Farmacocinética clínica - resumo

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LUANA PONS POSSER – ATM 25/2 - FEEVALE 
 
 @resumed.lu 
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 
Entre uma dose de fármaco administrada por um profissional e os efeitos do fármaco ocorrem diversas coisas no 
caminho. Há também várias fontes de variabilidade de pessoa para pessoa.
Fatores que causam essa variabilidade 
Na farmacocinética, ocorrem entre a dose prescrita e a 
concentração do fármaco no local de ação. 
• Adesão ao tratamento; 
• Erros de dosagem de medicação; 
• Variações na absorção; 
• Composição corporal (pessoa obesa tem mais tecido 
adiposo, distribuição diferente); 
• Interações medicamentosas; 
• Velocidades de eliminação diferentes; 
• Tolerância, mecanismos de receptores, etc. 
➔ Necessidade de estratégias mais racionais para 
utilizar tratamentos -> medicina de precisão 
➔ Testes farmacogenéticos podem ser usados 
clinicamente para seleção de fármacos e doses. 
 
Monitoramento terapêutico de fármacos 
Especialidade clínica multidisciplinar que busca melhorar 
o cuidado dos pacientes ajustando individualmente a 
dose de fármacos que, em ensaios clínicos, mostraram 
que isso melhora os resultados na população em geral ou 
em uma população específica. 
PODE SER BASEADO EM: 
• informações a priori (dados farmacogenéticos, dados 
demográficos e clínicos) 
• informações a posteriori (monitoramento 
farmacocinético e/ou monitoramento 
farmacodinâmico) 
É medir, no laboratório, concentrações de fármacos no 
sangue do paciente e verificar se as concentrações 
presentes estão dentro da faixa terapêutica ou não. 
Normalmente, há curvas diferentes para a probabilidade 
de resposta tóxica e resposta terapêutica em relação a 
concentração. 
➔ Permite obter concentrações terapêuticas de forma 
mais rápida e segura; 
➔ Busca um equilíbrio entre resposta e toxicidade. 
O Monitoramento Terapêutico de Fármacos (MTF) existe 
porque sabemos que existe uma variabilidade 
farmacocinética interindividual que acontecem devido 
aos fatores como: 
• Variações na absorção 
• Variações na distribuição 
• Diferenças genéticas que modificam o metabolismo 
• Estados patológicos (doenças renais ou hepáticas) 
• Características fisiológicas (idade, obesidade) 
• Interações entre fármacos 
QUANDO O MTF É ÚTIL? 
• Quando existe uma correlação definida entre a 
concentração do fármaco no plasma e a resposta 
farmacológica (estudos clínicos) 
• Quando existe muita variação na farmacocinética 
• Quando o fármaco tem um intervalo terapêutico 
estreito (a diferença entre concentrações 
terapêuticas e tóxicas no sangue é pequena) 
• Quando não conseguimos medir o efeito terapêutico 
mais simples 
QUANDO O USO DO MTF É LIMITADO? 
• Quando não conhecemos as concentrações-alvo que 
se deseja alcançar 
• Quando o fármaco forma muitos metabólitos, 
tornando difícil fazer a medida dele em laboratório 
• Quando o fármaco pode provocar eventos tóxicos 
mesmo em doses baixas (quimioterápicos) 
• Quando não tem muita consequência da 
concentração ser alta (omeprazol p. ex.) 
CICLO IDEAL DE TOMADA DE DESISÕES COM MTF 
 
• A dose inicial é 
decidida de acordo 
com as características 
do paciente. 
• O efeito de um 
fármaco também 
pode ser determinado 
pelo tempo presente 
no local de ação. 
 
LUANA PONS POSSER – ATM 25/2 - FEEVALE 
 
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Modelos Farmacocinéticos 
São feitos para prever o comportamento cinético de 
fármacos, assim conseguimos calcular que dose usar para 
cada pessoa para atingir a concentração desejada no 
plasma (é mais usado em pessoas em estado mais 
crítico). Para isso, precisamos usar “modelos” do 
comportamento dos fármacos. 
MODELOS COMPARTIMENTAIS 
• São os mais simples. 
• São mais comuns os modelos de um (+ simples), dois 
e de múltiplos compartimentos. 
• Os compartimentos representam tecidos de 
características semelhantes, tecidos altamente 
perfundidos normalmente representam o 
compartimento central. 
• Descrevem matematicamente as concentrações ao 
longo do tempo. 7 
➔ Modelos de um compartimento são muito úteis para 
fármacos muito polares que não se distribuem muito 
para os tecidos extravasculares. Fármacos como 
antibióticos aminoglicosídeos. 
➔ O mais usado na prática clínica. 
➔ É assumido que após uma dose, a distribuição ocorre 
de forma instantânea. 
➔ No modelo de dois compartimentos o fármaco chega 
rápido no sangue e em órgão muito irrigados e depois 
chega em órgão menos irrigados. 
➔ Distribuição não homogênea. 
➔ Administração em bolo (intravenosa). 
➔ Ex: Digoxina, concentrações do início caem rápido e 
depois mais devagar (fase pós-equilíbrio). Fase de 
distribuição é aparente por 4 a 6h após a 
administração. As amostras para o MT devem ser 
obtidas depois do fim da fase de sitribuição. 
➔ Quando é alcançado um equilíbrio entre o 
compartimento central e os fluidos e tecidos 
periféricos a curva se torna linear. 
➔ Para alguns fármacos, como os aminoglicosídeos, a 
fase de distribuição é curta (15-20min). Se as 
concentrações são medidas após esse tempo, pode-
se usar o modelo de um compartimento. 
 
NOTA 
- Creatinina é um indicador de função renal 
- Clearance da creatinina é proporcional a capacidade de 
eliminação da pessoa 
 
Taxas: 
• Expressam modificações ocorridas nos processos 
corporais ao longo do tempo. 
• Taxa de eliminação: mudança das concentrações do 
fármaco no corpo ao longo do tempo (a maioria dos 
modelos presume que essa taxa não muda ao longo 
do tempo - CONSTANTE). 
• Quanto mais fármaco no corpo, mais tu elimina. 
Quanto menos fármaco, menos tu elimina. 
MODELOS FISIOLÓGICOS 
• Normalmente usados na indústria farmacêutica para 
modelagem e simulação de dados de concentração 
de fármacos. 
• Normalmente requerem equações diferenciais para 
cada órgão. 
• Raramente usados na farmacocinética clínica. 
• Vantagens dos modelos PBPK: Potencialmente mais 
realistas; Podem gerar predições sem necessidade de 
dados in vivo. 
• Desvantagens dos modelos PBPK: Grande número de 
equações para descrever o modelo, requerendo 
significativa capacidade computacional; Necessário o 
conhecimento de um grande número de parâmetros 
fisiológicos, em diferentes condições. 
Componentes dos modelos PBPK: 
- Parâmetros fisiológicos: fluxo de sangue e os volumes 
dos órgãos que compões o modelo 
- Parâmetro dos fármacos: coeficientes de partição 
tecido/plasma, lig. a proteínas, clearance intrínseco para 
cada via de eliminação 
- Estrutura do modelo: nº de organização dos tec. 
 
 
LUANA PONS POSSER – ATM 25/2 - FEEVALE 
 
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Biotransformação 
É o processo no qual o fármaco é transformado em 
outras moléculas por nossas enzinas, normalmente essas 
outras moléculas são mais polares (mais solúveis em 
água, o que facilita sua eliminação por via renal). 
• Pode resultar na formação de um metabólito ativo ou 
inativo que pode ser eliminado de forma mais rápida 
ou mais lenta que o composto original. 
Pró-fármaco: quando a metabólito é muito mais potente 
que o fármaco. 
Ex.: Carbamazepina-10, 11-epóxido, formada a partir da 
carbamazepina (usado para epilepsia). 
Prednisolona, formada a partir da prednisona (corticóide 
de uso oral). 
BIOTRANSFORMAÇAO HEPÁTICA 
Fase I – gera compostos mais hidrossolúveis 
(normalmente) 
- Mais sujeitas a interações com outros fármacos e 
alimentos 
- Citocromo P450 (CYP) 
Fase II – gera conjugados com ác. glucurônico, sulfato, 
glutationa, entre outros 
 
• Difere nos extremos de idade. Ex: bebês bem 
pequenos tem menor capacidade de fazer reações de 
fase II 
• Estilo de vida também influencia, etanol e tabagismo 
podem aumentar a biotransformação de alguns 
fármacos 
• Doenças que afetam os órgãos com grande atividade 
metabólica, como cirrose hepática, podem diminuir a 
taxa de biotransformação de alguns fármacos 
 
 
NOTA 
Tamoxifeno: utilizado pra câncer de mama, tumores que 
tem receptores de estrogênio. É um fármaco 
antiestrogênico.Endoxifeno: metabólito do tamoxifeno que faz 100x mais 
efeito que o tamoxifeno. 
*Pessoas com deficiência na enzima CYP2D6 não formam 
endoxifeno. 
*A fluoxetina é uma inibidora do CYP2D6 e ai também 
não forma o endoxifeno. 
EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM 
É a remoção do fármaco pelo fígado e pelas enzimas da 
parede intestinal antes de chegar na circulação sistêmica. 
Ex: propranolol, dose de 40mg via oral = 1mg por via 
intravenosa 
Eliminação 
Processo que remove o fármaco do nosso corpo. Inclui 
processos de biotransformação e excreção (tira o 
fármaco dos tecidos e da circulação). 
• Via renal: principal via de excreção 
• 3 processos mais importantes da excreção via renal: 
filtração glomerular, secreção tubular e reabsorção 
tubular. 
• Pessoa adulta c/ função renal normal = 130mL de 
fluido atravessam os glomérulos por minuto 
 
 
 
 
Taxa de 
filtração 
glomerular 
• Tamanho molecular 
• Lig. de proteínas 
• Integridade glomerular e nº total 
de néfrons funcionando 
 
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• Alguns fármacos são secretados ativamente do 
sangue no túbulo proximal, que contém urina 
o Enzimas que transportam fármacos e estão 
presentes nos túbulos renais: PGP, OAT, OCT 
• A reabsorção tubular, muitos fármacos retornam 
para o sangue 
o Processo passivo para fármacos lipossolúveis 
ou pouco ionizados 
o Depende das propriedades físico-químicas do 
fármaco e do pH da urina 
Clearance / Depuração 
É uma medida da remoção do fármaco do corpo ao longo 
do tempo. 
• Quanto maior o clearance maior a taxa de remoção, 
quanto menor o clearance menor a remoção. 
• Indica o volume de plasma que é depurado do 
fármaco por unidade de tempo (L/h ou ml/min). 
• O clearance total é a soma do clearance obtido por 
diferentes mecanismos 
• Pra maioria dos fármacos o principal órgão de 
depuração, de clearance, são os rins. 
SITE ANIMAÇÕES: 
https://icp.org.nz/drug-elimination/where 
RELAÇAO ENTRE CLEARANCE E TAXA DE FILTRAÇÃO 
GLOMERULAR 
Podemos medir a taxa de filtração glomerular de cada 
indivíduo e estimar quanto seria o cleareance do fármaco 
pra essa pessoa. 
• Clearance de creatinina é normalmente usado como 
medida do glomerular filtration rate (GFR) 
• A creatinina é uma molécula livremente filtrada nos 
rins. 
• Se o fármaco é excretado por filtração glomerular ou 
por outra rota adicional (ex: excreção biliar), a relação 
entre o clearance corporal total e a taxa de filtração 
glomerular (glomerular filtration rate, GFR) é 
(exemplo dos antibióticos aminoglicosídeos): 
 
AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO RENAL 
• Normalmente o clearance de creatinina é utilizado 
como parâmetro 
• Só medir a creatinina no soro não é suficiente, 
pessoas de tamanho diferentes tem taxas diferentes 
de creatinina 
• A determinação do clearance de creatinina requer a coleta 
de urina de 24 h – mede o volume de urina e a 
concentração de creatinina na urina. 
Fórmulas para cálculo do clearance de creatinina 
usando peso corporal do paciente. Elas usam: 
• PCI – peso corporal ideal 
• Em pacientes obesos, o uso do peso corporal total é 
mais do que 30% do seu PCI 
Fórmula Cockcroft-Gault para estimativa de CrCl usando 
PCI: 
Link calculadora oline: 
https://arquivos.sbn.org.br/equacoes/link/ 
*Quanto maior o clearance melhor, os rins estão 
filtrando “mais”. 
Eliminação 
DE PRIMEIRA ORDEM 
A quantidade de fármaco eliminado vai caindo à medida 
que tenho menos fármaco no corpo. 
• Taxa constante 
• A quantidade eliminada varia de acordo com o tempo 
• Maior parte dos fármacos tem eliminação de 
primeira ordem 
• A fenitoina, quando em dose muito alta passa para a 
fase zero 
• Quando se aumenta a dose de um fármaco de 
primeira ordem a concentração aumenta na mesma 
proporção 
DE ORDEM ZERO 
A velocidade de eliminação é sempre constante. 
• Acontece com frequência para fármacos eliminados 
por biotransformação quando o paciente usa uma 
dose muito alta. 
https://icp.org.nz/drug-elimination/where
https://arquivos.sbn.org.br/equacoes/link/
 
LUANA PONS POSSER – ATM 25/2 - FEEVALE 
 
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• Se uma dose de um fármaco de ordem zero for 
dobrada a concentração aumenta muito mais, pois a 
eliminação ta diminuindo. 
CONSTANTE DE TAXA DE ELIMINAÇÃO 
Expressa como horas na -1 (por hora) e representada pela 
letra K. 
• Uma reta bem fechada/inclinada = eliminação mais 
rápida 
• Uma reta quase horizontal = eliminação mais lenta 
• A inclinação da reta, então, é usada para definir a 
constante de eliminação do fármaco 
• Constante de eliminação com nº perto de 0 = elimina 
devagar 
• Constante de eliminação com números maiores = 
elimina mais rápido 
Meia Vida 
Tempo necessário para a concentração cair pela metade. 
• Quanto maior o tempo de meia vida, mais devagar a 
substância vai ser eliminada 
• Quanto menor o tempo de meia vida, mais rápido a 
substância vai ser eliminada 
• Tempo de meia vida e constante de eliminação são 
inversamente proporcionais 
Volume de Distribuição 
É o quanto a substância se espalha no nosso organismo. 
• Quanto maior o volume de um paciente, maior a dose 
necessária para atingir uma certa concentração. 
• É um volume teórico, não pode ser medido. 
• Patologias que envolvem o aumento de líquidos no 
organismo podem levar a um aumento no volume de 
distribuição do fármaco. Assim, é necessário 
aumentar a dose/concentração da substância. 
• Deve ser calculado antes do início da eliminação. 
• Os fármacos muito polares tendem a ficar na água do 
corpo, tem pouca penetração intracelular. 
Adm múltipla de doses IV em bolo 
SUPERPOSIÇÃO DE DOSES 
• Na segunda dose, sobra um pouco da primeira então 
a concentração é aquela da segunda dose 
administrada + o que sobrou da dose anterior. 
• O ganho de concentração depende da dose e do 
volume de distribuição. 
• Se tu souber o comportamento da primeira dose, tu 
pode estimular o de todas as doses futuras. 
ESTADO ESTACIONÁRIO 
• Momento em que as máximas e as mínimas são iguais 
• À medida que as doses vão sendo adm. A quantidade 
fármaco no corpo aumenta mas também é eliminada 
a cada dose 
• O estado estacionário, em múltiplas doses, é sempre 
alcançado após 5 meias vidas do fármaco 
• Fármaco com tempo de meia vida mais curto atinge 
o estágio estacionário mais rápido 
DOSE DE ATAQUE 
• Primeira dose maior que as seguintes com o objetivo 
de alcançar o estado estacionário mais rapidamente. 
• Antibióticos em infecções graves. 
Farmacocinética Populacional 
Modelo que testa a farmacocinética de uma substância 
em uma população com características semelhantes. 
• Importante para seleção de doses quando 
características farmacocinéticas individuais não são 
conhecidas 
 
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS MAIS RELEVANTES 
PARA O AJUSTE DE DOSES DE FÁRMACOS: 
Clearance (frequência de adm. Eliminação mais rápida = 
adm em intervalos mais curtos) e volume (quanto maior 
a dose, maior o volume).