O hipotireoidismo subclínico

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O hipotireoidismo subclínico (HS) é uma condição também conhecida como hipertirotropinemia isolada [1] e é caracterizada por níveis séricos de TSH acima do limite superior da faixa de referência, na presença de concentrações normais de FT4 [2].
Em adultos, a HS é um distúrbio relativamente comum, que pode ser encontrado em 4 a 20% dos casos e mostra uma tendência de progredir para hipotireoidismo aberto [3]. Além disso, está frequentemente associada a efeitos adversos importantes, como resistência à insulina [4], dislipidemia [5], disfunção diastólica e endotelial [3, 6], doença coronariana e insuficiência cardíaca [7–10]. Portanto, a terapia de reposição com L-T4 é frequentemente recomendada para pacientes adultos com concentrações séricas de TSH> 10 m IU / l ou TSH <10 m IU / le sintomas sugestivos de insuficiência tireoidiana [11, 12].
Em crianças, ao contrário, a HAS parece ser menos comum, com uma prevalência relatada em torno de 1,7% [13]. Além disso, vários estudos pediátricos sugerem que a HAS é uma condição benigna e remitente, com um risco desprezível de progressão para hipotireoidismo [14] e associação controversa com resultados adversos à saúde [15]. Portanto, os benefícios do tratamento com L-T4 em crianças são claros apenas para a forma grave de HS, enquanto são muito incertos para as formas leves [15]. No entanto, embora os achados disponíveis sejam insuficientes para recomendar a terapia de reposição para todas as crianças com HAS leve e assintomática, a literatura atual destaca a necessidade potencial de avaliação das anormalidades sutis, que podem estar associadas a um aumento mesmo modesto nos níveis séricos de TSH [15 ]
Este comentário tem como objetivo revisar os conhecimentos atuais sobre as principais anormalidades clínicas e metabólicas que podem ser observadas em crianças com HAS de longa data e não tratada, a fim de lançar mais luz sobre as vantagens de um tratamento terapêutico individualizado dos pacientes jovens com esse transtorno.
Resultado neurocognitivo
Os hormônios tireoidianos (HT) são conhecidos por desempenhar um papel fundamental na regulação da maturação e função do cérebro. Na verdade, recém-nascidos e bebês com hipotireoidismo não tratado correm o risco de retardo mental permanente. Além disso, mesmo crianças com mais de três anos no momento do início do hipotireoidismo correm o risco de desenvolver comprometimento cognitivo sutil, embora o desenvolvimento do cérebro dependente de TH já esteja completo nessa idade.
De acordo com os resultados dos poucos estudos transversais com o objetivo de avaliar a influência do HS na função cognitiva, os únicos efeitos negativos sutis que podem ser observados em crianças com HS dizem respeito ao nível de atenção [16, 17], enquanto o desempenho cognitivo foi relatado para ser absolutamente normal nessas crianças [13, 16, 17].
De acordo com os resultados do único estudo prospectivo e caso-controle sobre este tópico, não parecem existir diferenças nos escores de QI verbal, de desempenho e de escala completa, entre crianças com SH e um grupo controle pareado por nível socioeconômico [18]. Além disso, nenhuma relação foi detectada entre os escores de QI e a gravidade ou duração do HS e nenhuma diferença significativa entre crianças com HS e controles foi encontrada, mesmo em termos de avaliações psicológicas e comportamentais [18].
Portanto, é possível inferir, com base na literatura atual sobre o assunto, que a HAS é incapaz de afetar negativamente a função cognitiva, pelo menos na infância. Essa inferência também é apoiada pelos resultados do estudo de pequeno e curto prazo de Aijaz et al. [16], segundo os quais o tratamento com L-T4 não parece ser capaz de melhorar os problemas de atenção encontrados nas crianças com HAS não tratada.
Crescimento linear
Os HT são bem avaliados para desempenhar um papel importante na regulação do crescimento e maturação óssea; portanto, a baixa estatura e o retardo da idade óssea são reconhecidos como duas manifestações comuns de hipotireoidismo aberto não tratado.
Em contraste, nenhum prejuízo no crescimento linear e maturação óssea é geralmente relatado em crianças com HS leve. Na verdade, altura, velocidade de crescimento e maturação óssea em uma série de 36 crianças com HS de longa data foram considerados normais e não diferem daqueles detectados em uma população controle de mesma idade [18]. Além disso, nenhuma mudança na velocidade de crescimento foi documentada em uma grande coorte de crianças com HAS idiopática e leve, que foram acompanhadas por dois anos [19].
Finalmente, a partir da análise dos estudos atuais sobre as repercussões auxológicas da HS, pode-se argumentar que uma deficiência de crescimento pode ser observada apenas entre crianças HS com disfunção tireoidiana muito grave (TSH> 50 m IU / le níveis de T4 baixos limite do intervalo de referência), embora nenhum impacto negativo na velocidade de crescimento seja detectável em crianças com HS leve [15].
Estado de saúde óssea
É geralmente aceito que o estado da tireoide, bem como os fatores genéticos, étnicos, nutricionais e de estilo de vida, são capazes de afetar significativamente a homeostase mineral óssea. Enquanto o hipertireoidismo aumenta a renovação óssea e o risco de osteoporose [20], o hipotireoidismo reduz a renovação óssea, favorecendo um ganho de massa óssea e mineralização [21]. No entanto, estudos em grandes populações de adultos documentaram um risco aumentado de fraturas tanto em pacientes com hipertireoidismo manifesto quanto naqueles com hipotireoidismo manifesto [22, 23].
Até onde sabemos, existe apenas um estudo com o objetivo de investigar o estado mineral ósseo em crianças com HS. Com base nos resultados deste estudo, os autores concluíram que a saúde óssea, avaliada tanto na coluna lombar quanto nas falanges da mão, não é prejudicada em crianças e adolescentes não tratados com HAS de longa duração [24]. Essa inferência foi posteriormente destacada por Salerno et al. em uma revisão recente com o objetivo de analisar os fatores de risco metabólicos e clínicos associados à HAS na infância [15].
Obesidade
É bem conhecido que um quadro bioquímico de hipertirotropinemia isolada pode ser observado em cerca de 10–23% das crianças obesas [25], uma prevalência relativa que é nitidamente mais alta do que a geralmente relatada na população geral pediátrica, ou seja, 1,7% [13] .
Os mecanismos fisiopatológicos que podem ser responsáveis ​​por tal relação entre HAS e obesidade na idade pediátrica não foram esclarecidos até o momento. No entanto, foi descoberto que a função da tireoide muitas vezes pode se normalizar após a perda de peso [25]. Portanto, geralmente se acredita que a HAS é uma consequência, e não uma causa, do ganho de peso [15].
Deve-se enfatizar, entretanto, que a associação entre HAS e obesidade pode desempenhar um papel fundamental no condicionamento de um risco aumentado para síndrome metabólica. De fato, foi relatado que tanto a circunferência da cintura quanto a relação cintura-altura são mais elevadas entre crianças obesas com HS leve do que entre suas contrapartes eutireoidianas e se correlacionam com os níveis séricos de TSH [26, 27].
Função cardiovascular
Foi relatado que a HS na infância está associada a um risco aumentado de hipertensão, cuja prevalência foi significativamente maior em crianças com HS do que em controles eutireoidianos [28, 29]. No entanto, esses achados não foram posteriormente confirmados por outros autores [26].
Em pacientes adultos, a SH foi relatada como capaz de prejudicar a dilatação mediada pelo fluxo e a espessura da íntima-média [6, 30]. Por outro lado, o único caso-controle e estudo prospectivo sobre os efeitos da SH na função vascular em idade pediátrica não conseguiu demonstrar quaisquer alterações significativas na dilatação mediada por fluxo e na espessura da íntima média entre 39 crianças com SH idiopática leve, mas de longa duração [31]. Deve-se ressaltar que as crianças com HS, quando comparadas com 39 controles eutireoidianos, exibiam,na entrada, concentrações aumentadas de dimetilarginina assimétrica, ou seja, um aminoácido que pode ser considerado um marcador precoce de disfunção endotelial [31]. Os níveis séricos deste aminoácido foram subsequentemente encontrados para normalizar após 2 anos de terapia com L-T4, sugerindo que a SH leve e não tratada pode estar associada a mudanças precoces no perfil pró-aterogênico [31]. Na verdade, embora as crianças HS incluídas nesse estudo não exibissem um quadro bioquímico de dislipidemia evidente, as alterações sutis no HDL-colesterol (C) e na relação triglicérides / HDL-C encontradas na entrada tendem a favorecer o início de um processo aterosclerótico. Vale ressaltar que essas alterações regrediram com o tratamento com L-T4 [31].
Anormalidades pró-aterogênicas semelhantes foram relatadas anteriormente também por outros autores, que investigaram as relações entre HAS e fatores de risco cardiovascular por meio de desenhos de estudos transversais. Além disso, os resultados desses estudos sugeriram que o TSH pode estar implicado na regulação tanto do perfil lipídico quanto da pressão arterial, independentemente da ação do HT [26, 32].
Também pode ser postulado que as anormalidades pró-aterogênicas, que foram documentadas em crianças com HS, poderiam ser atribuídas à presença de fatores de confusão, como obesidade e inflamação. No entanto, uma análise multivariada, com o objetivo de identificar os principais determinantes das alterações pró-aterogênicas encontradas em crianças com HS, revelou que o fator mais independente associado ao risco cardiovascular foi a duração da HAS [26]. Com base nesse achado, foi argumentado que a HS não tratada de longa data pode desempenhar um papel direto nas alterações ateroscleróticas precoces, não mediadas por adiposidade visceral ou outros fatores de confusão [26].
Curso natural de SH
O fator mais importante, sabidamente capaz de afetar a história natural da HAS, é sua etiologia: idiopática ou secundária à TH.
Nas crianças sem distúrbios tireoidianos subjacentes, a evolução natural é caracterizada por uma normalização espontânea dos testes de função tireoidiana na grande maioria dos casos [33]. Portanto, a HAS idiopática pode ser considerada um processo remitente ou autolimitado, com baixo risco de progressão para hipotireoidismo manifesto [34, 35]. Uma deterioração do estado da tireoide ao longo do tempo pode ser prevista, no momento do diagnóstico de HS, nos casos com doença celíaca associada e naqueles com presença inicial de bócio e autoanticorpos de tireoglobulina elevados [36]. Os níveis basais de TSH, no entanto, são provavelmente os preditores mais poderosos da evolução do SH ao longo do tempo [37, 38].
Enquanto em crianças com HAS idiopática o risco de piorar o estado da tireoide ao longo do tempo é muito baixo e a probabilidade de normalização espontânea do TSH é alta, o curso longitudinal é muito diferente em crianças com HAS relacionada à TH [33, 39, 40]. Além disso, descobriu-se que as crianças com HAS relacionada à TH estão mais expostas ao risco de desenvolver um aumento patológico da glândula tireoide durante o acompanhamento [39], um evento adverso que pode ser neutralizado com sucesso com a terapia com L-t4.
De maneira geral, com base nos resultados desses estudos prospectivos, pode-se inferir que a associação com TH é capaz de exercer, por si só, um impacto negativo na evolução de longo prazo da HAS, independentemente de outros fatores de risco concomitantes [ 39]. Tal impacto negativo pode ser ainda mais exacerbado pela coexistência de síndrome de Turner (TS) ou síndrome de Down (DS) [33], ou seja, duas cromossomopatias relativamente comuns que são conhecidas por estarem associadas a um risco aumentado de HT [41]. Vale ressaltar que, em uma porcentagem significativa de crianças com SD com HAS relacionada à TH, a HAS pode evoluir com o tempo para hipertireoidismo [33], uma metamorfose que pode ser observada, mais raramente, mesmo em crianças sem cromossomopatias [42].
Tratar ou não tratar?
A questão de saber se indivíduos com HS devem ser tratados ou não ainda é controversa, devido à falta de estudos de caso-controle documentando benefícios significativos do tratamento com L-T4 nos sintomas de hipotireoidismo, qualidade de vida, função cardiovascular e anormalidades metabólicas [43]. É preciso esclarecer, no entanto, que a decisão sobre o que fazer em relação a esses pacientes deve ser baseada, em primeiro lugar, na idade dos pacientes. De fato, uma política terapêutica é mais justificada, em geral, para os pacientes adultos com HAS, que apresentam maior tendência a deterioração do estado tireoidiano com o passar do tempo. Em contraste, o risco de progredir de HS para hipotireoidismo evidente é nitidamente menor em crianças e adolescentes. Além disso, complicações cardiovasculares e metabólicas foram relatadas como tendo uma expressão clínica mais grave em adultos do que em crianças [6, 30, 31].
Outros aspectos que devem ser avaliados, quando um endocrinologista considera a oportunidade de iniciar a terapia com L-T4 em pacientes com HS, dizem respeito à gravidade da disfunção tireoidiana. Em muitos centros pediátricos, de fato, o tratamento é iniciado para elevações persistentes> 10 mIU / L ou para aumento progressivo dos níveis séricos de TSH [44].
Finalmente, deve-se considerar se a SH é idiopática ou relacionada à TH. Neste último evento, de fato, o risco de deterioração do estado da tireoide ao longo do tempo é nitidamente maior, especialmente nas crianças com SD ou ST concomitante e, portanto, um monitoramento próximo da função da tireoide é obrigatório. Ao contrário, nas crianças sem distúrbios tireoidianos de base, doenças autoimunes associadas, nem cromossomopatias, o risco de piora do estado tireoidiano não é muito alto e a hipótese de tratamento deve ser levada em consideração apenas nos casos com quadro clínico de hipotireoidismo sintomas, ou tireomegalia, ou níveis séricos de TSH muito elevados na entrada [36]. Na verdade, nos pacientes com HAS idiopática, a evidência de um benefício da suplementação de L-T4 é muito limitada, pelo menos na idade pediátrica [44]. O único estudo comparando os efeitos do tratamento versus nenhuma terapia em crianças com HS idiopática parece sugerir que a terapia com L-T4 é incapaz de modificar os resultados pós-tratamento da hipertirotropinemia e prevenir o risco de um aumento adicional de TSH após a suspensão do tratamento [38] .
Conclusões
A HS em crianças e adolescentes pode nem sempre ser assintomática. Em um número limitado de casos com HAS de longa data, anormalidades cardiovasculares e alterações metabólicas pró-aterogênicas podem ser observadas esporadicamente, especialmente em pacientes com obesidade associada. O risco de tais complicações deve ser considerado quando uma decisão sobre o manejo da HS tiver que ser tomada. Também é importante considerar se a HAS é idiopática ou relacionada à HT. Além disso, deve-se considerar a possível associação com outros fatores, que sabidamente exercem impacto negativo na evolução a longo prazo desse transtorno.