Antidepressivos: Classificação e Mecanismo de Ação

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ANTIDEPRESSIVOS 
DEPRESSÃO 
• Depressão é um distúrbio de humor, não de cogni-
ção; 
• Sintomas: emocionais e biológicos (retardo do pen-
samento/ação, perda de equilíbrio, distúrbios do 
sono e alteração no apetite); 
• Em casos mais graves, é feita terapia eletroconvul-
siva (TEC) – uma estimulação ao SNC, com eletro-
dos colocados no cérebro da pessoa com intensão 
de gerar uma miniconvulsão para aumentar a res-
posta do SNC aos neurotransmissores (noradrena-
lina e serotonina) – esse tratamento é rápido e efi-
caz (depressão aguda grave); 
DEPRESSÃO UNIPOLAR 
• As oscilações do humor são sempre na mesma di-
reção, ou seja, sempre depressivo; 
• Tem o déficit funcional de monoaminas (noradrena-
lina e serotonina); 
• 75% é não familial e está associada a eventos es-
tressantes – quando associada a ansiedade e agita-
ção pode ser chamada de depressão reativa; 
• 25% tem padrão familial (hereditário), chamada de 
depressão endógena; 
DEPRESSÃO MAIOR (GRAVE) 
• Tristeza profunda e desespero, lentidão dos pro-
cessos mentais e perda de concentração, preocu-
pação pessimista, falta de prazer e insônia; 
• Requer tratamento imediato e a longo prazo; 
DEPRESSÃO BIPOLAR 
• Depressão se alternando com a mania (excesso de 
monoaminas - neurotransmissores) – indivíduo 
está super eufórico e logo após está super depri-
mido; 
• Tem o déficit funcional de monoaminas (noradrena-
lina e serotonina). 
• Tem forte tendência hereditária e grande probabi-
lidade de recidivas da depressão grave e da excita-
ção maníaca, geralmente com manifestações psi-
cóticas; 
TEORIA DA DEPRESSÃO 
• Hipótese das monoaminas: na depressão, há um 
déficit funcional na liberação de monoaminas (NA 
e 5HT e, em menor grau, dopamina); 
o A mania é um excesso funcional de libera-
ção das monoaminas; 
 
o Clinicamente, os inibidores de recaptura 
de noradrenalina e serotonina são consi-
derados igualmente eficazes, mas os indi-
víduos têm diferentes respostas; 
o Os efeitos bioquímicos dos antidepressi-
vos são diretos, porém o efeito dos sinto-
mas antidepressivo é indireto; 
▪ Isso mostra que, além do meca-
nismo de ação do medicamento, 
é necessário alterações adaptati-
vas secundárias relacionadas à 
melhora clínica do paciente; 
• Em resposta ao déficit funcional de mono-
aminas, os neurônios hipotalâmicos irão li-
berar o hormônio liberador de corticotro-
pina (CRH) – em pacientes com depressão, 
há mais CRH; 
• O CRH atua na hipófise anterior para ocor-
rer a produção de adrenocorticotrópico 
(ACTH), o qual irá atuar no córtex suprar-
renal estimulando a secreção de cortisol. 
• Além disso, pode apresentar menor libera-
ção do GH e maior liberação de prolactina, 
pelo déficit da dopamina 
• Além da monoamina, a depressão também está 
associada ao excesso de glutamato no córtex pré-
frontal; 
o Cetamina/quetamina: antagonista re-
ceptor NMDA, para evitar o excesso 
de glutamato. 
• A depressão também está relacionada com a 
perda neuronal, a nível de hipocampo e córtex 
pré-frontal; 
o Fármacos antidepressivos também 
inibem essa perda neuronal, ou a re-
vertem por estimular a neurogênese; 
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS 
INIBIDORES DE CAPTURA DE MONOAMINAS 
INIBIDORES NÃO-SELETIVOS: 
• Inibe mais de um tipo de monoamina; 
• Fármacos: 
o Antidepressivos tricíclicos: imipramina e amitripti-
lina; 
o Mais recentes (atípicos): geram menos efeitos co-
laterais do que os tricíclicos; 
• Venlafaxina, duloxetina, bupropiona 
(inibe a captura de NA e dopamina) e tra-
zodona (inibidor fraco da recaptura de se-
rotonina e noradrenalina); 
• Erva de São João (princípio ativo é a Hiperforina): eficá-
cia antidepressiva inibindo recaptura de noradrenalina, 
adrenalina e dopamina; 
INIBIDORES SELETIVOS DE CAPTURA DE SEROTONINA 
• Fármacos: fluoxetina, paroxetina e sertralina; 
INBIDORES SELETIVOS DE CAPTURA DE NORADRENA-
LINA 
• Fármacos: maprotilina e reboxetina; 
INIBIDORES DA MAO 
INIBIDORES IRREVERSÍVEIS NÃO-COMPETITIVOS 
• Inibem MAO-A e MAO-B; 
• Fármacos: fenelzina e tranilcipromina; 
INIBIDORES REVERSÍVEIS SELETIVOS PARA MAO-A: 
• Fármaco: moclobemida; 
BLOQUEADORES DE RECE PTORES PRÉ-SINÁPTICOS 
INIBITÓRIOS: 
• Potencializam a liberação de NA e 5HT; 
• Fármacos: mianserina e mirtazapina; 
MECANISMO DE AÇÃO GERAL: 
• Infra regulação de receptor adrenérgico β1 e α2 (autor-
receptor) e de receptores serotoninérgicos 5HT-1 (au-
torreceptor) e 5HT-2; 
• Perda da densidade de receptores B adrenérgicos; 
• Comprometimento da inibição pré-sináptica, por atuar 
em autorreceptor, aumentando a liberação das monoa-
minas. 
• Antidepressivos mais modernos (mirtazapina) atuam 
como antagonista de receptores pré-sinápticos inibitó-
rios (auto receptor), potencializando a liberação das 
monoaminas; 
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADTS): AMITRIP-
TILINA, IMIPRAMINA E CLOMIPRAMINA 
• Aminas terciarias, metabolizadas no fígado (CYP) que, 
por desmetilação, formam aminas secundárias. 
o Aminas secundárias (desipramina e a nortripti-
lina) são metabolitos ativos dos ADTs; 
• As aminas terciárias são inibidoras de captura não sele-
tivos, até o momento de serem metabolizados. Após 
isso, viram aminas secundária e se tornam inibidores se-
letivos do transporte de NA; 
• ADTs não bloqueiam o transporte de dopamina, exceto 
o bloqueio do transporte de dopamina para as termina-
ções noradrenérgica do córtex cerebral – nos demais lo-
cais eles não inibem. 
• Outros inibidores não-seletivos de captura, como a Ven-
lafaxina e Duloxetina (inibem captura de 5HT e NA) ou a 
Bupropiona (inibe a captura de NA e dopamina), por 
serem fármacos mais novos, geram menos efeito do 
que o ADTs. 
MECANISMO DE AÇÃO 
• Os ADT bloqueiam a recapturas de monoaminas, por se 
ligarem aos transportadores de monoaminas, impe-
dindo a recaptura delas para o terminal nervoso nora-
drenérgico e serotoninérgico; 
• No início do tratamento há aumento de 5TH e NA livres 
na fenda (esse seria o efeito bioquímico direto), mas só 
isso não gera melhora clínica. 
• Esses fármacos não interferem na síntese, no armaze-
namento ou liberação das aminas; 
• Os ADT atuam indiretamente potencializando a libera-
ção de monoaminas, por atuar em receptor α2-adrenér-
gico e receptor 5HT1-A serotoninérgico – são auto re-
ceptores e tem aumento indireto de liberação de mo-
noaminas, independente de estímulo nervoso; 
• Com a inibição de recaptura, aumenta a concentração 
de NA e de 5HT na fenda sináptica atuando em autorre-
ceptores, o que inicialmente é ruim, pois inibe a libera-
ção de monoaminas (por isso que no início do trata-
mento não há melhora clínica), porém quando os autor-
receptores são dessensibilizados (alteração adaptativa), 
eles não respondem mais às monoaminas, fazendo com 
que o neurônio retorne a liberar monoaminas; 
ALTERAÇÕES ADAPTATIVAS TRICÍCLICAS: 
• O mecanismo de retroalimentação negativa pré-sináp-
tica acontece pela NA atuar em receptor α2 adrenérgi-
cos e nos receptores 5HT1-A serotoninérgicos. 
o Como o receptor α2 é um autorreceptor, inibe 
a síntese de NA – no decorrer do uso ocorre a 
dessensibilização dos receptores, fazendo com 
que não respondam mais a NA e 5HT, ativando 
tirosina hidroxilase e triptofano hidroxilase. 
• Ocorre perda de densidade de receptores β1 adrenérgi-
cos pós-sinápticos; 
• Outro efeito é o bloqueio de receptor α1-adrenérgicos 
pós-sinápticos, causando hipotensão postural – blo-
queio temporário e, com o uso contínuo, finaliza esse 
bloqueio e os α1 estão livres para o processo de vaso-
constrição. 
• As alterações adaptativas facilitam a transmissão por 
serotonina e, em menor quantidade, de dopamina – 
pela noradrenalina atuar em heterorreceptores α1 ex-
citatórios presentes em neurônios serotoninérgicos e 
dopaminérgicos, potencializando liberação de seroto-
nina e dopamina; 
o NA atuando em neurônio serotoninérgico, es-
timula a liberaçãode 5HT, pelo fato da NA 
atuar em autorreceptor α2 dessensibilizado; 
• Outros efeitos: 
o Alteração sensibilidade receptores muscaríni-
cos (ADT impede a ligação de ACh); 
o Redução de receptor GABAB e NMDA (relacio-
nado ao glutamato, importante para evitar ci-
totoxicidade) – aumentam os níveis de AMPc, 
estimulando a neurogênese; 
• Também atuam em receptor muscarínico e receptor da 
histamina – essa atuação está relacionada com efeitos 
colaterais, e não com a melhora clínica do paciente; 
EFEITOS COLATERAIS 
• Sedação, confusão, falta de coordenação motora e 
comprometimento do desempenho noturno; 
• Efeitos atropínicos: retenção urinária, constipação, ru-
bor, visão embaçada, ressecamento de vias respirató-
rias, ressecamento da boca; 
• Mais intensos com as aminas terciárias (Amitriptilina) 
do que com as aminas secundárias (Desipramina); 
SUPERDOSAGEM 
• Arritmia ventricular e prolongamento do intervalo QT 
(tempo de sístole ventricular); 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
• São metabolizados por enzimas CYP (principalmente no 
fígado), sofrendo interação com outros fármacos que 
também são metabolizados por essas enzimas, como al-
guns antipsicóticos e alguns esteroides; 
• Potencializam o efeito do álcool e dos anestésicos; 
TOXICIDADE AGUDA 
• Acomete o SNC e o músculo cardíaco; 
• Ocorre excitação e delírio, podendo chegar a convul-
sões, coma e depressão respiratória; 
ASPETOS FARMACOCINÉTICOS: 
ADMINISTRAÇÃO 
• Via oral, porque na corrente sanguínea eles se ligam a 
proteínas plasmáticas; 
• Altas doses de ADTs com atividade anticolinérgica pro-
vocam retardo no esvaziamento gástrico, devido dimi-
nuição da motilidade gastrointestinal, retardando ab-
sorção de outros medicamentos; 
METABOLIZAÇÃO 
• Hepática, pela enzima CYP, onde essas enzimas fazem 
reação de desmetilação e, posteriormente, hidroxilação 
(imipramina é desmetilada e forma desipramina (amina 
secundária); amitriptilina é desmetilada e forma nor-
triptilina); 
• Só serão inativados ao serem conjugados com o ácido 
glicurônico pela UGT; 
• Enquanto a imipramina e desipramina tem meia-vida 
10-20hrs, a protriptilina tem meia-vida de ±80h; 
INIBIDORES SELETIVOS DE CAPTURA DE SEROTO-
NINA: FLUOXETINA, PAROXETINA, SERTRALINA E 
CITALOPRAM 
• Tem seletividade de captura; 
• Geram as alterações adaptativas secundárias; 
• Geram menos efeitos colaterais anticolinérgicos e me-
nos perigosos em uma superdosagem; 
EFICÁCIA 
• Para o tratamento da depressão de grau moderado, é 
tão eficaz quanto os antidepressivos tricíclicos e os ini-
bidores da MAO; 
• No tratamento da depressão mais intensa é menos efi-
caz do que os ADTs e inibidores da MAO; 
MECANISMO DE AÇÃO: 
• Inibe a captura de serotonina, aumentando seus níveis 
na fenda sináptica, para poder atuar de forma mais in-
tensa nos receptores pós-sinápticos. 
PRINCIPAIS ALTERAÇÕES ADAPTATIVAS: 
• Mecanismo de retroalimentação negativa: a serotonina 
por estar em excesso na fenda sináptica e atuando em 
5HT1-A pré-sináptico, reduz sua própria liberação – de-
pois da dessensibilização volta a liberar serotonina. 
• Estimula aumento de AMPc, novamente estimulando a 
neurogênese (proteína cinase A – estimula outras pro-
teínas), e também estimula a neurogênese por ativar fa-
tores de transcrição; 
EFEITOS COLATERAIS 
• Anorexia é potencializada com a fluoxetina - citalopram 
gera menos; 
• Náusea, insônia, perda de libido e incapacidade de ter 
orgasmo. 
USO 
• Não recomendado para tratar depressão em pacientes 
com menos de 18 anos, porque no início do tratamento 
geram insônia e irritabilidade podendo ser grave nessa 
idade por causa do suicídio. 
• Usados no tratamento de distúrbios psiquiátricos, de-
pressão, transtornos de ansiedade: crises de pânico e 
TOC (para ansiedade são doses menores); 
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS 
ADMINISTRAÇÃO 
• Via oral, são bem absorvidos pelo TGI; 
• Meia vida em torno de 15-24h, com exceção da fluoxe-
tina, que tem meia-vida de 24-96h; 
• Os efeitos terapêuticos não são imediatos, começam a 
aparecer após 2-4 semanas de uso, o que mostra que 
no 1º mês não tem melhora; 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
INIBIDORES DE CAPTURA DE SEROTONINA X INIBIDO-
RES DA MAO 
• As ações dos dois associados podem levar a uma “sín-
drome de serotonina”, onde o indivíduo terá hiperter-
mia, tremores e poderá ter até colapso cardiovascular; 
• Fluvoxamina: inibidor seletivo de serotonina, sua inte-
ração ocorre com fármacos que são metabolizados pe-
las mesmas enzimas (CYP) – aumentando concentração 
citoplasmática de benzodiazepínicos (ansiolíticos 
hipnóticos), clozapina (antipsicóticos), varfarina (antico-
agulante) e teofilina (broncodilatador); 
• Fluoxetina e Sertralina: aumentam concentração plas-
mática de benzodiazepínicos, da clozapina e da varfa-
rina, tendo que ter ajuste de dosagem; 
• Paroxetina: aumenta concentração da clozapina, varfa-
rina e teofilina; 
• Não se deve associar Paroxetina ou Fluoxetina com 
ADTs: pois os dois levam ao aumento da concentração 
plasmática dos ADTs, por reduzir seu metabolismo; 
INIBIDORES DA MONOAMINOOXIDASE (MAO): FE-
NELZINA, TRANILCIPROMINA E IPRONIAZIDA 
• A MAO se localiza no citosol das células, ancorada à 
membrana externa das mitocôndrias; 
• Existem dois subtipos da MAO: 
o MAO-A: localizada em alta concentração em 
neurônio noradrenérgico, hidrolisa principal-
mente noradrenalina, adrenalina e serotonina; 
o MAO-B: localizada em maior concentração em 
neurônio serotoninérgico e histaminérgico, 
degrada principalmente fenetilamina (subs-
tância formada a partir da fenilalanina; 
o Ambas as MAOs metabolizam a dopamina 
• Os efeitos antidepressivos e os efeitos colaterais estão 
relacionados à MAO-A; 
• Selegilina: em doses baixas (tratamento de Parkinson), 
é inibidor seletivo de MAO-B, mas em doses superiores, 
começa a inibir MAO-A tendo efeito antidepressivo. 
• Além de inibirem a MAO, acabam inibindo outras enzi-
mas metabolizadoras de fármacos – interferem na du-
ração de ação de vários medicamentos; 
ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES DA MAO 
INIBIDORES IRREVERSÍVEIS NÃO-COMPETITIVOS: 
• Inibem MAO-A e MAO-B, como a fenelzina, tranilcipro-
mina e a iproniazida; 
• Possuem um grupo reativo que se ligam ao sitio ativo da 
MAO por ligação covalente, que é forte – inibição não-
competitiva e duradoura; 
INIBIDORES SELETIVOS PARA MAO-A 
• Monoclobemida: inibição competitiva reversiva – se liga 
a MAO por ligação fraca (fármaco se desliga facilmente), 
evitando efeitos adversos decorrentes dessa inibição; 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS 
• Ao inibir a MAO, consegue aumentar a concentração ci-
toplasmática das monoaminas nas terminações nervo-
sas e, consequentemente, aumenta a taxa de liberação 
para fenda sináptica, levando a melhora do paciente; 
• Os efeitos dos inibidores da MAO sobre as monoaminas 
é rápido, enquanto o efeito antidepressivo NÃO é ime-
diato – depende da infra regulação ou regulações adap-
tativas que vão ocorrer a nível dos receptores adrenér-
gicos e serotoninérgicos. 
• Inibidores da MAO também estimulam a neurogênese. 
EFEITOS COLATERAIS 
• Podem causar hipotensão, decorrente do bloqueio de 
α1; 
• Devido ao aumento das monoaminas pode gerar esti-
mulação central excessiva, podendo causar tremores, 
excitação, insônia e no caso de intoxicação pode até ge-
rar convulsões; 
• Associados ao aumento do apetite – por aumentar os 
níveis de serotonina, acaba gerando dessenssibilização 
de receptores serotoninérgicos que regulam o apetite. 
• Efeitos atropínicos (menos intensos do que com ADTs); 
• Fenelzina e iproniazida: correlacionadas a risco de he-
patotoxicidade – para avaliar o risco, precisa pedir ava-
liação das funções hepáticas através de dosagem das 
aminotransferases (AST e ALT). 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
• Preocupante pela interação medicamentosa e alimen-
tar - moclobemida é menos preocupante, por ser um 
inibidorreversível; 
• A tiramina (alimentos) é degradada pela MAO, e poten-
cializa a liberação de noradrenalina – podendo gerar hi-
pertensão. 
• Administração de ADTs e IMAO – por liberar muito as 
monoaminas pode causar hipertensão grave, excitação 
excessiva e hiperatividade. 
EFICÁCIA 
• São considerados eficazes na depressão moderada-
grave; 
• Fármacos para tratar depressão unipolar; 
ESTABILIZADORES DE HUMOR: LÍTIO 
• O Lítio é muito utilizado, mas vem sendo substituído pe-
los anticonvulsivantes, ou antiepiléticos e começou a 
associar os antipsicóticos; 
o É um cátion presente na forma de vários sais; 
o Simula o papel do Na+, conseguindo ser trans-
portado para dentro do neurônio pelos canais 
de Na+ dependentes de voltagem; 
o Dentro do neurônio, não é liberado sob ação 
da Na+K+ATPase – o acúmulo do lítio no neu-
rônio leva a uma perda parcial de K+, levando 
a inibição da enzima inositol monofosfatase 
(inibindo a via do fosfatidil inositol); 
o Também diminui os níveis de AMPc 
• O excesso de Lítio inibe a enzima glicogênio sintase qui-
nase (diminuição da fosforilação dessas proteínas do ci-
toesqueleto, alterações associadas à estabilização do 
humor); 
• A eficácia: não é imediata (aparece no decorrer de 3-4 
semanas); 
• Podem ser usados também na depressão unipolar em 
doses baixas associados a um antidepressivo clássico; 
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS 
• Administração via oral; 
• A eliminação ocorre pela via renal (metade de uma dose 
oral é eliminada em 12h e o restante é eliminado no de-
correr de 1-2 semanas – efeito cumulativo, quem faz 
uso de lítio tem que fazer dosagem periódica); 
EFEITOS TÓXICOS 
• Náuseas e vômitos, diarreia, tremores efeitos renais – 
gerando poliúria, leva perda de líquidos e por isso tem 
liberação de aldosterona a fim de causar reabsorção de 
água, para isso ocorre reabsorção de Na+ também, po-
dendo gerar uma hipernatremia (aumento da concen-
tração plasmática de Na+), por aumentar Na+, aumenta 
pressão arterial; 
• Pode causar lesão tubular renal grave (monitorar fun-
ção renal – exames de creatinina e ureia); 
• Pode causar ganho de peso e perda de cabelo; 
• Em caso de toxicidade aguda, pode ocorrer efeitos neu-
rológicos como confusão, comprometimento motor, 
coma, convulsões, morte; 
ANTIEPILÉTICOS: VALPROATO, CARBAMAZEPINA, 
LAMOTRIGINA, GABAPENTINA E PREGABALINA. 
• Valproato e Carbamazepina: indicados nas crises agudas 
de mania e também no tratamento em longo prazo da 
depressão bipolar; 
o Valproato aumenta o conteúdo de GABA e blo-
queia canais de Na+ e Ca+ dependentes de vol-
tagem, com objetivo de diminuir despolariza-
ção e excitação; 
• Lamotrigina: bloqueia canal de Na+, diminuindo despo-
larização neuronal e diminui liberação de glutamato, 
com objetivo de acalmar o indivíduo; 
• Gabapentina e Pregabalina: aumentam a liberação não 
vesicular de GABA – usados para reduzir a ansiedade as-
sociada à depressão bipolar; 
ANTIPSICÓTICOS: RISPERIDONA, OLANZAPINA, 
QUETIAPINA, ARIPIPRAZOL. 
• Mais utilizados como fármacos secundários para de-
pressão bipolar; 
• Antagonistas de receptores dopaminérgicos e serotoni-
nérgicos, diminuindo estimulação; 
• Usados em combinação com o Valproato ou com o Lítio; 
• Olanzapina: pode ser usada em associação com a Fluo-
xetina – usado nas depressões uni e bipolar; 
TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA FÍSICA 
• Uso prolongado de ADTs: tolerância aos efeitos sedati-
vos e autônomos – esse último está associado à neces-
sidade de aumento de dose; 
o Pode causar, pela dependência física, mal-es-
tar, calafrios, coriza, dores musculares e trans-
tornos do sono; 
• Uso prolongado dos inibidores seletivos de recaptura de 
serotonina (ISRS): geram tolerância às náuseas iniciais. 
o Dependência física (síndrome de abstinência): 
tem como evitar não retirando o fármaco de 
forma imediata. Além de causar aqueles mes-
mos efeitos do ADTs, também podem apresen-
tar sintomas gastrointestinais e sintomas sen-
soriais, além de irritabilidade. 
o O que mais causa síndrome de abstinência é a 
Paroxetina. A Venfalaxina também pode cau-
sar esses sintomas; 
• IMAO: síndrome de abstinência é mais grave. É mais co-
mum acontecer com a Tranilcipromina. 
o Náuseas, vômitos, mal-estar, pesadelos, agita-
ção, psicose e convulsões; 
• Alguns dos efeitos são relacionados à atividade colinér-
gica exacerbada, pois esses fármacos têm efeito antico-
linérgico. À medida que eles param de atuar em recep-
tores muscarínicos pela retirada abrupta do fármaco 
eles se tornam hipersensíveis a acetilcolina, contribu-
indo para esses efeitos colaterais. Para evitar, deve sus-
pender gradativamente esses medicamentos; 
SEGURANÇA DO USO DESSES FÁRMACOS 
• Como alternativa durante a gravidez e lactação, existe a 
TEC para tratar depressão grave. Em crianças a análise 
do risco e benefício é inconclusiva ainda; 
• Fluoxetina e Sertralina tem eficácia estabelecida para 
tratar depressão em crianças; 
o Esses antidepressivos em crianças podem in-
duzir estados de agitação (tipo a mania); 
ESCOLHA DO ANTIDEPRESSIVO: 
• Ordem de escolha: inibidor seletivo de serotonina ou 
fármacos mais modernos (Venlafaxina, Duloxetina e 
Bupropiona), depois ADTs e só depois IMAO; 
• Se for pra tratar depressão bipolar muda – usa os esta-
bilizadores de humor;