Neoplasias Malignas

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Patologia – Amanda Longo LouzadaNeoplasias malignas
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Displasia:
· Definição: é uma condição adquirida caracterizada por alterações da proliferação e da diferenciação celulares acompanhadas de redução ou perda de diferenciação das células afetadas.
· É um processo mais complexo e com mais alterações na expressão de genes que regulam a proliferação e a diferenciação das células, razão pela qual muitas displasias são consideradas lesões pré-cancerosas
Lesões pré-neoplásicas:
· Associam-se a maior risco de aparecimento de um câncer
· É uma alteração morfológica que tem maior risco de evoluir para câncer do que o tecido normal em que ela se origina.
· Hiperplasia\Neoplasia Benigna:
· Hiperplasia do endométrio e pólipos adenomatosos do intestino grosso, especialmente adenoma viloso, que têm alto risco de evoluir para adenocarcinomas.
· Regeneração hiperplásica que ocorre no fígado cirrótico também é um elemento importante na gênese do carcinoma hepatocelular.
· Genética:
· Polipose familial do cólon (câncer do intestino grosso)
· Xeroderma pigmentoso (câncer cutâneo em regiões expostas à luz solar)
· Carcinoma colorretal hereditário sem polipose, que serão abordados adiante (cânceres hereditários e defeitos nos mecanismos de reparo do DNA)
nEOPLASIAS BENIGNAS:
· Características:
· Taxa de crescimento baixa
· Células bem diferenciadas
· Sem necrose
· Tipo de crescimento expansivo
· Possui cápsula
· Limite bem definido
· Sem recidiva
· Metástase ausente 
· Aspecto Macroscópico: são geralmente bem delimitados e frequentemente apresentam cápsula de tecido conjuntivo.
· Aspecto Microscópico: 
· As células são bem diferenciadas e podem ser até indistinguíveis das células normais correspondentes.
· As atipias celulares e arquiteturais são discretas, e o tumor reproduz bem o tecido que lhe deu origem. 
· As células crescem unidas entre si e não se infiltram nos tecidos vizinhos; seu crescimento é do tipo expansivo e comprime estruturas adjacentes. Com frequência, forma-se uma cápsula fibrosa em torno do tumor. 
· O crescimento lento da lesão permite a formação de vasos sanguíneos, assegurando boa nutrição das células; desse modo, degenerações e necrose são pouco comuns.
Neoplasias malignas:
· Características: 
· Taxa de crescimento alta
· Possui células bem diferenciadas até células anaplásicas
· Com necrose
· Tipo de crescimento infiltrativo 
· Sem cápsula 
· Limite impreciso 
· Com recidiva 
· Metástase presente
· Aspecto Macroscópico: são pouco delimitados, não possuem cápsula e comumente invadem os tecidos e estruturas vizinhos.
· Aspecto Microscópico: A taxa de multiplicação é elevada (alto índice mitótico), em geral seu crescimento é rápido; o mesmo não acontece com o estroma e os vasos sanguíneos, que se desenvolvem mais lentamente, resultando muitas vezes em degenerações, necrose, hemorragia e ulceração: as neoplasias malignas frequentemente sangram e apresentam áreas de necrose. Também devido ao crescimento infiltrativo, não apresentam cápsula.
· Características das Células Malignas:
· Autonomia de proliferação: devido a:
· Produção de fatores de crescimento pelas células tumorais e pelas do estroma ativadas pelas células neoplásicas
· Mutações ativadoras em oncogenes que codificam fatores de crescimento ou seus receptores, gerando ligantes (fatores de crescimento) com maior afinidade ou receptores que permanecem ativados independentemente da presença do agonista
· Mutação com ganho de função em oncogenes que codificam moléculas transdutoras do sinal do receptor, as quais permanecem ativadas independentemente da ativação do receptor
· Hiperexpressão de genes que acionam o ciclo celular por translocação de um gene para junto de um promotor potente.
· Quebra cromossômica com inversão que gera genes de fusão que codificam proteínas ativas (receptores ou proteínas cinases do citosol), independentemente do estímulo necessário para sua ativação.
· Insensibilidade aos sinais inibidores de mitose: devido a:
· Mutação inativadora em genes que codificam moléculas reguladoras da via MAPK (p. ex., mutações em RAS que levam a perda da atividade de GTPase, mantendo a proteína RAS permanentemente ativada;
· Mutação com perda de função ou deleção de genes supressores de tumor que controlam o ciclo celular
· Perda de inibição por contato: Células malignas continuam se multiplicando mesmo após terem atingido o estado de confluência e passam a formar pilhas de células superpostas
· Evasão da apoptose: Resulta da inibição de genes pró-apoptóticos, da hiperexpressão de genes antiapoptóticos (gene BCL-2, pela translocação t(14;18) no linfoma folicular) ou da inativação de genes cujos produtos fazem a checagem de lesões no DNA (p. ex., TP53, frequentemente inativado em vários tumores).
· Evasão da senescência replicativa: Em células cancerosas, porém, a telomerase permanece ativa e não ocorre senescência replicativa.
· Autofagia: as células cancerosas podem manipular a autofagia em seu proveito: na falta de nutrientes ou por agressão por radiação ou quimioterápicos, elas ativam a autofagia e reduzem o volume celular, originando células quiescentes, em dormência transitória, que pode ser responsável por recidivas do tumor após aparente regressão pelo tratamento
· Imortalidade: Células malignas, ao contrário, multiplicam-se indefinidamente, por causa de autonomia de proliferação, insensibilidade a inibidores da mitose e evasão da apoptose e da senescência replicativa; tudo isso confere às células neoplásicas a propriedade de imortalidade, possibilitando sua multiplicação indefinida. 
· Instabilidade Genômica: Resulta de defeitos em genes de reparo do DNA e de estresse oxidativo durante a duplicação do DNA, este favorecendo quebras no DNA em sítios frágeis.
· Angiogênese: Para garantir o suprimento sanguíneo, as células malignas induzem a formação de novos vasos a partir de vasos vizinhos
· Adaptação metabólica:  O metabolismo das células cancerosas tem uma propriedade considerada o fenótipo mais constante entre os vários tipos de câncer: exacerbação acentuada da glicólise anaeróbia (o chamado efeito Warburg), mas com pouca modificação na respiração celular
· Evasão da Defesa Imunitária: A capacidade de evasão dos mecanismos imunitários deve-se à interação complexa entre células transformadas, células do estroma e células do sistema imunitário, que criam um microambiente supressor da resposta imunitária citotóxica.
· Resposta Inflamatória: A indução da resposta inflamatória recruta células da imunidade inata e adaptativa para o estroma, onde são editadas ou educadas para colaborar na carcinogênese por produzir fatores de crescimento, fatores angiogênicos e proteases que favorecem a proliferação, a sobrevivência e o deslocamento das células cancerosas. As células cancerosas liberam citocinas pró-inflamatórias que induzem resposta imunitária adaptativa do tipo Th2, em que os macrófagos são ativados para o reparo e a regeneração (macrófagos M2).
· Funções Celulares: Por causa da perda da diferenciação celular, as células neoplásicas tendem a perder as funções específicas do tecido de origem.
Metástase:
· Patogenia:
· Destacamento das Células Tumorais do Tumor Primitivo: O destacamento de células tumorais depende de modificações na expressão de moléculas de adesão: perda de algumas caderinas (caderina E), expressão de caderinas N e R e mudança na expressão de integrinas, com inibição das que mantêm as junções entre as células, e expressão daquelas que aumentam a ancoragem das células à matriz extracelular, favorecendo a emissão de pseudópodes para deslocamento.
· Deslocamento de Células Isoladas: O deslocamento de células isoladas que sofreram TEM faz-se por movimento ameboide, com lançamento de pseudópodes orientados por agentes quimiotáticos que têm várias origens: (1) na própria célula cancerosa (fator autócrino de motilidade); (2) no estroma, a partir da degradação de componentes da matriz; (3) em células do estroma (fibroblastos e leucócitos que produzem quimiocinas para as quais a célula tumoral tem receptores).
· InvasãoVascular: Células tumorais deslocam-se em direção aos vasos sanguíneos e linfáticos, atraídas por quimiocinas produzidas por células endoteliais (CCL 19 e CCL 21) que atuam em receptores CCR 7 expressos nas células tumorais.
· Os macrófagos acompanham as células tumorais até o início da emissão de lamelipódios que afastam as células endoteliais e permitem a entrada das células malignas na luz do vaso sanguíneo ou linfático. 
· A entrada na circulação é também facilitada quando as células tumorais formam a parede de vasos, dela se destacando com facilidade.
· Células em bloco penetram principalmente em vasos linfáticos, cuja parede é fenestrada
· Sobrevivência de Células Tumorais na Circulação: Na circulação, a maioria das células tumorais é destruída pela força de cisalhamento imposta pela corrente sanguínea. As sobreviventes escapam dos mecanismos de defesa do organismo por meio, entre outros, da ativação da coagulação sanguínea, que resulta em ativação de plaquetas e formação de uma capa de fibrina sobre as células tumorais, protegendo-as dos efeitos lesivos da resposta imunitária.
· Saída de células tumorais circulantes para os órgãos (extravasamento vascular) e formação de novas colônias: Admite-se que células migradas precocemente do tumor, sem terem sofrido ainda todos os eventos da transformação maligna, localizar-se-iam nesses nichos (medula óssea ou outros órgãos), onde continuariam a sofrer alterações genéticas e epigenéticas necessárias para que adquiram o fenótipo para se colonizarem em diferentes órgãos
· Instalação, sobrevivência e proliferação de células tumorais em diferentes órgãos: A maioria das células tumorais que caem na circulação morre, enquanto pequeno número extravasa para a MEC. 
· A formação de lesões secundárias depende de a célula extravasada encontrar um nicho adequado em que possa proliferar e formar novos vasos sanguíneos – ou seja, a semente implantada só origina metástase se o solo é adequado.
· O sucesso da célula implantada depende do fenótipo que ela adquiriu na origem, que lhe permite chegar ao órgão expondo receptores para fatores quimiotáticos e de crescimento existentes na MEC do órgão de destino. 
· Muitas vezes, a própria célula tumoral secreta fatores que estimulam células do órgão a produzir fatores de crescimento, quimiocinas e citocinas que favorecem o desenvolvimento da nova colônia
· Nicho Pré-metastático: define a localização da metástase.
· Manifestação Clínica:
· O tumor primitivo é identificado e removido cirurgicamente, sem se identificarem metástases, que aparecem meses depois;
· O tumor primitivo é diagnosticado e já existem metástases;
· Identificam-se metástases mas não se encontra o tumor primitivo;
· O tumor primitivo é identificado e extirpado, não se identificando metástases, que aparecem anos depois (metástases dormentes);
· O tumor primitivo é identificado já com metástases e, após sua remoção cirúrgica, as metástases regridem (casos raros de carcinoma de células renais e coriocarcinoma);
· Micrometástases
· Morfologia: As células de metástases podem ter as mesmas características do tumor primário ou até, raramente, ser mais diferenciadas; na maioria das vezes, contudo, são menos diferenciadas e mais atípicas.
Efeitos locais das neoplasias:
· Dependem em grande parte da sede e das dimensões do tumor
· Do fluxo do liquor por tumores intraventriculares ou na região do aqueduto cerebral – resulta em hidrocefalia;
· Do trato digestivo, por neoplasias de esôfago, estômago ou intestinos – determina estenose esofágica ou pilórica ou obstrução intestinal;
· Da urina por tumores situados nas vias urinárias – provoca hidronefrose;
· Da bile, por tumores das vias biliares ou do pâncreas – causa icterícia.
Efeitos sistêmicos:
· Estão relacionados com distúrbios metabólicos devidos à produção de substâncias tóxicas ou de ação fisiológica.
Produção hormonal:
· Tumores benignos ou malignos de glândulas endócrinas podem causar tanto redução como aumento de hormônios.
· De um lado, os tumores podem comprimir e/ou destruir o parênquima glandular, levando à sua hipofunção, como acontece em tumores suprasselares (craniofaringioma, certos gliomas etc.), que acabam comprimindo a hipófise e resultando em hipopituitarismo. 
· De outro, se as células neoplásicas produzem hormônios, surge hiperfunção glandular. 
· Certos tumores de glândulas endócrinas produzem os hormônios correspondentes e causam síndromes de hiperfunção, às vezes graves e potencialmente fatais
cAQUEXIA:
· É o estado de consunção progressiva, fraqueza generalizada, anemia e emagrecimento acentuado que caracterizam o estado de caquexia, cujas causas não são completamente esclarecidas
· Anorexia relacionada com alterações no centro do apetite, desconforto causado por certos tumores, estado emocional e efeitos colaterais do tratamento antineoplásico também contribui para os distúrbios nutricionais do paciente canceroso
Síndromes paraneoplásicas:
· Constituem manifestações clínicas que não podem ser explicadas apenas pela existência de um tumor em determinado local (tumor primário ou metástase) ou por substâncias produzidas no órgão de origem da neoplasia.
· Manifestações hematológicas: Alguns tumores (hepatocarcinoma, hemangioblastoma do cerebelo, leiomioma uterino etc.) podem produzir eritropoetina e, consequentemente, eritrocitose. Mais importante, porém, é a anemia que acompanha muitos cânceres. Algumas vezes, há causas aparentes (destruição medular por infiltração neoplásica, carência nutricional relacionada com caquexia, perdas sanguíneas por hemorragias etc.), mas em muitos casos não se consegue estabelecer um fator causal para a anemia.
· Outra alteração hematológica é o estado de hipercoagulabilidade encontrado em pessoas com câncer. Células neoplásicas ou produtos de sua destruição contêm fatores pró-coagulantes que favorecem a formação de trombos
Graduação das neoplasias malignas:
· Aspectos Morfológicos:
· Deve-se observar a diferenciação e índice mitótico 
· Os sarcomas são graduados em baixo grau e alto grau com base na celularidade, atipia nuclear, mitose e presença ou não de necrose. 
· Nos carcinomas mamários, os critérios consideram a percentagem de células com capacidade de formar estruturas glandulares, o nível de atipia nuclear e o número de mitoses em 10 campos de grande aumento.
· Outros adenocarcinomas, como o colorretal e do endométrio, dependem mais da percentagem de estruturas glandulares. 
· Os carcinomas de células escamosas dependem do grau de ceratinização das suas células, individual ou com formação de pérolas córneas, enquanto atividade mitótica não participa da graduação.
· Outros parâmetros:
· O grau de invasão local é bom indicador prognóstico.
· Teor de DNA das células guarda relação com sua agressividade
· Estadiamento Clínico: visa estabelecer o grau de desenvolvimento e disseminação de um câncer no indivíduo, a fim de sobretudo orientar as medidas terapêuticas e estabelecer seu prognóstico.
· Tem grande importância prática, sendo a informação mais importante para a definição do prognóstico e do tratamento em muitas neoplasias.
· Resume a agressividade biológica do tumor, que resulta do conjunto das alterações moleculares e da capacidade do sistema imunitário em combatê-lo.
· O estadiamento pode também contraindicar um tratamento
Carcinogênese:
Viral:
· Vírus de RNA: Os vírus oncogênicos de RNA são retrovírus. Estes são vírus de RNA de fita simples que, após penetrarem em células e por ação de uma transcritase reversa, são convertidos em DNA de fita dupla (provírus) e se integram ao genoma celular.
· Vírus de DNA: Muitos vírus de DNA associam-se a neoplasias diversas, benignas ou malignas, em diferentes espécies animais. A maioria dos vírus de DNA oncogênicos conhecidos é de animais de laboratório, domésticos ou selvagens. Vírus do papiloma originam tumores tanto em humanos como em outros animais.
Química:
· Substâncias químicas segura ou presumivelmente cancerígenas encontram-se amplamente distribuídas na natureza e compreendem desde alimentos naturaisaté compostos altamente modificados pelo homem.
Por radiação:
· Tanto as radiações excitantes (ultravioleta) como as ionizantes podem provocar tumores em humanos e em animais. As formas de exposição a esses agentes físicos são muito variadas e frequentes, de modo que, em conjunto, eles têm grande interesse prático.
· Radiação Ultravioleta: Os raios ultravioleta (UV) da luz solar são provavelmente o agente cancerígeno mais atuante na espécie humana. Os cânceres da pele, que são os mais frequentes em humanos, têm estreita relação com exposição ao sol e são encontrados predominantemente em pessoas expostas à luz solar por período prolongado. Indivíduos que trabalham ou ficam muito tempo em contato com raios solares desenvolvem diversas lesões pré-cancerosas da pele (ceratose solar), carcinomas basocelular ou de células escamosas e melanomas. O risco de aparecimento desses tumores depende da intensidade e da duração da exposição e da proteção natural de cada indivíduo. A suscetibilidade a esses tumores é inversamente proporcional à pigmentação cutânea, já que melanina é um filtro eficiente da radiação ultravioleta
· Radiação Ionizante: As radiações ionizantes podem ser eletromagnéticas (raios X e gama) ou particuladas (partículas alfa e beta, prótons e nêutrons)
· O efeito carcinogênico das radiações ionizantes também deve-se ao seu potencial mutagênico, uma vez que podem provocar diversas alterações cromossômicas (translocações, quebras, mutações puntiformes e, principalmente, deleções).
DEFESA DO ORGANISMO CONTRA O CÂNCER:
· Antígenos Tumorais: podem ser:
· Antígenos normais das células de origem, incluindo os de diferenciação celular; 
· Antígenos normais expressos na vida embrionária (antígenos embrionários ou oncofetais);
· Antígenos de vírus relacionado com o tumor;
· Antígenos próprios do tumor;
· Antígenos expressos em células germinativas (antígenos cancertestis).
· Células:
· Linfócitos Th1: Liberam IFN-γ, que ativa macrófagos e linfócitos T CD8+ (citotóxicos). 
· Linfócitos T citotóxicos:  São as células mais eficazes na destruição de células tumorais. Linfócitos T citotóxicos reconhecem antígenos na membrana de células neoplásicas e são capazes de lisá-las por meio da liberação de perfurinas. Linfócitos T citotóxicos só reconhecem um alvo quando este se associa a antígenos da classe I de MHC. Células neoplásicas, no entanto, muitas vezes não expressam MHC I.
· Macrófagos: macrófagos ativados lisam células cancerosas por meio da produção do fator de necrose tumoral (TNF-α), pela liberação de radicais livres de O2 ou por citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). 
· Células NK: As células NK (natural killer), um tipo particular de linfócito, constituem importante mecanismo de defesa do organismo, pois são capazes de reconhecer e de matar células neoplásicas por meio de lise direta ou de ADCC (citotoxicidade celular dependente de anticorpo), sem necessidade de sensibilização prévia. Ao contrário de LT citotóxicos, células NK não dependem de moléculas MHC. Fatores ativadores de macrófagos, particularmente IFN-γ, ativam também células NK.
· Resposta humoral: Anticorpos são produzidos em quantidades variadas em diferentes fases da evolução de um tumor. Anticorpos podem lisar células neoplásicas por meio da ativação do complemento (efeito citolítico) ou mediante efeito citotóxico (ADCC) exercido por macrófagos, células NK, linfócitos ou eosinófilos.
mECANISMO DE EVASÃO DAS CÉLULAS TUMORAIS:
· A instalação e a progressão do câncer dependem da sua capacidade de superar a resistência imposta pelo sistema imunitário, o que pode ser feito por meio de: 
· Modulação antigênica: criando um estado de ignorância por parte do sistema imunitário (mediante seleção pelo próprio sistema imunitário)
· Instalação de tolerância induzida pelo tumor nas fases iniciais do seu desenvolvimento
· Atuação de mecanismos de escape da resposta imunitária já montada
· Alterações nos pontos de checagem da resposta imunitária.
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