Metabolismo dos triacilgliceróis

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Samara Pires- MED25 
Bioquímica Médica II 
Metabolismo de triacilgliceróis e de corpos cetônicos 
1. Revisão e introdução 
● Triacilglicerol ​: três ácidos graxos ligados a um glicerol (álcool); 
● Os ácidos graxos entram no tecido adiposo por transporte proteico ou por                       
transporte passivo (difusão); 
● Triacilglicerol é produzido quando os ácidos graxos estão em excesso; 
● No jejum, o fígado e os músculos esquelético e cardíaco utilizam ácidos                       
graxos como fonte de energia provenientes do triacilglicerol armazenado. O                   
fígado só usa a glicose como fonte de energia no período pós-prandial                       
(quando a glicose está em grande quantidade); 
● Inicialmente no músculo → fosfocreatina é utilizada (pouco tempo) → depois,                     
o glicogênio é degradado para produzir glicose ; 
● 60% da energia do tecido cardíaco é proveniente dos ácidos graxos; 
● No período pós-prandial, os triacilgliceróis são transportados nos               
quilomícrons, mas logo são distribuídos no organismo. No período que não                     
inclui o pós-prandial, os triacilgliceróis estão nas VLDL (maior fonte de                     
triacilgliceróis).  
- As VLDLs são produzidas no ​tecido hepático e levam os triacilgliceróis                     
para todos os tecidos (transporte que vai do fígado aos tecidos                     
extra-hepáticos). As formações remanescentes de VLDL são também               
denominadas lipoproteínas de densidade intermediária (IDL); 
- Triacilgliceróis são digeridos → ácidos graxos + glicerol → formam                   
triacilgliceróis novamente (juntam-se aos quilomícrons) → no tecido               
adiposo, a lipase lipoproteica cliva os triacilgliceróis para que os ácidos                     
graxos + glicerol entrem nas células → pode ser armazenado                   
conforme a necessidade na forma de triacilglicerol; 
- O quilomícron é formado a partir da junção dos triacilgliceróis com                     
outras proteínas, como a ApoC, a ApoB e a ApoE. Esse quilomícron vai                         
da corrente linfática para a sistêmica e distribui os ácidos graxos +                       
glicerol aos tecidos. Posteriormente, o quilomícron retorna ao fígado                 
pobre em ácidos graxos; 
- Os quilomícrons são provenientes da absorção intestinal de               
triacilgliceróis e de outros lipídios. Posteriormente, retornam ao fígado                 
na forma de remanescentes de quilomícrons, os quais são                 
enriquecidos com colesterol e com ésteres de colesteril devido à perda                     
dos triacilgliceróis. 
 
2. Metabolismo de triacilgliceróis 
● Fontes: dieta e triacilglicerol armazenado; 
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● O fígado também armazena triacilgliceróis, os quais são transportados nas                   
VLDL e liberados no plasma; 
● Glicerol → liberado na via glicolítica e na degradação dos triacilgliceróis.                     
Somente o fígado e os rins metabolizam o glicerol; 
● Formação dos triacilgliceróis 
- A partir da glicerol-3-fosfato-desidrogenase: di-hidroxiacetona         
fosfato → glicerol-3-fosfato (com oxidação do NADH); 
- Para que o ácido graxo seja adicionado ao glicerol, ele precisa ser                       
ativado pela acil-CoA-sintetase (com gasto de 1 ATP); 
- O ácido graxo é introduzido ao glicerol-3-fosfato pela               
acil-transferase; 
- Após a adição de duas moléculas de ácidos graxos, temos o ácido                       
fosfatídico; 
- Ao ácido fosfatídico, podem ser adicionados substituintes, como               
etanolamina, serina, colina, etc; 
- Para formar o triacilglicerol, a acil-transferase adiciona o terceiro                 
ácido graxo ao 1,2-diacilglicerol; 
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- Triacilglicerol formado → incorporado ao VLDL no fígado e                 
armazenado no tecido adiposo. 
 
● Lipólise 
- Ocorre por meio da lipase-hormônio sensível: hormônio liga-se ao                 
receptor → adenilato-ciclase converte o ATP em cAMP → ativa a                     
fosfoquinase A → ativa a lipase-hormônio sensível por meio da                   
fosforilação e promove a abertura da perilipina também por                 
fosforilação (capa proteica que reveste a gotícula de gordura repleta                   
de triacilgliceróis); 
- A atuação da lipase hormônio-sensível resulta na formação de ácidos                   
graxos livres e de glicerol. Este álcool, por sua vez, não é utilizado no                           
tecido adiposo para a lipogênese, pois ele não tem a glicerol-cinase,                     
por isso só utiliza o glicerol-3-fosfato como precursor. Já no caso de                       
outros tecidos que possuem glicerol-cinase ativa, o glicerol é útil,                   
como no fígado e no rim. 
- A lipase sensível a hormônio é ativada por ACTH, TSH, glucagon,                     
epinefrina, norepinefrina e vasopressina; e inibida por insulina,               
prostaglandina E1 e ácido nicotínico. 
Obs.: no tecido adiposo, há um ciclo contínuo de lipólise e de reesterificação. 
● Regulação do metabolismo de triacilglicerol 
- Insulina: estimula a conversão de carboidratos e de proteínas da dieta                     
a lipídios (excesso de nutrientes) → lipogênese. É um hormônio que                     
aumenta a captação da glicose nas células adiposas, o que influencia                     
a síntese de ácidos graxos e de acilglicerol; 
Obs.: a insulina estimula a acetil-CoA-carboxilase (faz a conversão de acetil-CoA                     
em malonil-CoA para a posterior produção de ácidos graxos). 
- Carboidrato → glicose → piruvato → acetil → síntese de ácidos graxos                       
→ incorporados na produção do triacilglicerol; 
- Diabetes mellitus → diminuição da lipogênese devido à falta de                   
insulina ou à resistência ao hormônio e, portanto, gera um excesso de                       
acetil-CoA, o qual é convertido em corpos cetônicos. A deficiência de                     
insulina causa mobilização excessiva de ácidos graxos livres como                 
fonte de energia e utilização deficiente de quilomícrons e de VLDL,                     
com consequente desenvolvimento de hipertriacilglicerolemia; 
Obs.: todo o acetil-CoA que não puder ser utilizado para a produção de energia ou                             
para a síntese de ácidos graxos é desviado para a produção de corpos cetônicos. 
- Glucagon e epinefrina: estimulam a lipólise e diminuem a lipogênese. 
- Glicocorticoides (liberados em um período de jejum de 8h): estimulam                   
a gliconeogênese hepática, inibem a síntese de ácidos graxos no                   
tecido adiposo (lipogênese). O glicerol liberado pela lipólise no tecido                   
adiposo é transportado até o fígado para ser utilizado na                   
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gliconeogênese. Além disso, os glicocorticoides promovem a lipólise               
pela síntese de nova proteína lipase por via independente de cAMP,                     
que pode ser inibida pela insulina; 
- Etanol: seu valor calórico é superior ao dos glicídios e ao das                       
proteínas, mas é menor que o dos lipídios. Quando está no organismo,                       
poupa os ácidos graxos (diminui a lipólise) e a glicose (diminui a                       
gliconeogênese hepática) por meio do acetato plasmático (produto da                 
degradação do etanol). Em alcoólicos, o etanol pode levar ao acúmulo                     
de triacilgliceróis nos hepatócitos, causando esteatose hepática ou               
fígado gorduroso alcoólico, podendo evoluir para hepatite e cirrose.                 
Ocorre aumento da lipogênese devido a alterações no potencial redox                   
[NADH]/[NAD⁺] resultantes da oxidaçãodo etanol pela             
álcool-desidrogenase, que produz muito NADH e compete com               
equivalentes redutores de outros substratos, incluindo ácidos graxos,               
pela cadeia respiratória, inibindo a oxidação deles e estimulando a sua                     
esterificação para formar triacilglicerol. 
Obs.: existe uma forma de acúmulo de lipídios no fígado não relacionada ao álcool:                           
é a esteato-hepatite não alcoólica (EHNA). Nesse caso, a produção de VLDL não                         
acompanha o influxo e a esterificação crescentes de ácidos graxos livres,                     
permitindo o acúmulo de triacilglicerol, o que resulta em fígado gorduroso, já que as                           
VLDL transportam os triacilgliceróis. 
Os fatores que aumentam a síntese de triacilglicerol e a secreção de VLDL pelo                           
fígado são: 
- Estado alimentado; 
- Ingestão de dietas ricas em carboidratos, principalmente quando têm                 
sacarose ou frutose → lipogênese e esterificação dos ácidos graxos; 
- Ingestão de etanol; 
- Altas concentrações de insulina e baixa concentração de glucagon,                 
aumentando a síntese e esterificação de ácidos graxos e inibindo a                     
oxidação. 
 
3. Corpos cetônicos 
● Acetoacetato, 𝛽-hidroxibutirato e acetona. São solúveis em água e são                   
sintetizados no fígado (mitocôndria) a partir do acetil-CoA (precursor); 
● Podem ser utilizados como combustível para o coração, para o músculo                     
esquelético e para o cérebro na inanição e nos desvios metabólicos (como                       
diabetes mellitus). No metabolismo normal, estão presentes em pequenas                 
concentrações; 
● A acetona é volátil e eliminada geralmente pelos pulmões (hálito cetônico); 
● O acetoacetato e o 𝛽-hidroxibutirato são ácidos fortes; 
● Síntese dos corpos cetônicos ​: 
- 2 moléculas de acetil-CoA → acetoacetil-CoA (catálise da tiolase); 
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- Adição de mais um acetil → 𝛽-hidroxi- 𝛽- metilglutaril-CoA (HMG-CoA)                   
- é um precursor do colesterol e dos corpos cetônicos; 
- HMG-CoA perde um acetil-CoA e forma o acetoacetato; 
- Acetoacetato → produz acetona (reação irreversível) ou             
𝛽-hidroxibutirato (oxidação de um NADH). 
● Cetose diabética → odor de acetona no hálito, cetoacidose (são ácidos fortes,                       
então diminuem o pH), cetonemia, cetonúria (podendo ocasionar               
desidratação), coma e morte. A diabetes apresenta três sinais                 
característicos: polifagia (muita fome, devido à falta de glicose no interior da                       
célula por falta de receptor), poliúria (excreção aumentada de urina) e                     
polidipsia (sede extrema). 
- Os corpos cetônicos são excretados pela urina (com exceção da                   
acetona, que é volátil), então, por serem ácidos fortes, aumentam a                     
excreção de sódio e de água (risco de desidratação); 
- Excreção urinária normal de corpos cetônicos é menor ou igual a 125                       
mg por 24 horas. No caso da cetose extrema, a excreção é de 5000                           
mg/24 horas. 
● Degradação dos corpos cetônicos 
- 𝛽-hidroxibutirato → acetoacetato; 
- Acetoacetato → acetoacetil-CoA (succinil-CoA é convertida em             
succinato); 
- Acetoacetil-CoA → 2 acetil-CoA (catálise da tiolase). Todos os tecidos                   
podem utilizar os corpos cetônicos como fonte de energia, com                   
exceção do fígado, que não tem tiolase.