série de pacientes com OI submetidos à artroplastia total do quadril 
com seguimento médio de 7,6 anos (4 a 35 anos), a taxa de sobrevida da 
artroplastia total primária do quadril foi de 16% e ocorreram dez complicações: 
fraturas, soltura séptica e afrouxamento asséptico. O planejamento pré-
operatório, devido à anatomiaalterada do paciente, deve envolver um aparelho 
personalizado fabricado com base na tomografia computadorizada do paciente 
para melhorar o resultado a longo prazo. 
A escoliose significativa é uma característica da maioria das OI do tipo III 
e de algumas OI do tipo IV. A escoliose grave não se correlaciona com o número 
de vértebras colapsadas, porque a frouxidão ligamentar é um forte fator 
contribuinte. Uma vez que as deformidades torácicas resultantes podem levar ao 
comprometimento pulmonar, a atenção de rotina para a coluna na OI é garantida. 
A escoliose em OI não responde ao tratamento com órtese de Milwaukee. A 
fusão espinhal com a colocação da haste de Harrington pode fornecer 
estabilização e alguma correção para prevenir complicações pulmonares, mas 
não corrigirá totalmente a curva. Para melhores resultados, a cirurgia corretiva 
deve ocorrer quando a curvatura for menor que 60 °. Em um estudo com 316 
pacientes com OI, 157 (50%) tinham escoliose (39% para o tipo I, 54% para o 
tipo IV e 68% para o tipo III). A cirurgia de escoliose que utiliza ganchos e 
sistemas de arame produz muitas complicações na OI. Os novos métodos que 
utilizam sistemas de fixação com parafusos pediculares apresentam vantagens 
biomecânicas exclusivas; a eficácia a longo prazo ainda precisa ser 
determinada. 
Terapia Farmacológica 
Quando o tratamento com bisfosfonatos foi introduzido na década de 
1990, causou grande empolgação na comunidade de pacientes com OI e gerou 
uma corrida para o tratamento. Essas drogas são análogos sintéticos do 
pirofosfato; seu mecanismo de ação envolve a inibição da reabsorção óssea. Os 
 
bisfosfonatos são depositados na superfície óssea e são ingeridos pelos 
osteoclastos, induzindo a apoptose. Como inibem a reabsorção óssea, esses 
medicamentos têm sido usados para tratar doenças malignas com metástases 
ósseas, mais comumente o câncer de mama. No contexto da oncologia, sua 
capacidade de atenuar a necessidade de medicamentos principais para a dor foi 
observada, embora a duração desse efeito tenha sido limitada em estudos 
controlados. Também existe uma vasta experiência com estes compostos no 
tratamento da osteoporose pós-menopausa. Apenas um conhecimento limitado 
sobre o tratamento de pacientes com matriz óssea estruturalmente anormal foi 
reunido, e eles não haviam sido usados anteriormente para tratar crianças. 
Quando usados em pacientes com OI, os bifosfonatos provavelmente não 
afetariam a deposição de colágeno anormal na matriz. Assim, os pacientes 
podem ter quantitativamente mais osso após o tratamento, mas não seria mais 
estruturalmente normal do que antes da administração do medicamento. 
Estudos não controlados do uso de pamidronato em crianças, adolescentes e 
bebês com OI relataram não apenas aumento de DEXA vertebral e geometria e 
diminuição de fraturas de ossos longos, mas também melhora da força muscular, 
mobilidade e dor óssea. O uso anedótico da droga foi amplamente associado à 
diminuição da dor óssea, especialmente na coluna, e aumento da resistência. 
No entanto, estudos controlados, embora tenham demonstrado o aumento 
esperado na densidade óssea vertebral e, mais importante, na altura e área 
vertebral, não mostraram uma melhora na função motora, força ou dor 
autorreferida. Nenhum ensaio controlado relatou uma diminuição na incidência 
de fraturas de ossos longos, embora dois estudos obtiveram tendências de 
queda e dois relataram riscos relativos reduzidos quando as fraturas foram 
modeladas para DMO inicial, gênero e tipo de OI usando modelos não 
especificados. Meta-análises não apoiam redução significativa em fraturas de 
ossos longos em crianças tratadas com bifosfonatos. Na verdade, a falta de 
melhora nas taxas de fratura no estudo duplo-cego controlado de alendronato 
levou o FDA a especificar uma alteração na rotulagem do medicamento para 
indicar que nenhuma mudança na incidência de fratura ou dor ocorreu com o 
tratamento e que o alendronato não era indicado para o tratamento de OI. A 
melhoria duvidosa nas fraturas em crianças é iluminada por dados do tratamento 
com bisfosfonatos do camundongo Brtl. O tratamento aumenta o volume ósseo 
e a carga para a fratura dos fêmures murinos, mas diminui concomitantemente 
a resistência do material e o módulo de elasticidade. Os fêmures se tornam, 
ironicamente, mais quebradiços após o tratamento prolongado, e faixas de 
cartilagem mineralizada criam descontinuidades da matriz que diminuem a 
qualidade óssea. O tratamento prolongado também altera a morfologia dos 
osteoblastos. No entanto, o tratamento com pamidronato não causou 
osteonecrose da mandíbula em nenhum caso relatado de OI. 
Devido à longa meia-vida dos bifosfonatos e ao risco de osso adinâmico, 
é importante usar a menor dose cumulativa efetiva para melhorar a densidade 
óssea e a geometria vertebral. Além disso, dado o equilíbrio entre benefícios e 
prejuízos para os ossos, surge a questão de por quanto tempo as crianças com 
OI devem ser tratadas e qual dose cumulativa devem receber. Dois estudos 
 
demonstraram que o efeito máximo para histologia óssea e densidade óssea é 
alcançado em 2-3 anos de tratamento. Além disso, o intervalo entre os ciclos é 
atualmente o assunto de um ensaio clínico para determinar se um intervalo de 
ciclo mais longo e, portanto, uma dose cumulativa mais baixa é igualmente 
eficaz. Também tem havido discussão sobre quando interromper o tratamento, 
com alguns pesquisadores propondo tratamento para fechamento epifisário para 
prevenir fraturas na junção do osso tratado e não tratado. No regime de 
tratamento do NIH, não foi visto nenhuma fratura juncional. Na opinião do NIH é 
que o osso adinâmico a longo prazo é um prejuízo maior do que uma fratura 
juncional. Foi favorecido um regime no qual as crianças são tratadas com 
pamidronato por 3 anos e, em seguida, acompanhadas cuidadosamente quanto 
a fraturas, densidade óssea e geometria vertebral nos anos subsequentes. 
Algumas crianças podem precisar de mais um ano de tratamento em um ou dois 
momentos subsequentes para solidificar os ganhos de volume ósseo. 
A esperança de que a preservação da geometria vertebral em crianças 
com OI tratadas com pamidronato impediria o início ou o progresso da escoliose 
não foi cumprida. Embora as compressões vertebrais assimétricas contribuam 
para a escoliose, melhorar a altura vertebral expande o volume torácico, mas 
não altera significativamente a incidência ou o grau de escoliose nos tipos IV e 
III de OI. Isso provavelmente ocorre porque a frouxidão dos ligamentos espinhais 
na OI ainda é suficiente para levar à escoliose. 
O bisfosfonato oral risedronato tem sido administrado a crianças e adultos 
com OI. Uma melhora moderada nas fraturas foi relatada em crianças durante o 
primeiro ano de tratamento, mas a incidência de fraturas se aproximou da do 
grupo de placebo durante o segundo e terceiro anos de tratamento. Os adultos 
tratados com risedronato experimentaram um aumento na densidade óssea, 
mas não uma diminuição na incidência de fraturas. 
Os bisfosfonatos foram relatados como sendo marginalmente eficazes no 
tipo VI OI, causado pela deficiência de PEDF. Posteriormente foi postulado que, 
como os bisfosfonatos se ligam ao osso mineralizado antes de serem ingeridos 
pelos osteoclastos, as quantidades aumentadas de osteóide não mineralizado 
no osso OI tipo VI podem interromper a deposição de bifosfonatos. O 
denosumabe, um anticorpo anti-ligante RANK que inibe a atividade dos 
osteoclastos, foi mais eficaz do que o bifosfonato na normalização da renovação 
óssea para esses pacientes em um estudo de curto prazo. O denosumabe 
também tem a vantagem de uma meia-vida muito mais curta do que o 
pamidronato, 3-4 meses contra 10 anos. Os estudos de tratamento com 
denosumabe permanecem pequenos e não controlados. Além disso, efeitos 
colaterais graves envolvendo alteração da homeostase do