SISTEMA COMPLEMENTO E O MECANISMO DE AGRESSÃO DO Streptococcus pyogenes

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TUTORIA 3 - LESÃO À DISTÂNCIA 
Maria Karoline Duque 
★ Sistema Complemento 
*O sistema complemento é um dos principais mecanismos efetores da ​imunidade humoral e é também um 
importante mecanismo efetor da ​imunidade inata​. 
*Bordet concluiu que o soro deve conter ​algum componente termolábil que auxilia, ou complementa, a 
função lítica de anticorpos​ e, posteriormente, esse componente recebeu o nome de complemento. 
*O sistema complemento é ​composto de proteínas séricas e de superfície celular que interagem umas com as 
outras e com outras moléculas do sistema imune de maneira altamente regulada para ​gerar produtos que 
funcionam para eliminar os microrganismos​. 
● Vias de ativação 
*Existem ​três vias principais de ativação do complemento: a ​via clássica​, que é ​ativada por determinados 
isotipos de anticorpos ligados a antígenos​; a ​via alternativa​, que é ​ativada na superfície das células 
microbianas na ausência de anticorpo​; e a ​via das lectinas​, que é ​ativada por uma lectina plasmática que 
se liga a resíduos de manose em microrganismos​. 
*Embora as vias de ativação do complemento difiram na forma como são iniciadas, todas elas resultam na 
geração de complexos de enzimas que são capazes de clivar a proteína mais abundante do complemento, C3​. 
*As ​vias alternativas e das lectinas são ​mecanismos efetores da imunidade inata​, ao passo que a ​via clássica 
é um dos principais ​mecanismos de imunidade humoral adaptativa​. 
*A ativação do complemento envolve a ​proteólise sequencial de proteínas para gerar complexos de enzimas 
com atividade proteolítica​. As ​proteínas que adquirem atividade enzimática proteolítica pela ação de outras 
proteases são chamadas de ​zimógenos​. O processo de ativação sequencial de zimogênio, uma característica 
de definição de uma ​cascata de enzimas proteolíticas​, permite enorme ​amplificação​, porque ​cada molécula de 
enzima ativada em uma etapa pode gerar múltiplas moléculas de enzima ativada na etapa seguinte​. 
*​Os produtos de ativação do complemento tornam-se ligados covalentemente a superfícies de células 
microbianas, anticorpos ligados aos microrganismos e outros antígenos, e também aos corpos apoptóticos​. 
*Na ​fase fluida​, as proteínas do complemento ​são inativas, ou apenas transitoriamente (por segundos) 
ativas​, e tornam-se ​estavelmente ativadas após sua ligação a microrganismos, anticorpos ou células 
mortas​. 
*A ativação do complemento depende da ​geração de dois complexos proteolíticos​: a ​C3- convertase, que 
cliva C3 em dois fragmentos proteolíticos denominados C3a e C3b​; e a ​C5-convertase, que cliva C5 em C5a e 
C5b​. 
*Por convenção, os produtos proteolíticos de ​cada proteína do complemento são identificadas por sufixos 
em letras minúsculas, sendo ​a​ referente ao produto menor e​ b​ ao maior​. 
*Todas as funções biológicas do complemento são ​dependentes da ​clivagem proteolítica de C3 (evento 
central)​. 
VIA ALTERNATIVA 
*A via alternativa de ativação do complemento resulta na ​proteólise de C3 e na fixação estável do produto de 
degradação de C3b nas superfícies microbianas, sem a necessidade de anticorpo​. 
*A ​proteína C3 contém uma ​ligação de tioéster reativa que fica escondida em uma região da proteína conhecida 
como domínio de tioéster​. ​Quando C3 é clivado, a molécula de C3b sofre uma mudança conformacional 
dramática e o domínio tioéster é exteriorizado​, ​expondo a ligação tioéster reativa​ anteriormente oculta. 
*​Uma pequena quantidade de C3b pode se tornar covalentemente ligada às superfícies de células​, 
incluindo de microrganismos, ​através do domínio tioéster, o qual reage com os grupos amino ou hidroxila das 
proteínas de superfície celular ou dos polissacarídeos para formar ligações amida ou éster​. 
*​Se não ocorrer a formação dessas ligações​, ​o C3b permanece na fase fluida e a ligação de tioéster reativa e 
exposta é rapidamente hidrolisada, inativando a proteína​. Como resultado, a ativação do complemento não pode 
continuar. 
 
*​Quando o C3b sofre sua mudança conformacional pós-clivagem, há exposição de um local de ligação 
para uma proteína plasmática chamada ​Fator B​. ​O Fator B liga-se, então, à proteína C3b​, que fica agora 
presa de forma covalente à superfície de uma célula microbiana ou do hospedeiro. O Fator B é, por sua vez, 
clivado por uma serinoprotease plasmática chamada Fator D, liberando um fragmento pequeno denominado Ba 
e gerando um fragmento maior chamado Bb, o qual permanece ligado ao C3b​. ​O complexo C3bBb é a 
C3-convertase da via alternativa e funciona para clivar mais moléculas de C3​, estabelecendo, assim, uma 
sequência de amplificação​. 
*Mesmo quando ​C3b é gerado pelas vias clássica ou das lectinas, ele pode formar um complexo com Bb 
e esse complexo é capaz de clivar mais C3. 
*Se o complexo C3bBb é formado sobre ​células de mamíferos​, ​é rapidamente degradado e a reação é 
finalizada pela ação de diversas ​proteínas reguladoras​ presentes nessas células​. 
*A ​ausência de proteínas reguladoras nas células microbianas ​permite a ligação e a ativação da 
C3-convertase da via alternativa​. 
*Além disso, uma outra proteína da via alternativa, denominada ​properdina​, pode se ligar e estabilizar o 
complexo C3bBb e a ligação da properdina é favorecida sobre microrganismos, em oposição às células 
normais do hospedeiro​. ​A properdina é o único fator de regulação positiva conhecida do complemento​. 
*​Algumas das moléculas de C3b geradas pela C3-convertase da via alternativa ligam-se à própria 
convertase​. Isso resulta na ​formação de um complexo contendo uma molécula de Bb e duas moléculas de C3b, 
que funciona como a C5-convertase da via alternativa​, ​que cliva C5 e inicia as etapas da ativação da via 
terminal do complemento​. 
 
 
VIA CLÁSSICA 
*A via clássica é iniciada pela ​ligação da proteína C1 do complemento aos domínios CH2 de IgG (IgG, IgG3 e 
IgG1) ou aos domínios CH3 de moléculas de IgM que estão ligadas ao antígeno​. 
*​C1 é um complexo de proteína grande e multimérico​, composto por ​C1q, C1r e subunidades C1s​; ​C1q 
liga-se ao anticorpo, e C1r e C1s são proteases​. 
*A ​subunidade C1q é constituída por um ​arranjo radial de seis cadeias​, como um guarda-chuva, ​cada uma 
das quais possui uma cabeça globular ligada por um braço semelhante a colágeno a uma haste central . 
Esse hexâmero executa a ​função de reconhecimento da molécula e ​liga-se especificamente às regiões Fc 
das cadeias pesadas μ e de algumas γ​. 
*​Somente anticorpos ligados a antígenos, e não anticorpos livres circulantes, podem iniciar a ativação da via 
clássica​. A razão para isso é que ​cada molécula de C1q deve se ligar a, pelo menos, duas cadeias pesadas 
de Ig e ser ativada e cada região Fc de Ig possui apenas um único local de ligação a C1q​. Dessa maneira, 
duas ou mais regiões Fc precisam estar acessíveis para C1, para que a ativação da via clássica seja 
iniciada​. Como ​cada molécula de IgG possui apenas uma região Fc, várias moléculas de IgG precisam 
ser aproximadas antes de se ligar a C1q​, e esse ​agrupamento de diversos anticorpos de IgG apenas quando 
eles se ligam a um antígeno multivalente​. 
*​Ainda que IgM livre (circulante) seja pentamérica,ela não se liga a C1q porque as regiões Fc estão em 
uma configuração que as torna inacessíveis a C1q​. ​A ligação da IgM a um antígeno induz uma alteração 
conformacional que expõe os locais de ligação nas regiões Fc, permitindo a ligação a C1q​. Em virtude da sua 
estrutura pentamérica, uma única molécula de IgM pode se ligar a duas moléculas de C1q​, e esta é uma 
das razões que explicam por que ​a IgM é um anticorpo mais eficaz para a ligação ao complemento (ou fixação 
do complemento) do que a IgG​. 
 
 
*​C1r e C1s são serinoproteases que formam um tetrâmero contendo duas moléculas de cada uma das 
proteínas. ​A ligação de duas ou mais das cabeças globulares de C1q a regiões Fc de IgG ou de IgM leva à 
ativação enzimática do C1r associado, que cliva e ativa C1s​. 
*​C1s ativado cliva a proteína seguinte na cascata, C4, para gerar C4b​. 
*​C4 é homóloga a C3​, e ​C4b contém uma ligação de tioéster interno, semelhante àquele em C3b, que forma 
ligações covalentes do tipo amida ou éster com o complexo antígeno-anticorpo ou com a superfície adjacente de 
uma célula à qual o anticorpo está ligado​. ​Esta ligação de C4b assegura que a ativação da via clássica 
prossiga sobre uma superfície celular ou complexo imune​. 
*A proteína seguinte do complemento, ​C2, forma então complexo com o C4b ligado à superfície celular e é 
clivada por uma molécula de C1s próxima para gerar um fragmento solúvel de C2b​, de importância 
desconhecida, ​e um fragmento C2a maior que permanece fisicamente associado a C4b na superfície da célula​. 
*​O complexo resultante, C4b2a, é a C3-convertase da via clássica​; ela ​tem a capacidade de se ligar e clivar 
proteoliticamente C3​. ​A ligação deste complexo enzimático a C3 é mediada pelo componente C4b, e a 
proteólise é catalisada pelo componente C2a​. A clivagem de C3 resulta na remoção do fragmento pequeno C3a; 
e ​C3b pode formar ligações covalentes com as superfícies das células ou com o anticorpo em que está 
ocorrendo a ativação do complemento. C3b, uma vez depositado, pode se ligar ao Fator B e gerar mais 
C3-convertase pela via alternativa​. 
*O resultado final das diversas etapas enzimáticas e da amplificação é que ​uma única molécula de C3 
convertase pode levar à deposição de centenas ou milhares de moléculas de C3b na superfície da célula em 
que o complemento é ativado​. 
*Os passos-chave iniciais das vias alternativas e clássica são análogos: ​C3 na via alternativa é homóloga a C4 
na via clássica, e o Fator B é homólogo a C2​. 
*​Algumas das moléculas de C3b geradas pela C3-convertase da via clássica ligam-se à convertase (como na via 
alternativa) e formam um complexo C4b2a3b​. Este complexo funciona como a ​C5-convertase da via clássica; 
cliva C5 e inicia as etapas terminais da ativação do complemento. 
*Em ​infecções por pneumococos​, ocorre uma ​forma não usual da via clássica​, ​independente de anticorpo mas 
dependente de C1​, que é ​ativada pela ligação de carboidratos a uma lectina de superfície celular​. ​Macrófagos 
da zona marginal esplênica expressam um tipo de C-lectina de superfície celular chamada SIGN-R1 que 
pode reconhecer polissacarídeos de pneumococos e também pode se ligar a C1q​. ​A ligação multivalente 
de bactérias inteiras ou do polissacarídeo a SIGN-R1 ativa a via clássica e permite o eventual revestimento do 
pneumococo com C3b​. Este é um exemplo de ​uma lectina de superfície celular que medeia a ativação da 
via clássica, mas sem a necessidade de anticorpo​. 
 
 
VIA DAS LECTINAS 
*A via das lectinas de ativação do complemento é desencadeada pela ​ligação de polissacarídeos microbianos a 
lectinas circulantes​, tais como a ​lectina ligadora de manose (ou manana) plasmática (MBL) ou as ficolinas​, 
sempre na ausência de anticorpos​. 
*Essas lectinas solúveis são proteínas ​colágeno-símile que se assemelham estruturalmente a C1q​. 
*​MBL, L-ficolina e H-ficolina são ​proteínas plasmáticas​. A ​M-ficolina é ​secretada principalmente por 
macrófagos ativados nos tecidos​. 
*A ​MBL é um membro da família das ​colectinas e ​possui um domínio N-terminal colágeno-símile e um domínio 
de reconhecimento de carboidrato C-terminal​. 
*As ​ficolinas apresentam uma ​estrutura similar, com um domínio N-terminal colágeno-símile e um domínio 
C-terminal fibrinogênio-símile​. 
*Os domínios colágeno-símile auxiliam na ​composição das estruturas básicas em tripla hélice que pode 
formar oligômeros de ordem superior​. 
*A ​MBL ​liga-se a resíduos de manose em polissacarídeos​; ​o domínio fibrinogênio-símile da ficolina ​liga-se 
aos glicanos contendo N-acetilglicosamina​. 
*​A MBL e as ficolinas ligam-se às serinoproteases associadas à MBL (​MASPs, do inglês MBL-associated 
serine proteases​), incluindo ​MASP1, MASP2 e MASP3​. As MASPs são ​estruturalmente homólogas às 
proteases C1r e C1s e apresentam função similar, a saber, a ​clivagem de C4 e de C2 para ativar o 
complemento​. 
*​MASP1 (ou MASP3) podem formar um complexo tetramérico com MASP2 de modo semelhante ao observado 
com C1r e C1s; e ​MASP2 é a protease que cliva C4 e C2​. 
*Os eventos subsequentes nesta via são idênticos aos que ocorrem na via clássica. 
 
 
ETAPAS FINAIS DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO 
*As ​C5-convertases geradas pela alternativa clássica ou das lectinas ​iniciam a ativação dos componentes da 
via terminal do sistema complemento​, o que culmina na formação do ​complexo de ataque à membrana 
(MAC) com atividade lítica​. 
*​As C5-convertases clivam C5 em um pequeno fragmento, C5a, que é liberado, e ​outro fragmento com 
duas cadeias C5b, que permanece ligado às proteínas do complemento depositadas na superfície da célula​. 
*Os demais componentes da cascata do complemento, ​C6, C7, C8 e C9, são proteínas estruturalmente 
relacionadas e sem atividade enzimática​. 
*​C5b sustenta uma conformação transitória que é ​capaz de se ligar às proteínas seguintes da cascata, C6 e 
C7​. 
*​O componente C7 do complexo resultante C5b,6,7 é hidrofóbico e se insere na bicamada lipídica das 
membranas celulares, onde se torna um receptor de alta afinidade para a molécula C8​. 
*A ​proteína C8 é um ​trímero composto por três cadeias distintas​, ​uma das quais se liga ao complexo C5b,6,7 
e forma um heterodímero covalente com a segunda cadeia​; ​a terceira cadeia se insere na bicamada lipídica da 
membrana​. 
*Este ​complexo C5b,6,7,8 (C5b-8) inserido estavelmente tem uma ​capacidade limitada de lisar as células​. A 
formação de um MAC completamente ativo é alcançada pela ligação de C9​, o ​componente final da 
cascata do complemento, ao complexo C5b-8. ​C9 é uma proteína sérica que se polimeriza no local de ligação 
de C5b-8 para formar poros nas membranas plasmáticas​. 
*Esses poros ​formam canais que permitem a livre circulação de água e de íons​. ​A entrada de água resulta em 
aumento osmótico e ruptura das células em cuja superfície o MAC foi depositado​. 
*C9 é estruturalmente homóloga à ​perforina (proteína do grânulo citolítico encontrado em linfócitos T 
citotóxicos e em células NK)​. 
 
 
● Receptores para proteínas do complemento 
*Muitas das ​atividades biológicas do sistema do complemento são ​mediadas pela ligação de fragmentos docomplemento a receptores de membrana expressos em vários tipos celulares​. 
*Os mais bem caracterizados são específicos para os ​fragmentos de C3​. Outros receptores incluem aqueles 
para ​C3a, C4a e C5a, que estimulam a inflamação, e alguns que regulam a ativação do complemento​. 
 
CR1/CD35 
*É um receptor de ​alta afinidade para C3b e C4b​. 
*É expresso principalmente em ​células derivadas da medula óssea, incluindo eritrócitos, neutrófilos, 
monócitos, macrófagos, eosinófilos e linfócitos T e B​; ele também é encontrado em ​células dendríticas 
foliculares no interior dos folículos de órgãos linfoides periféricos​. 
*​Fagócitos utilizam esse receptor para se ligar a partículas opsonizadas com C3b ou C4b e internalizá-las​. A 
ligação das partículas recobertas por C3b ou C4b a CR1 ​também transduz sinais que ativam os mecanismos 
microbicidas dos fagócitos​. 
*​CR1 em eritrócitos liga-se a imunocomplexos circulantes ligados a C3b e C4b e transporta esses complexos 
para o fígado e para o baço​. Nesses órgãos, ​os fagócitos removem os imunocomplexos da superfície dos 
eritrócitos e os eritrócitos continuam a circular​. 
*O CR1 também é um ​regulador da ativação do complemento​. 
CR2/CD2 
*CR2 está presente em ​linfócitos B, células dendríticas foliculares e em algumas células epiteliais​. 
*Liga-se especificamente aos ​produtos de clivagem de C3b, denominados C3d, C3dg e iC3b (i referindo-se a 
inativo), que são gerados por proteólise mediada pelo Fator I​. 
*​Em células B​, ​o CR2 é expresso como parte de um complexo trimolecular que inclui duas outras proteínas não 
ligadas covalentemente, denominadas CD19 e CD81 (ou TAPA-1, alvo do anticorpo antiproliferativo-1)​. Este 
complexo ​fornece sinais para as células B, aumentando suas respostas ao antígeno​. 
*​Em células dendríticas foliculares​, ​o CR2 serve para capturar complexos antígenoanticorpo revestidos de 
iC3b e C3dg nos centros germinativos (centro ativado de um folículo linfoide)​. 
*​Em humanos, CR2 é o receptor de superfície celular para o vírus Epstein-Barr​, um herpes-vírus que causa 
a mononucleose infecciosa e também é associado a diversos tumores malignos. ​O vírus Epstein-Barr entra na 
célula B via CR2, infecta essas células e nelas pode permanecer latente por toda a vida​. 
Mac-1/CR3/CD11bCD18 
*Mac-1 é expresso em ​neutrófilos, fagócitos mononucleares, mastócitos e células NK​. 
*Esse receptor é um ​membro da família de integrinas de receptores de superfície celular e consiste em uma 
cadeia α (CD11b) não covalentemente ligada a uma cadeia β (CD18) que é idêntica às cadeias β de duas 
moléculas de integrina estreitamente relacionadas, o antígeno associado à função de leucócitos 1 (LFA-) e 
p150,95​. 
*​Em neutrófilos e monócitos​, Mac-1 ​promove a fagocitose de microrganismos opsonizados com iC3b​. Além 
disso, Mac-1 ​pode fazer o reconhecimento direto de bactérias para a fagocitose ao se ligar a algumas moléculas 
microbianas desconhecidas​. 
*Também ​se liga à molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) ​em células endoteliais e promove a adesão 
estável dos leucócitos ao endotélio​, ​mesmo sem ativação do complemento​. 
CR4/ p150,95/CD11c,CD18 
*É uma ​outra integrina com uma cadeia α diferente (CD11c) e a mesma cadeia β do Mac-1​. 
*Também ​se liga a iC3b e tem provavelmente uma função semelhante à do Mac-1​. 
*CD11c é abundantemente expresso em células dendríticas, sendo utilizado como um marcador para este tipo 
de células. 
CRIg 
*Expresso na ​superfície de macrófagos no fígado, conhecidos como célula de Kupffer​. 
*CRIg é uma ​proteína integral de membrana com uma região extracelular constituída por domínios de Ig​. ​Liga-se 
aos fragmentos C3b e iC3b do complemento e está envolvido na eliminação de bactérias opsonizadas e de 
outros patógenos transmitidos por via sanguínea​. 
 
● Regulação da ativação do complemento 
*A ​ativação da cascata do complemento e a ​estabilidade de proteínas ativas do complemento são ​finamente 
reguladas para ​evitar a ativação do complemento em células normais do hospedeiro e para limitar a duração da 
ativação do complemento, mesmo em células microbianas e complexos antígeno-anticorpo, porque os produtos 
da degradação de proteínas do complemento podem se difundir para as células adjacentes e produzir lesão​. 
*A regulação do complemento é mediada por diversas ​proteínas circulantes e de membrana celular​. Muitas 
dessas proteínas, bem como as várias proteínas das vias clássica e alternativa, pertencem a uma família 
denominada ​reguladores da atividade do complemento (RCA)​. 
*Diferentes mecanismos reguladores ​inibem a formação da C3-convertase nas etapas iniciais da ativação do 
complemento, quebram e inativam as convertases de C3 e de C5 e inibem a formação do MAC nas etapas 
posteriores da via do complemento​. 
C1-INH 
*C1-INH é um ​inibidor de serinoproteases que mimetiza os substratos normais de C1r e de C1s​. 
*Se o C1q se ligar a um anticorpo e iniciar o processo de ativação do complemento, ​C1-INH torna-se um alvo 
da atividade enzimática da ligação C1r2-C1s2​. 
*​C1-INH é clivado por C1r2-C1s2 e se torna covalentemente ligado a essas proteínas do complemento e, como 
resultado, ​o tetrâmero C1r2-C1s2 se dissocia de C1q, impedindo, assim, a ativação da via clássica​. 
*Dessa maneira, ​C1-INH impede o acúmulo de C1r2-C1s2 enzimaticamente ativo no plasma e limita o 
tempo durante o qual C1r2-C1s2 ativo fica disponível para ativar as etapas subsequentes na cascata do 
complemento. 
*Além de C1, ​C1-INH é um inibidor de outras serinoproteases plasmáticas​, incluindo a ​calicreína e o fator 
XII da coagulação​, que, ativadas, podem promover maior formação de bradicinina. 
 
 
MONTAGEM DOS COMPONENTES DE C3- E C5-CONVERTASES 
*​Se C3b for depositado sobre as superfícies de células normais de mamífero, ele pode se ligar a várias 
proteínas de membrana, incluindo a proteína de cofator de membrana (MCP ou CD46), o receptor do 
complemento do tipo 1 (CR1), o fator de aceleração do decaimento (DAF) e uma proteína plasmática chamada 
Fator H​. 
*O ​C4b depositado na superfície celular ​é ligado de maneira semelhante por DAF, CR1, MCP e uma outra 
proteína plasmática denominada proteína ligadora de C4 (C4BP)​. 
*Ao se ligar a C3b ou C4b, ​essas proteínas inibem competitivamente a ligação de outros componentes da 
C3-convertase​, ​como Bb da via alternativa e C2a da via clássica, bloqueando, assim, a progressão da 
cascata do complemento​. 
*​O Fator H inibe somente a ligação de C3b a Bb e é, assim, um regulador da via alternativa, mas não da via 
clássica. 
*​MCP, CR1 e DAF são produzidas por células de mamíferos​, mas não por microrganismos. 
 
DEGRADAÇÃO DO C3b 
*​MCP, Fator H, C4BP e CR1, todos servem como cofatores para clivagem de C3b (e C4b) mediada por Fator I​. 
Assim, essas ​proteínas reguladoras das células hospedeiras promovem a degradação proteolítica das 
proteínas do complemento​. 
*A clivagem de C3b mediada pelo Fator I gera os fragmentos chamados ​iC3b, C3d e C3dg​, que ​não participam 
na ativação do complemento, mas são reconhecidos por receptores em fagócitos e linfócitos B​. 
 
INIBIÇÃO DA FORMAÇÃO DE MAC 
*O ​CD59 é uma ​proteína ligada ao glicofosfatidilinositol expressa em muitos tipos celulares​. Ele funciona 
por meio da ​incorporação de si mesmo nosMACs que estão sendo montados após a inserção de C5b-8 na 
membrana, inibindo, assim, a subsequente adição de moléculas C9​. 
*O CD59 está presente nas ​células normais do hospedeiro, onde limita a formação de MAC, mas está 
ausente em microrganismos​. 
*A formação do MAC também é inibida por ​proteínas plasmáticas como a proteína S​, que funciona por meio da 
ligação aos complexos C5b, 6,7 solúveis e, assim, impede sua inserção em membranas celulares próximas ao 
local onde a cascata do complemento foi iniciada​. 
 
*Acredita-se que haja uma ​hierarquia em termos de importância para a inibição da ativação do 
complemento​, sendo ​CD59 > DAF > MCP​; esta hierarquia pode ​refletir a relativa abundância dessas 
proteínas nas superfícies celulares​. 
*​A função das proteínas reguladoras pode ser superada pela excessiva ativação das vias do complemento​. 
Temos enfatizado a importância dessas proteínas reguladoras na prevenção da ativação do complemento em 
células normais. No entanto, ​a fagocitose mediada pelo complemento e os danos às células normais são 
mecanismos patogênicos importantes em muitas doenças imunológicas​. 
● Funções do complemento 
*As principais funções efetoras do sistema do complemento na imunidade inata e na imunidade adaptativa 
humoral são promover a fagocitose de microrganismos sobre os quais o complemento é ativado, 
estimular a inflamação e induzir a lise desses microrganismos​. Além disso, ​os produtos de ativação do 
complemento facilitam a ativação de linfócitos B e a produção de anticorpos​. 
*A ​fagocitose, inflamação e a estimulação da imunidade humoral são mediadas pela ​ligação de fragmentos 
proteolíticos de proteínas do complemento para vários ​receptores da superfície celular, enquanto a ​lise celular 
é mediada pelo ​MAC​. 
OPSONIZAÇÃO E FAGOCITOSE 
*​A ativação do complemento leva à geração de C3b e de iC3b ligado covalentemente a superfícies 
celulares​. ​Tanto C3b quanto iC3b atuam como opsoninas, em virtude do fato de que se ligam especificamente a 
receptores em neutrófilos e macrófagos​. 
*​C3b e C4b (o último gerado somente pela via clássica) ligam-se a CR1, e iC3b liga-se a CR3 (Mac-1) e CR4​. 
*​Por si só, o CR1 é ineficaz na indução da fagocitose de microrganismos revestidos com C3b​, mas isso 
pode ser aumentado se os microrganismos estiverem revestidos com anticorpos IgG que se ligam 
simultaneamente a receptores Fcγ​. ​A ativação de macrófagos pela citocina IFN-γ também melhora a fagocitose 
mediada por CR1​. 
*A ​fagocitose de microrganismos dependente de C3b e de iC3b é um importante mecanismo de defesa 
contra infecções nas ​imunidades inata e adaptativa​. 
ESTIMULAÇÃO DAS RESPOSTAS INFLAMATÓRIAS 
*Os fragmentos proteolíticos dos complementos ​C5a, C4a e C3a ​induzem inflamação aguda, ativando 
mastócitos, neutrófilos e células endoteliais​. 
*Anafilatoxinas!!! 
*Todos os três peptídeos ​ligam-se a mastócitos e induzem a desgranulação, com a liberação de mediadores 
vasoativos como a histamina​. 
*​Em neutrófilos​, ​C5a reforça a motilidade, a adesão firme às células endoteliais e, ​em altas concentrações, o 
estímulo do burst respiratório e da produção de espécies reativas de oxigênio​. Além disso, C5a ​pode atuar 
diretamente sobre as células endoteliais vasculares e induzir aumento da permeabilidade vascular e expressão 
de P-selectina, o que promove a ligação de neutrófilos​. Essa ​combinação de ações de C5a em mastócitos, 
neutrófilos e células endoteliais​ contribui para a inflamação nos locais da ativação do complemento. 
*Os ​efeitos pró-inflamatórios de C5a, C4a e C3a são mediados pela ligação dos peptídeos aos receptores 
específicos​ em vários tipos celulares. 
*Os efeitos inflamatórios dos peptídeos (desgranulação de mastócitos) seguem a seguinte ordem: ​C5a > C3a > 
C4a. 
CITÓLISE 
*A lise mediada pelo complemento de organismos estranhos é mediada pelo ​MAC​. 
*A ​maioria dos patógenos desenvolveu durante sua evolução ​paredes celulares espessas ou cápsulas que 
impedem o acesso do MAC em suas membranas celulares. 
*A lise mediada pelo complemento parece ser essencial apenas para a defesa ​contra alguns poucos agentes 
patogênicos que são incapazes de resistir à inserção do MAC, como bactérias do gênero ​Neisseria​, que 
possuem ​paredes celulares muito delgada​. 
 
*Além disso, ​ao se ligarem aos complexos antígeno-anticorpo, as proteínas do complemento promovem a 
solubilização destes complexos e sua eliminação por fagócitos e a ​proteína C3d (gerado quando o complemento 
é ativado por um antígeno) gerada a partir de C3 liga-se a CR2 em células B e facilita a ativação dessas células 
e o início das respostas imunes humorais​. 
 
 
FONTE​: Imunologia celular e molecular (Abbas et. al, 7ª ed.) 
★ Mecanismo de agressão do​ Streptococcus pyogenes 
● Morfologia e identificação 
*É o principal patógeno humano associado à ​invasão local ou sistêmica e aos ​distúrbios imunológicos 
pós-estreptocócicos​. 
*São bactérias ​gram-positivas esféricas que tipicamente formam pares ou cadeias​ durante o crescimento. 
*O comprimento das cadeias varia amplamente, sendo ​condicionados por fatores ambientais​. 
*São gram-positivos, mas, ​à medida que a cultura envelhece e as bactérias morrem, perder sua 
característica gram-positiva e podem parecer gram-negativos​. 
*​Cresce em meio sólido enriquecidos com sangue ou líquidos teciduais (muitas exigências nutricionais)​, em 
forma de ​colônias discoides​. 
*São ​bactérias hemofermentadoras anaeróbias facultativas produtoras de ácido lático​. 
*​Variantes da mesma cepa de estreptococos podem exibir ​diferentes formas de colônias, formando colônias 
opacas ou brilhantes​. 
- Opacas​: micro-organismos que produzem ​grandes quantidades de proteína M e são virulentos (fator de 
opacidade sérica: α-lipoproteinase)​. 
- Brilhantes​: micro-organismos que produzem ​pouca proteína M e não são virulentos​. 
*Tipicamente constituída por ​membrana citoplasmática, uma camada de peptidoglicano, um grupo específico de 
hidratos de carbono, uma cápsula composta de ácido hialurônico e proteínas (proteína M, T e R e proteínas de 
ligação à fibronectina)​. 
*A ​cápsula de ácido hialurônico provavelmente desenvolve um papel na virulência mais importante do que lhe é 
atribuído. A cápsula ​se liga à proteína de ligação do ácido hialurônico, CD44, presente em células epiteliais​. A 
ligação ​induz a ruptura das junções intercelulares permitindo que os micro-organismos permaneçam 
extracelulares como quando penetram o epitélio​. 
*​Pili ​semelhantes a ​pelos ​se projetam através da cápsula dos estreptococos, constituídos em parte de proteínas 
M e F e recobertos de ácido lipoteicoico, importante para a fixação dos estreptococos ao epitélio (facilitam a 
ligação com as células hospedeiras por se ​complexar com a fibronectina presente na superfície dessas 
células​). 
● Classificação 
➢ Hemólise 
*Capacidade de hemolisar hemácias. 
*​β-hemolíticos​: ​completa ruptura do eritrócito com um clareamento em torno da região de crescimento da 
bactéria. 
➢ Substância específica do grupo (classificação de Lancefield) 
*As bases dos ​grupamentos sorológicos nos grupos de Lancefield de A a H e K a U estão no ​carboidrato 
presente na parede celular dos estreptococos​. 
*A especificidade sorológicade um carboidrato específico do grupo é determinada por um ​aminoaçúcar​. 
*​Grupo A: ramnose-N-acetil galactosamina​. 
➢ Reações bioquímicas 
*​PYR-positivo​: capacidade do estreptococo hidrolisar enzimaticamente o 1-pirrolidonil-2-naftilamida (PYR). 
*Sensível à ​bacitracina​. 
● Estrutura antigênica 
➢ Proteína M 
*Principal fator de virulência. 
*Impede a fagocitose por leucócitos polimorfonucleares por mecanismo não totalmente esclarecido, sendo 
comprovado que impede a interação do patógeno com componentes do complemento. 
*150 tipos de proteínas M. 
*Tem estrutura espiralada semelhante a um bastonete, consistindo em duas cadeias polipeptídicas complexadas 
em uma alfa-hélice. 
*A proteína está ancorada na membrana citoplasmática e se estende através da parede celular, projetando-se 
acima da superfície celular. 
*O terminal carboxílico, que está ancorado na membrana citoplasmática, e a porção da molécula que se 
encontra inserida na parede celular são altamente conservados (considerando-se a sequência de aminoácidos) 
em todas as cepas de estreptococos do grupo A. 
*O terminal amino, que se estende acima da superfície celular, é responsável pelas diferenças antigênicas 
observadas nos sorotipos específicos de proteínas M. 
*As proteínas M são subdivididas em moléculas de classe I e de classe II. As proteínas M de classe I 
compartilham antígenos expostos, o que não ocorre com as proteínas M de classe II. 
*Embora cepas com ambas as classes de proteína M possam estar associadas a infecções supurativas e 
glomerulonefrite, somente as que apresentam proteína M de classe I (que compartilham antígenos expostos) 
causam febre reumática 
*No homem, a imunidade antiestreptocócica é obtida com a produção de anticorpos opsonizantes contra a 
proteína M. 
➢ Substâncias T e R 
*Não têm relação nenhuma com a virulência dos estreptococos. 
*A substância T é ácido-lábil e termolábil, sendo obtida pela digestão proteolítica, que destrói rapidamente as 
proteínas M. 
*São úteis como marcadores epidemiológicos. 
➢ Nucleoproteínas 
*A extração de estreptococos com uma base fraca produz mistura de proteínas e outras substâncias com pouca 
especificada sorológica, denominadas substâncias P, que provavelmente constituem a maior parte do corpo 
celular dos estreptococos. 
 
● Toxinas e enzimas 
*Mais de 20 produtos extracelulares são elaborados. 
➢ Estreptoquinase 
*Esta substância transforma o plasminogênio do plasma humano em plasmina, uma enzima proteolítica que 
digere a fibrina e outras proteínas. 
*Pelo menos duas formas de estreptoquinase (A e B) têm sido descrita. 
*Assim, essas enzimas podem lisar coágulos sanguíneos e depósitos de fibrina e facilitar a rápida disseminação 
de S. pyogenes nos tecidos infectados. 
*Inibidores séricos específicos ou antiestreptoquinase podem afetar este processo de digestão. 
➢ Estreptodornase 
*Quatro deoxirribonucleases imunologicamente distintas (DNases A a D) foram identificadas. 
*Essas enzimas não são citolíticas, mas podem despolimerizar o ácido deoxirribonucleico (DNA) livre presente 
no pus. 
*Este processo reduz a viscosidade do material do abscesso e facilita a disseminação dos microrganismo. 
➢ Hialuronidase 
*Cliva o ácido hialurônico, um importante componente do tecido conjuntivo, ajudando, assim, na propagação dos 
micro-organismos infectantes (fator de propagação). 
*As hialuronidases são antigênicas e específicas. 
*Possuem anticorpos específicos. 
➢ Exotoxinas pirogênicas (toxina eritrogênica) 
*Quatro toxinas termolábeis imunologicamente distintas (SpeA, SpeB, SpeC, e SpeD) têm sido descritas. 
*As toxinas agem como superantígenos, interagindo tanto com macrófagos como com células T auxiliares 
(estimulam as células T a se ligarem ao principal complexo de histocompatibilidade tipo II na região do receptor 
das células T), aumentando a liberação de citocinas pró-inflamatórias. 
*Acredita-se que esta família de exotoxinas seja responsável por muitas das manifestações clínicas das doenças 
estreptocócicas graves, incluindo a fascite necrosante e a síndrome do choque tóxico estreptocócico, bem como 
a erupção cutânea observada em pacientes com escarlatina. 
*Ainda não está claro se a erupção cutânea resulta de um efeito direto da toxina no leito capilar ou, mais 
provável, se é secundária a uma reação de hipersensibilidade. 
➢ Difosfopiridina nucleotidase 
*Enzima elaborada no ambiente e pode estar relacionada com a capacidade de os micro-organismos destruírem 
os leucócitos. 
*Algumas cepas produzem proteinases e amilases. 
➢ Hemolisinas 
➔ Estreptolisina O 
*É uma hemolisina lábil ao oxigênio (hemoliticamente estável no estado reduzido [com grupos SH disponíveis], 
porém rapidamente inativada na presença de oxigênio) e capaz de lisar eritrócitos, leucócitos, plaquetas e 
células em cultura. 
*Anticorpos são prontamente formados contra a estreptolisina O (anticorpos antiestreptolisina O [ASO]), uma 
característica que a diferencia da estreptolisina S e é útil para documentar uma infecção recente por 
estreptococos do grupo A (teste anti-ASO). 
*No entanto, pelo fato de a estreptolisina O ser irreversivelmente inibida pelo colesterol dos lipídios da pele, 
pacientes com infecções cutâneas não desenvolvem anticorpos anti-ASO. 
➔ Estreptolisina S 
*É uma hemolisina ligada à célula, estável ao oxigênio e não antigênica (embora possa ser inibida por um 
inibidor específico presente no soro de humanos), que pode lisar eritrócitos, leucócitos e plaquetas. Também 
pode estimular a liberação do conteúdo lisossômico após fagocitose pela célula, com subsequente morte do 
fagócito. 
*A estreptolisina S é produzida na presença de soro (o S indica estável ao soro, do inglês stable) e é 
responsável pela β-hemólise característica observada no meio de ágar-sangue. 
● Doenças clínicas 
➢ Piodermia/piodermatite estreptocócica 
*Piodermia (impetigo) é uma ​infecção de pele confinada, purulenta que afeta principalmente áreas expostas 
(face, braços, pernas)​. 
*A infecção se inicia quando ​a pele é colonizada com ​S. pyogenes​, após o contato direto com pessoas 
infectadas ou fômites contaminados​. O micro-organismo é introduzido no tecido subcutâneo através de uma 
descontinuidade da pele (arranhão, picada de inseto)​. 
*As ​vesículas se desenvolvem, progridem para ​pústulas (vesículas cheias de pus) e então ​se rompem e 
formam uma crosta na superfície​. 
*​Os linfonodos regionais podem estar aumentados​, porém ​não são comuns sinais sistêmicos de infecção 
(febre, sepse e envolvimento de outros órgãos). 
*A ​disseminação secundária dérmica​ da infecção causada por arranhadura é comum. 
*Piodermia é observada principalmente durante os ​meses quentes e úmidos e em crianças pequenas com 
pouca higiene pessoal​. 
*​As cepas de estreptococos que causam infecções de pele diferem daquelas que causam faringite​, 
embora os que causam piodermia possam colonizar a faringe e estabelecer um estado de portador persistente. 
*​Tipos M 49, 57, e 59 a 61​. 
➢ Glomerulonefrite aguda 
*​Complicação não supurativa de doença estreptocócica que é caracterizada por ​inflamação aguda do 
glomérulo renal​. 
*​Cepas nefritogênicas específicas de estreptococos do grupo A​ estão associadas a esta doença. 
*Diferentemente da febre reumática, ​a glomerulonefrite aguda é uma sequela tanto das infecções 
estreptocócicas de faringe, quanto da piodermia; entretanto, os sorotipos M nefrogênicossão diferentes nessas 
infecções primárias​. 
*As características epidemiológicas da doença são semelhantes àquelas da infecção estreptocócica inicial. 
 
● Fatores de virulência 
➢ Cápsula. 
➢ Proteína M. 
➢ Estreptolisinas S e O. 
➢ Exotoxinas pirogênicas 
➢ DNAses 
➢ Proteína F e ácido lipoteicoico. 
➢ Hialuronidase. 
➢ Peptidase do C5a. 
➢ Peptideoglicano. 
FONTE​: Microbiologia médica de Jawetz, Melnick e Adelberg (26ª ed., 2014). 
Microbiologia médica (Murray et al., 7ª ed.) 
★ Fisiopatologia da glomerulonefrite pós-estreptocócica 
● Síndrome nefrítica 
*As doenças glomerulares que se apresentam com síndrome nefrítica são frequentemente caracterizadas por 
inflamação nos glomérulos​. 
*A síndrome nefrítica aguda tem ​início súbito e manifesta-se por ​oligúria, edema, hipertensão arterial, 
hematúria com cilindros hemáticos, proteinúria discreta ou moderada e retenção variável, às vezes ausente, de 
escórias nitrogenadas (azotemia)​. 
*Entre as ​alterações funcionais​, ocorre ​redução da taxa de filtração glomerular e da fração de filtração​; ​o fluxo 
plasmático renal pode não se alterar, manter-se um pouco acima dos níveis normais ou sofrer queda​, sempre 
menor do que a fração de filtração. ​As funções tubulares são normais ou pouco alteradas​. Contudo, ​existe 
retenção de Na+ e água​ e, consequentemente, ​edema​. 
● Etiologia 
*Somente ​certas linhagens do grupo A de estreptococos β-hemolíticos são nefritogênicos, com mais de 90% dos 
casos trilhados pelos ​tipos 12, 4 e 1​, que podem ser identificados pela tipagem da proteína M da parede celular. 
*​O período de latência entre a infecção e o início da nefrite é compatível com o tempo requerido para a 
produção de anticorpos e para a formação de complexos imunológicos, ou seja de 7 a 14 dias​. Titulações 
elevadas de anticorpos contra um ou mais antígenos estreptocócicos estão presentes na grande maioria dos 
pacientes. 
● Fisiopatologia da glomerulonefrite proliferativa difusa 
*Se caracteriza histologicamente por ​proliferação difusa das células glomerulares, associadas ao influxo de 
leucócitos (glomérulo aumentado e hipercelular)​. 
*Lesão causada por ​complexo imunológico induzida por agente exógeno (depósitos imunológicos)​. 
➢ Antígenos envolvidos 
*Diversos ​antígenos catiônicos​, incluindo um ​receptor estreptocócico de plasmina associado à nefrite (NAPlr)​, 
único para as linhagens nefritogênicas de estreptococos​, podem ser encontrados nos glomérulos afetados. 
*Outras evidências sugerem que a ​exotoxina piogênica estreptocócica B (SpeB) e seu precursor zimogênico 
(zSpeB), outra proteína que funciona como um receptor de plasmina, são os principais determinantes 
antigênicos​ na maioria dos casos de glomerulonefrite pós-estreptocócica. 
*​Não se sabe se estes representam antígenos plantados na MBG, ou partes dos complexos 
imunológicos circulantes, ou ambos​. 
*​As proteínas da MBG alteradas pelas enzimas estreptocócicas também foram implicadas como antígenos​. 
 
➢ Mecanismos envolvidos 
*Deposição de ​imunocomplexos circulantes​. 
*​Formação ​in situ​ de imunocomplexos pela deposição de antígenos na membrana basal glomerular​. 
*​Formação in situ de imunocomplexos pela reação cruzada de anticorpos contra antígenos estreptocócicos e 
componentes da membrana basal glomerular​: mecanismos ​autoimunes​, pelos quais certos ​antígenos 
estreptocócicos simulariam anticorpos que apresentam reação cruzada com antígenos glomerulares 
renais (​glicoproteínas da membrana basal glomerular​). 
*A ​patogenia do antígeno autólogo baseia-se na ​ação de substância produzida pelo estreptococo, a 
neuraminidase, que atuaria sobre a imunoglobulina G (IgG) tornando-a antigênica​. 
- Imunocomplexos circulantes 
*O aprisionamento glomerular passivo de imunocomplexos circulantes (ICC) compostos por ​antígenos 
bacterianos nefritogênicos e anticorpos IgG​ ​ativam o complemento por IgG através da via clássica​. 
- Imunocomplexos glomerulares (​in situ​) 
*Alguns ​antígenos estreptocócicos nefritogênicos localizados nos glomérulos​, tais como as exotoxinas 
pirogênicas estreptocócicas B (SpeB), ​podem ativar a via alternativa ou a via da lectina ligadora da manose 
(MBL) diretamente, independentemente do anticorpo​, em processo que pode explicar a ​colocalização 
observada entre SpeB e C31,11,12 e o domínio da C3 em depósitos glomerulares​. 
*A ativação do complexo na GNPE também ocorre predominantemente ​através da via alternativa​. 
*A ​ativação do sistema do complemento pelos complexos imunológicos ​libera as frações C5a e C5b com 
atividades quimiotáticas, provocando a migração de polimorfonucleares que, por sua vez, liberam proteases e/ou 
ativam substâncias oxidantes que iniciam o processo inflamatório na membrana basal glomerular e no endotélio​. 
 
 
➢ Manifestações fisiológicas 
*A partir do ​processo inflamatório​, que acontece ao nível dos capilares glomerulares, ocorre ​redução no ritmo 
de filtração glomerular (RFG) devido à redução do coeficiente de ultrafiltração​. 
*Esta redução aguda do RFG ​leva à retenção de sódio, enquanto a função tubular praticamente normal causa 
um desajuste do balanço glomerulotubular​. 
*Tal fato, ​associado à ingestão de água e sódio​, resultará na ​expansão do volume extracelular (edema e 
hipertensão) e na consequente supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona​. 
*Além do aumento do volume circulante, ​acredita-se que nos capilares sistêmicos ocorram alterações das forças 
determinantes da lei de Starling, contribuindo para o aparecimento do edema​. 
*As ​lesões dos capilares glomerulares possibilitam a ​migração de hemácias através de fendas que surgem 
nas alças glomerulares, justificando o principal achado da doença, a hematúria, juntamente com dismorfismo 
eritrocitário no sedimento urinário, causado pelas passagens estreitas da parede glomerular e cilindros 
hemáticos​. 
*A própria reação inflamatória nos glomérulos ​altera as condições de permeabilidade da membrana glomerular 
às proteínas, condicionando proteinúria de pequena intensidade, além de cilindros leucocitários que podem ser 
encontrados no exame de urina​. 
*​Os níveis do complemento no soro são baixos, compatíveis com a ativação do sistema complemento​. 
● Anatomia patológica 
*A ​hipercelularidade é causada por ​infiltração por leucócitos, tanto neutrófilos quanto monócitos; proliferação 
de células endoteliais e mesangiais; e em casos graves pela formação de crescentes fibrosos​. 
*​A proliferação e a infiltração de leucócitos são difusas​, isto é, ​envolvem todos os lóbulos de todos os 
glomérulos​. 
*Há também um ​inchaço das células endoteliais e a ​combinação da proliferação, do inchaço e da infiltração 
leucocítica oblitera os lúmens capilares​. 
*Por ​microscopia de fluorescência​, ​existem depósitos granulares de IgG, IgM e C3 no mesângio e ao longo da 
MBG​. Embora os depósitos de complexos imunológicos estejam quase universalmente presentes, eles são 
frequentemente ​focais e esparsos​. Os achados da ​microscopia eletrônica característicos são ​depósitos 
eletrondensos, discretos e amorfos no lado epitelial da membrana, tendo frequentemente a aparência de 
“protuberâncias”, presumivelmente representando os complexos antígeno-anticorpo na superfície das células 
epiteliais​. 
 
 
● Epidemiologia 
*Pode ocorrer de forma esporádica ou epidêmica. 
*Acomete predominantemente ​crianças em idade pré-escolar eescolar, com pico de incidência ao redor 
dos 7 anos de idade​, sendo raro o acometimento de crianças menores de 2 anos de idade (5%) e adultos 
acima de 40 anos (5 a 10%). 
*O ​sexo masculino​ geralmente é 2 vezes mais acometido. 
*Atualmente, menos comum nos países desenvolvidos (higiene, antibióticos etc.). 
FONTE​: Bases patológicas das doenças (Robbins & Cotran, 8ª ed.) 
Patogênese e tratamento da glomerulonefrite - uma atualização (Couser, 2016).